一种砜基氨基甲酸酯的合成方法与流程

1.本发明属于化工中间体制备技术领域，特别涉及一种砜基氨基甲酸酯的合成方法。


背景技术：

2.氨基甲酸酯类化合物是一类具有重要生物和药物活性的含氮化合物，在农业、医疗卫生等领域有着广泛的应用。在农业生产中广泛使用的杀虫剂、杀螨剂、除草剂和杀菌剂，如叶蝉散、克百威、苯菌灵、燕麦灵均属于氨基甲酸酯类农药。在医药上，治疗艾滋病的药物地瑞那韦和治疗膀胱痉挛的药物琥珀酸索利那新也是氨基甲酸酯类化合物；另外，氨基甲酸酯是很多天然产物的基本骨架和重要的合成中间体及化工原料。
3.通常，氨基甲酸酯类化合物的合成主要采用以下三种方法：(1)利用氯代甲酸酯与氨或胺亲和取代反应合成；(2)利用氨基甲酰氯与醇或酚反应制备；(3)利用异氰酸酯与醇或酚加成反应制备。这些生产方法是以剧毒的光气或异氰酸酯类物质为原料，容易引起环境污染，对操作人员的生命安全有严重威胁；因此，发展利用其他使用安全的原料来合成氨基甲酸酯的新方法一直受到科学界及工业界的广泛关注。
4.各种砜基亚甲基醚是一类应用广泛的合成中间体，例如应用于新型高效的免疫抑制剂雷帕霉素（临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗）的合成，也能够合成出强亲电试剂α
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o
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烯基砜，或者能够应用于很多药物结构的构建。
5.而砜基亚甲基醚最有效的合成方法是利用砜基氨基甲酸酯为原料，经亚硝化和消去反应制备得到芳香磺酰重氮甲烷，后者能够以高反应活性与醇（酚）等反应制备成砜基亚甲基醚；反应路线如下：现有的砜基氨基甲酸酯是以i2/dmso为反应介质，以对甲苯磺酰甲基异氰化物和醇为原料反应制备而成[synlett 2018，29(15):2039
‑
2042.]；该方法快速有效，反应条件温和，但需以芳香基磺酰甲基异氰为原料制备；该原料毒性大，局限性高，难以合成出多种类的砜基氨基甲酸酯，不能够满足各类合成的需求。


技术实现要素：

[0006]
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种砜基氨基甲酸酯的合成方法；该合成方法操作简便，生产成本较低，所采用的合成原料价廉易得且无毒，绿色环保，所得目标产物纯度高且收率理想，能够实现砜基氨基甲酸酯的放量生产。
[0007]
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：一种砜基氨基甲酸酯的合成方法，其是以式（ⅰ）所示的芳香亚磺酸钠、式（ⅱ）所示的氨基甲酸乙酯和多聚甲醛为反应原料，在反应催化剂的作用下，并在加热加压的条件下
进行催化反应，制得式（ⅲ）所示的砜基氨基甲酸酯；合成路线如下：式（ⅰ）和式（ⅲ）中，ar表示芳基或取代芳基；多聚甲醛分子结构式中的n为8~100的整数。
[0008]
进一步的，该催化反应是在溶剂条件下以及氧气氛围中进行。
[0009]
进一步的，该催化反应的温度为90
‑
150℃。
[0010]
优选的，所述反应催化剂为硫酸铜、氯化铜、氢氧化铜、氧化铜、碘化亚铜、氯化亚铜、8
‑
羟基喹啉铜、硫酸四氨合铜、二氯四氨合铜、醋酸四氨合铜、氰化亚铜、硫酸铁、氯化铁、氧化铁中的至少一种。
[0011]
优选的，所述溶剂为水、乙醇、异丙醇、1,4
‑
二氧六环、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、聚乙二醇400、二甲基甲酰胺、1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺中的至少一种。
[0012]
优选的，所述芳基为苯基或萘基；所述取代芳基为卤素或烷基取代的取代芳基。
[0013]
更进一步优选的，所述芳基为苯基、1
‑
萘基或2
‑
萘基；所述取代芳基为对甲苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、2
‑
甲基苯基、2
‑
氯苯基、2
‑
氟苯基、2
‑
碘苯基中的一种。
[0014]
进一步的，多聚甲醛以甲醛摩尔数计与芳香亚磺酸钠以及氨基甲酸乙酯三者的摩尔比为1~1.5：0.5~1.5：1。
[0015]
进一步的，反应催化剂与氨基甲酸乙酯的质量比为1:5~80。
[0016]
本发明的有益效果是：本发明的合成方法操作简便，安全可靠，其所采用的原料价廉易得且无毒，从而降低了生产成本，提高了经济效益，不会产生生产原料短缺的风险，也实现了生产过程绿色环保的效果；本发明的合成方法能够合成出多样性的砜基氨基甲酸酯，且所获得的目标产物的纯度高，收率理想，能够实现砜基氨基甲酸酯的放量生产；本发明的合成方法所采用的催化剂价廉易得，催化效率高，催化效果稳定，具有市场推广价值。
[0017]
本发明的合成方法为一锅式反应，整个反应过程基本不产生对环境有害的废弃物，是一种绿色环保的化学合成方法。
附图说明
[0018]
图1为实施例1所得的n
‑
[(4
‑
甲基苯磺酰基)甲基]氨基甲酸乙酯的核磁检测图谱。
具体实施方式
[0019]
下面将结合具体实施例对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0020]
本发明提供了一种砜基氨基甲酸酯的合成方法，其是以式（ⅰ）所示的芳香亚磺酸钠、式（ⅱ）所示的氨基甲酸乙酯和多聚甲醛为反应原料，在反应催化剂的作用下，并在加热加压的条件下进行催化反应，制得式（ⅲ）所示的砜基氨基甲酸酯；合成路线如下：式（ⅰ）和式（ⅲ）中，ar表示芳基或取代芳基；芳基为苯基或萘基，优选为苯基、1
‑
萘基或2
‑
萘基；取代芳基为卤素或烷基取代的取代芳基，优选为对甲苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、2
‑
甲基苯基、2
‑
氯苯基、2
‑
氟苯基、2
‑
碘苯基中的一种；多聚甲醛分子结构式中的n为8~100的整数。
[0021]
上述催化反应是在溶剂条件下以及氧气氛围中进行；该催化反应的温度为90
‑
150℃。
[0022]
其中的反应催化剂优选为硫酸铜、氯化铜、氢氧化铜、氧化铜、碘化亚铜、氯化亚铜、8
‑
羟基喹啉铜、硫酸四氨合铜、二氯四氨合铜、醋酸四氨合铜、氰化亚铜、硫酸铁、氯化铁、氧化铁中的至少一种。
[0023]
其中的溶剂优选为水、乙醇、异丙醇、1,4
‑
二氧六环、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、聚乙二醇400、二甲基甲酰胺、1,3
‑
二甲基
‑2‑
咪唑啉酮、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺中的至少一种；以氨基甲酸乙酯的用量为基准，溶剂的用量为200~800ml/mol。
[0024]
上述催化反应中，多聚甲醛以甲醛摩尔数计与芳香亚磺酸钠以及氨基甲酸乙酯三者的摩尔比为1~1.5：0.5~1.5：1；反应催化剂与氨基甲酸乙酯的质量比为1:5~80；实际投料时，多聚甲醛以甲醛摩尔数计，按照其质量与甲醛的分子量之比计算。
[0025]
该合成方法的反应结束后，将反应后的物料经萃取或抽滤以及洗涤、浓缩、重结晶等处理过程后，可得到砜基氨基甲酸酯提纯产品。
[0026]
实施例1：n
‑
[(4
‑
甲基苯磺酰基)甲基]氨基甲酸乙酯的合成向500ml微型高压反应釜中，投入18克氨基甲酸乙酯、9克多聚甲醛、40克对甲苯亚磺酸钠、1克氧化铜和150毫升水，搅拌均匀后，使用高纯氧气置换3次，关闭反应釜，逐步升温至120℃，保温反应2小时。
[0027]
冷却至室温，使用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，使用水洗涤3次，再经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去有机溶剂，剩余物使用乙醇重结晶得到47.3克产品，液相纯度99.8%；1h(nmr,cdcl3)：7.78（d，j=8.4hz，2h），7.35（d，j=8.4hz，2h），5.53（brs，1h），4.56（d，j =6.8hz，2h），3.98（q，j =7.2hz，2h），2.45（s，3h），1.14（t，j =7.2hz，3h）。
[0028]
实施例2：n
‑
[(4
‑
甲基苯磺酰基)甲基]氨基甲酸乙酯的合成向500ml微型高压反应釜中，投入18克氨基甲酸乙酯、9克多聚甲醛、40克对甲苯亚磺酸钠、2克氯化亚铜和150毫升水，搅拌均匀后，使用高纯氧气置换3次，关闭反应釜，逐步升温至120℃，保温反应1小时。
[0029]
冷却至室温，抽滤，固体使用水洗涤至无色，剩余物使用乙醇重结晶得到48.2克产品，液相纯度99.8%。
[0030]
实施例3：n
‑
[(苯磺酰基)甲基]氨基甲酸乙酯的合成向500ml微型高压反应釜中，投入18克氨基甲酸乙酯、8克多聚甲醛、35克苯亚磺酸钠、2克醋酸四氨合铜和100毫升水，搅拌均匀后，使用高纯氧气置换3次，关闭反应釜，逐步升温至90℃，保温反应1小时。
[0031]
冷却至室温，抽滤，固体使用水洗涤至无色，剩余物使用乙醇重结晶得到49.5克产品，液相纯度99.6%；1h(nmr,cdcl3)：7.96
‑
7.94（m，2h），7.69
‑
7.65（m，1h），7.60
‑
7.57（m，2h），5.51（brs，1h），4.55（d，j=6.8hz，2h），3.99（q，j =7.2hz，2h），2.44（s，3h），1.15（t，j =7.2hz，3h）。
[0032]
实施例4：n
‑
[(4
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氟苯磺酰基)甲基]氨基甲酸乙酯的合成向500ml微型高压反应釜中，投入18克氨基甲酸乙酯、8克多聚甲醛、40克对氟苯亚磺酸钠、2克醋酸四氨合铜和50毫升聚乙二醇400，搅拌均匀后，使用高纯氧气置换3次，关闭反应釜，逐步升温至100℃，保温反应1小时。
[0033]
冷却至室温，加入100毫升水搅拌均匀，抽滤，固体使用水洗涤至无色，剩余物使用乙醇重结晶得到47.5克产品，液相纯度99.6%；1h(nmr,cdcl3)：7.95
‑
7.92（m，2h），7.19
‑
7.14（m，2h），5.51（brs，1h），4.56（d，j=6.8hz，2h），3.97（q，j =7.2hz，2h），2.45（s，3h），1.16（t，j =7.2hz，3h）。
[0034]
实施例5：n
‑
[(4
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溴苯磺酰基)甲基]氨基甲酸乙酯的合成
向500ml微型高压反应釜中，投入18克氨基甲酸乙酯、8克多聚甲醛、55克对溴苯亚磺酸钠、1克氰化亚铜和60毫升聚乙二醇400，搅拌均匀后，使用高纯氧气置换3次，关闭反应釜，逐步升温至110℃，保温反应2小时。
[0035]
冷却至室温，加入100毫升水搅拌均匀，使用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，使用水洗涤3次，再经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去有机溶剂，剩余物使用乙醇重结晶得到58克产品，液相纯度99.8%；1h(nmr,cdcl3)：7.81
‑
7.75（m，4h），5.53（brs，1h），4.56（d，j =6.8hz，2h），3.98（q，j=7.2hz，2h），2.45（s，3h），1.14（t，j =7.2hz，3h）。
[0036]
实施例6：n
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[(2
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萘磺酰基)甲基]氨基甲酸乙酯的合成向500ml微型高压反应釜中，投入18克氨基甲酸乙酯、9克多聚甲醛、51.4克2
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萘亚磺酸钠、2克醋酸四氨合铜和100毫升二甲基亚砜，搅拌均匀后，使用高纯氧气置换3次，关闭反应釜，逐步升温至120℃，保温反应2小时。
[0037]
冷却至室温，反应液倒入500毫升水中搅拌均匀，抽滤，固体使用水洗涤至无色，剩余物使用乙醇重结晶得到54克产品，液相纯度99.5%；1h(nmr,cdcl3)：7.86
‑
7.78（m，4h），7.56
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7.44（m，3h），5.50（brs，1h），4.54（d，j=6.8hz，2h），3.98（q，j=7.2hz，2h），2.45（s，3h），1.15（t，j =7.2hz，3h）。
[0038]
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的修改或等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。