一种光学纯异丁基丁二腈的消旋方法

一种光学纯异丁基丁二腈的消旋方法
(一)技术领域
1.本发明涉及一种光学纯异丁基丁二腈的消旋方法。
(二)

背景技术：

2.普瑞巴林(pregabalin)，化学名为(s)
‑3‑
氨甲基
‑5‑
甲基己酸，是由美国辉瑞(pfizer)公司开发的γ
‑
氨基丁酸结构类似物。普瑞巴林是全球最畅销的处方药之一，被广泛用于治疗疱疹后神经痛、发作性癫痫、焦虑症等疾病。
3.腈水解酶法拆分工艺路线是合成普瑞巴林最具竞争力路线之一，具有原料易得、原子经济性高、“三废”排放少等优势(zl201810136409.4)。不同选择性腈水解酶拆分异丁基丁二腈合成光学纯3
‑
氰基
‑5‑
甲基己酸的同时，可获得(r)
‑
或(s)
‑
异丁基丁二腈，其中(s)
‑3‑
氰基
‑5‑
甲基己酸经一步加氢即可合成普瑞巴林。
[0004][0005]
(s)
‑
或(r)
‑
异丁基丁二腈作为无效异构体，如不能有效回收再利用，将大幅增加生产成本和环保压力。为进一步提升原料利用率，开发(s)
‑
和(r)
‑
异丁基丁二腈消旋化技术具有重要意义。
[0006][0007]
目前，国内外报道了均相催化剂催化(r)
‑
异丁基丁二腈消旋的方法。辉瑞公司报道将(r)
‑
异丁基丁二腈、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(dbu)和甲苯混合，高温回流2小时后加水，乙酸乙酯萃取所得混合物。用5％hcl和饱和氯化钠洗涤有机萃取液，再用无水硫酸镁干燥外消旋异丁基丁二腈(cn1942587b)。此外，专利us2005283023还报道了一种
以乙醇钠为催化剂消旋(r)
‑3‑
氰基
‑2‑
乙酯基
‑5‑
甲基己酸乙酯的方法。张琴等报道了一种(r)
‑
异丁基丁二腈的消旋方法，将20％乙醇钠与(r)
‑
异丁基丁二腈混合，45℃加热回流4h，萃取后精馏得到外消旋异丁基丁二腈(organic process research&development,2019,23,2042
‑
2049)。但均相催化消旋方法存在较多不足：催化剂回收困难，消旋后异丁基丁二腈需要经过萃取、酸洗、过滤、浓缩等多步骤分离纯化，产生大量废酸、废水。因此，亟需开发绿色、高效的光学纯异丁基丁二腈消旋方法。
(三)

技术实现要素：

[0008]
本发明目的是提供一种光学纯(s)
‑
和(r)
‑
异丁基丁二腈的消旋方法。
[0009]
本发明采用的技术方案是：
[0010]
一种光学纯异丁基丁二腈的消旋方法，所述方法包括：将(s)
‑
异丁基丁二腈或(r)
‑
异丁基丁二腈与有机溶剂混合，加入固体碱催化剂，在20～50℃温度下搅拌反应1～10h，反应结束后获得反应混合液，离心、洗涤，回收固体碱催化剂，将离心后的上清液和洗涤液合并，回收有机溶剂，剩余液即为外消旋异丁基丁二腈；
[0011]
所述固体碱催化剂为碱金属或氧化铝，或活性炭负载碱金属，或分子筛负载碱金属；
[0012]
所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：乙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、异戊醇、叔戊醇。
[0013]
本发明采用一种或者多种组合固体碱催化剂，一种或者多种有机溶剂作为媒介，可以有效地将(s)
‑
和(r)
‑
异丁基丁二腈外消旋化，同时用于消旋的固体碱催化剂可回收再利用，避免后处理产生大量废酸、废水。
[0014]
所述(s)
‑
或(r)
‑
异丁基丁二腈可按如下方法制备获得：以腈水解酶为生物催化剂，异丁基丁二腈为底物，水为反应介质，在30℃条件下进行催化反应。反应结束后，获得的转化液经离心或过滤，分离反应液和生物催化剂，滤液加入二氯甲烷，搅拌萃取，静置分层，未反应的底物被萃取到有机相中，有机相通过蒸馏除去有机溶剂后获得(s)
‑
或者(r)
‑
异丁基丁二腈，采用气相色谱法测定异丁基丁二腈对映体过量值(ee值)。
[0015]
优选的，所述碱金属催化剂为下列之一或其中两种以上的混合物：hnd
‑
62、hnd
‑
63、hnd
‑
64。
[0016]
所述(s)
‑
异丁基丁二腈或(r)
‑
异丁基丁二腈与固体碱催化剂质量用量之比为1:0.1～1。
[0017]
所述(s)
‑
异丁基丁二腈或(r)
‑
异丁基丁二腈与固体碱催化剂质量用量之比为1:1～10。
[0018]
所述反应优选在搅拌转速120～600rpm下进行。
[0019]
本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种光学纯异丁基丁二腈的消旋方法。该方法采用固体碱催化剂在有机溶剂中进行消旋，消旋速度快，消旋收率达到90％以上；本发明方法获得的外消旋异丁基丁二腈可进一步用于酶催化反应，消旋催化剂易分离和可重复利用，且后处理简单、环保；本发明简便易操作，可应用于腈水解酶法合成普瑞巴林工艺的光学纯异丁基丁二腈规模化消旋回用工艺。
(四)附图说明
[0020]
图1是光学纯异丁基丁二腈的高效液相色谱图。
[0021]
图2是经过固体碱催化剂消旋之后的外消旋异丁基丁二腈高效液相色谱图。
(五)具体实施方式
[0022]
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
[0023]
实施例1：
[0024]
在25ml反应釜中，加入0.5g(r)
‑
异丁基丁二腈(ee值89.01％，高效液相色谱图参见图1)与10ml乙醇，保温30min后，加入0.5g固体碱催化剂hnd
‑
63，在35℃、150rpm条件下反应1h后，将反应液在8000rpm下离心10min，用乙醇洗涤离心获得的hnd
‑
63。合并离心后上清液与洗涤液，在70℃下旋蒸2h，得到0.45g外消旋异丁基丁二腈(ee值1.78％，收率90％，高效液相色谱图参见图2)。
[0025]
气相色谱柱型号为bgb
‑
174，色谱条件为：进样量1.0μl，进样口、检测器温度均为250℃，柱温为120℃，保持15min，10℃/min升温至170℃。流速为1.0ml/min。
[0026]
对映体过量值(ee值)计算参考rakels等(enzyme&microbial technology,1993,15,1051
‑
1056)的计算方法。
[0027]
实施例2：
[0028]
在25ml反应釜中加入0.5g(r)
‑
异丁基丁二腈(ee值89.01％)与10ml乙醇，保温30min后，加入0.5g固体碱催化剂hnd
‑
63，在40℃、150rpm条件下反应10h后，将反应液在8000rpm下离心10min，用乙醇洗涤离心获得的hnd
‑
63，合并离心后上清液与洗涤液，在70℃下旋蒸2h，得到0.45g外消旋异丁基丁二腈(ee值1.08％，收率90％)。
[0029]
实施例3：
[0030]
在25ml反应釜中，加入0.5g(r)
‑
异丁基丁二腈(ee值89.01％)与10ml乙醇，保温30min后，加入0.5g固体碱催化剂hnd
‑
63，在20℃、150rpm条件下反应1.5h后，将反应液在8000rpm下离心10min，用乙醇洗涤离心获得的hnd
‑
63，合并离心后上清夜与洗涤液，溶液在70℃下旋蒸2h，得到0.47g外消旋异丁基丁二腈(ee值0.68％，收率94％)。
[0031]
实施例4：
[0032]
在25ml反应釜中，加入0.5g(r)
‑
异丁基丁二腈(ee值89.01％)与10ml正丙醇，保温30min后，加入0.5g固体碱催化剂hnd
‑
63，在50℃、200rpm条件下反应1.5h后，将反应液在8000rpm下离心10min，用正丙醇洗涤离心获得的hnd
‑
63，合并离心后上清夜与洗涤液，溶液在70℃下旋蒸2h，得到0.45g外消旋异丁基丁二腈(ee值1.18％，收率90％)。
[0033]
实施例5：
[0034]
在25ml反应釜中，加入0.5g(r)
‑
异丁基丁二腈(ee值89.01％)与10ml正丁醇，保温30min后，加入0.5g固体碱催化剂hnd
‑
63，在35℃、600rpm条件下反应1.5h后，将反应液在8000rpm下离心10min，用正丁醇洗涤离心获得的hnd
‑
63，合并离心后上清夜与洗涤液，溶液在70℃下旋蒸2h，得到0.46g外消旋异丁基丁二腈(ee值1.21％，收率92％)。
[0035]
实施例6：
[0036]
在25ml反应釜中，加入0.5g(s)
‑
异丁基丁二腈(ee值75.2％)与10ml异丁醇，保温
30min后，加入0.5g固体碱催化剂hnd
‑
63，在35℃、120rpm条件下反应2h后，将反应液在8000rpm下离心10min，用异丁醇洗涤离心获得的hnd
‑
63，合并离心后上清夜与洗涤液，溶液在70℃下旋蒸2h，得到0.47g外消旋异丁基丁二腈(ee值0.28％，收率93.2％)。
[0037]
实施例7：
[0038]
在25ml反应釜中，加入1g(s)
‑
异丁基丁二腈(ee值75.2％)与20ml异戊醇，保温30min后，加入1g固体碱催化剂hnd
‑
63，在35℃、200rpm条件下反应2h后，将反应液在8000rpm下离心10min，用异戊醇洗涤离心获得的hnd
‑
63，合并离心后上清夜与洗涤液，溶液在70℃下旋蒸2h，得到0.92g外消旋异丁基丁二腈(ee值0.48％，收率92％)。
[0039]
实施例8：
[0040]
在25ml反应釜中，加入1g(s)
‑
异丁基丁二腈(ee值75.2％)与100ml异戊醇，保温30min后，加入0.1g固体碱催化剂hnd
‑
63，在35℃、150rpm条件下反应1.5h后，将反应液在8000rpm下离心10min，用异戊醇洗涤离心获得的hnd
‑
63，合并离心后上清夜与洗涤液，溶液在70℃下旋蒸2h，得到0.9g外消旋异丁基丁二腈(ee值1.94％，收率90％)。
[0041]
实施例9：
[0042]
在25ml反应釜中，加入1g(s)
‑
异丁基丁二腈(ee值75.2％)与10ml异戊醇，保温30min后，加入0.1g固体碱催化剂hnd
‑
64，在35℃、150rpm条件下反应4h后，将反应液在8000rpm下离心10min，用异戊醇洗涤离心获得的hnd
‑
63，合并离心后上清夜与洗涤液，溶液在70℃下旋蒸2h，得到0.93g外消旋异丁基丁二腈(ee值1.94％，收率93％)。
[0043]
实施例10：
[0044]
在25ml反应釜中，加入1g(r)
‑
异丁基丁二腈(ee值89.01％)与10ml异戊醇，保温30min后，加入0.1g固体碱催化剂hnd
‑
62，在35℃、150rpm条件下反应4h后，将反应液在8000rpm下离心10min，用异戊醇洗涤离心获得的hnd
‑
63，合并离心后上清夜与洗涤液，溶液在70℃下旋蒸2h，得到0.9g外消旋异丁基丁二腈(ee值0.94％，收率90％)。
[0045]
实施例11：
[0046]
在25ml反应釜中，加入1g(r)
‑
异丁基丁二腈(ee值89.01％)与10ml异戊醇，保温30min后，加入0.7g固体碱催化剂hnd
‑
62，在35℃、150rpm条件下反应2.0h后，将反应液在8000rpm下离心10min，用叔戊醇洗涤离心获得的hnd
‑
62，合并离心后上清夜与洗涤液，溶液在70℃下旋蒸2h，得到0.91g异丁基丁二腈(ee值0.64％，收率91％)。
[0047]
实施例12(对比例)：
[0048]
在25ml反应釜中，加入0.5g(r)
‑
异丁基丁二腈(ee值89.01％)与10ml乙酸乙酯，保温30min后，加入0.5g固体催化剂hnd
‑
63，在35℃、150rpm条件下反应1h后，将反应液在8000rpm下离心10min，用乙酸乙酯洗涤离心获得的hnd
‑
63。合并离心后上清液与洗涤液，在70℃下旋蒸2h，得到0.45g异丁基丁二腈(ee值88.98％，收率90％)。
[0049]
实施例13(对比例)：
[0050]
在25ml反应釜中，加入0.5g(r)
‑
异丁基丁二腈(ee值89.01％)与10ml乙醇，保温30min后，加入0.5g d201树脂，在35℃、150rpm条件下反应1h后，将反应液在8000rpm下离心10min，用乙醇洗涤离心获得的d201树脂。合并离心后上清液与洗涤液，在70℃下旋蒸2h，得到0.46g异丁基丁二腈(ee值80.18％，收率91％)。