一种苯硫胍杂质B的制备方法与流程

一种苯硫胍杂质b的制备方法
技术领域
1.本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种苯硫胍杂质b的制备方法。


背景技术：

2.广谱驱虫药苯硫胍(febante1)，又名非班太尔，主要用于治疗和控制牛、羊、猪、马等动物的胃肠蛔虫、肺蠕虫、绦虫等，具有高效、低毒、体内停留时间短、安全范围大等特点。非班太尔(1)的化学名为[[2
‑
[(甲氧基乙酰基)氨基]
‑4‑
(苯基硫代)苯基]碳亚氨基]双氨基甲酸二甲酯，最先由德国拜耳制药公司研制成功，其合成路线在国内鲜有报道。
[0003][0004]
苯硫胍已知杂质有三个，分别是:
[0005]
1)杂质a
[0006][0007]
2)杂质b
[0008][0009]
3)杂质c
[0010]
即芬苯达唑。
[0011]
进行苯硫胍的检测方法开发和质量研究需要提供杂质b对照品,目前wollweber等报道了[arzneimittel
‑
forschung/drug research,1984,vol.34,#5,p.531
‑
542]硫胍杂质b的制备方法，采用苯硫胍在甲醇溶剂中与盐酸加热反应2小时，通过降解苯硫胍得到，反应方程式如下：
[0012][0013]
由于苯硫胍在酸性中降解，不仅得到杂质b,还得到杂质c，因此是一个混合物，很难纯化达到对照品级纯度要求，
[0014]
因此，有待开发一种合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，易于纯化，新的苯硫胍杂质b的制备方法，对于苯硫胍杂质的定量及定性分析提供了对照品，提高了苯硫胍的质量标准，从而为苯硫胍安全用药提供了指导，提高了苯硫胍的质量及用药安全。


技术实现要素：

[0015]
本发明的目的在于提供一种合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便，不需要柱层析即可得到上述的杂质，所制备的杂质纯度可达到99％以上，可作为对照品用于质量研究的苯硫胍杂质b的制备方法，具体技术方案如下：
[0016]
一种苯硫胍杂质b的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：
[0017][0018]
上述反应方程式具体制备步骤如下：
[0019]
(1)环合：将极性溶剂、水合肼、n
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
苯硫基
‑
苯基)
‑2‑
甲氧基
‑
乙酰胺(化合物ⅰ)按照一定比例加入烧瓶中，升温，保温反应；
[0020]
(2)结晶：降温，抽滤，水洗涤，干燥得到苯硫胍杂质b(化合物ⅱ)。所述的反应步骤(1)中，所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中的至少一种，用量为n
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
苯硫基
‑
苯基)
‑2‑
甲氧基
‑
乙酰胺重量的4
‑
10倍，优选为6
‑
8倍；所述的水合肼含量为40％
‑
85％；水合肼与n
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
苯硫基
‑
苯基)
‑2‑
甲氧基
‑
乙酰胺的投料摩尔比优选为10
‑
40：1，优选为25
‑
35：1；所述的保温反应温度为50
‑
90℃；所述的保温反应时间为6
‑
15小时。
[0021]
所述的反应步骤(2)中，所述的降温终点温度为10
‑
30℃；所述的水洗涤终点判断依据是ph值为7
‑
8；所述的干燥温度为50
‑
90℃，干燥时间为10
‑
16小时。
[0022]
本发明的有益效果在于：
[0023]
1)本发明提供的苯硫胍杂质b的制备方法合成路线简短，起始原料易得，反应条件温和，操作简便。
[0024]
2)根据本发明提供的制备方法，制备出的苯硫胍杂质b不需要柱层析或制备色谱即可得到上述的杂质，所制备的杂质纯度可达到99.5％以上，可作为对照品用于质量研究。
附图说明
[0025]
图1为苯硫胍杂质b质谱谱图
[0026]
图2为苯硫胍杂质b核磁氢谱谱图
[0027]
图3为苯硫胍杂质b核磁碳谱谱图
[0028]
图4为苯硫胍杂质b高效液相色谱谱图
具体实施方式
[0029]
下述通过具体的实施例，对本发明做详细的描述，以下实施例用于解释本发明，而不是对本发明的限制。
[0030]
实施例1
[0031]
(1)缩合：在250ml四口瓶中加入n
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
苯硫基
‑
苯基)
‑2‑
甲氧基
‑
乙酰胺28.8g(0.1mol)，乙醇173g，50％水合肼200g，开启搅拌，升温至80
‑
85℃，保温反应10小时。
[0032]
(2)结晶：将上述反应液降温至20℃，抽滤，滤饼用水洗涤至ph至为7，湿品于50℃干燥16小时，得到类白色苯硫胍杂质b干品24.2g，收率为89.5％。hplc检测纯度为99.9％。
[0033]
[m+1]＝271.20(详见图1)
[0034]1hnmr(cdcl3)δ：3.46(s,3h),4.75(s,2h),7.12
‑
7.16(t,1h),7.20
‑
7.25(d,4h),7.32
‑
7.34(d,1h),7.53,7.54(d,1h),7.68(s,1h),9.39(s,1h)。(详见图2)
[0035]
13
cnmr(cdcl3):59.13,68.20,76.74
‑
77.25,116.00,119.68,126.20,127.7
‑
128.01,128.98
‑
129.22,137.87
‑
138.26,138.72,152.54。(详见图3)
[0036]
实施例2
[0037]
(1)缩合：在250ml四口瓶中加入n
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
苯硫基
‑
苯基)
‑2‑
甲氧基
‑
乙酰胺28.8g(0.1mol)，乙腈230g，80％水合肼180g，开启搅拌，升温至85
‑
90℃，保温反应6小时。
[0038]
(2)结晶：将上述反应液降温至25℃，抽滤，滤饼用水洗涤至ph至为8，湿品于60℃干燥12小时，得到类白色苯硫胍杂质b干品23.7g，收率为87.7％。hplc检测纯度为99.8％。
[0039]
实施例3
[0040]
(1)缩合：在250ml四口瓶中加入n
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
苯硫基
‑
苯基)
‑2‑
甲氧基
‑
乙酰胺28.8g(0.1mol),甲醇115g，40％水合肼125g，开启搅拌，升温至78
‑
80℃，保温反应15小时。
[0041]
(2)结晶：将上述反应液降温至30℃，抽滤，滤饼用水洗涤至ph至为8，湿品于90℃干燥10小时，得到类白色苯硫胍杂质b干品23.1g，收率为85.5％。hplc检测纯度为99.9％。
[0042]
实施例4
[0043]
(1)缩合：在250ml四口瓶中加入n
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
苯硫基
‑
苯基)
‑2‑
甲氧基
‑
乙酰胺28.8g(0.1mol)，四氢呋喃280g，85％水合肼200g，开启搅拌，升温至55
‑
60℃，保温反应12小时。
[0044]
(2)结晶：将上述反应液降温至10℃，抽滤，滤饼用水洗涤至ph至为8，湿品于70℃干燥16小时，得到类白色苯硫胍杂质b干品25.0g，收率为92.5％。hplc检测纯度为99.7％。
[0045]
本发明不限于上述实施例，凡依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单、等同变化或修饰，均属于本发明技术范围内。