氘代低碳胺的制备方法及制备装置与流程

1.本发明涉及化学药物中间体的制备技术领域，具体涉及一种氘代低碳胺的制备方法及制备装置。


背景技术：

2.氘(deuterium,d)取代药物分子中的某些h原子，得到的氘代药物，能够在不影响药物原有生物活性的基础上，将药物的相关代谢位点封闭，从而减少有毒代谢物的生成，延长药物半衰期，降低单次给药量(pirali t,serafini m,cargnin s,genazzani a a.applications of deuterium in medicinal chemistry[j].journal of medicinal chemistry,2019,62(11):5276
‑
5297.)。氘代药物研发目标明确、周期短、效率高、成本低，已成为新药研发的热点之一(dewitt s h,maryanoff b e.deutemled drug molecules:focus on fda
‑
approved deutetrabenazine[j].biochemistry,2018,57(5):472
‑
473.)。
[0003]
低碳胺基是药物分子中常见的取代基团，也是某些药物分子中关键的代谢位点。采用氘代低碳胺替换原药分子结构中的低碳胺基团是氘代药物研发的可行方案。氘代低碳胺已成为氘代药物研发过程中的重要中间体。
[0004]
置换胺化是向药物分子中引入低碳胺基的重要方法。游离胺与胺盐均可作为置换胺化试剂使用，但两者的亲核取代活性差距大，使用方法也有所不同。游离胺在使用中，浓度大，活性高，反应速度快，产物选择性好(smith g,zhao y,leytona j,shanb b,nguyena q
‑
de,perumala m,turtonc d,e,luthrab s k,robinsb e g,aboagye e o.radiosynthesis and pre
‑
clinical evaluation of[
18
f]fluoro
‑
[1,2
‑2h4]choline[j].nuclear medicine and biology,2011,38,39
‑
51.)；而胺盐在使用中，由于需游离，导致液相浓度低，反应速度慢，需大大过量方能获得较高的产率(costa b r de,radesca l,paolo l d,bowen w d.synthesis,characterization,and biological evaluation of a novel class of n
‑
(arylethy1)
‑
n
‑
alkyl
‑2‑
(1
‑
pyrrolidinyl)ethylamines:structuralrequirements and binding affinity at the σ receptor[j].journal of medicinal chemistry,1992,35:38
‑
47.)。
[0005]
在置换胺化反应中，相对于胺盐，游离胺具有用量少、反应快、产品选择性高等显著优点，是更适宜的胺化试剂。
[0006]
然而，游离氘代低碳胺常温下为气态，必须存储于压力罐中，方可运输、使用。在使用中，存在安全性低、难于定量等问题。另外，氘代低碳胺类化合物为易燃气体，属管制化学品，且国内没有供应商，购买难度大。
[0007]
目前，商业获得的氘代低碳胺类化合物通常为其盐酸或硫酸等无机酸盐，且价格昂贵，若直接作为胺化试剂使用，用量大，转化率低，且回收困难，成本高昂。
[0008]
因此，亟需一种高能够高效地制备游离的氘代低碳胺的方法，以促进含氘代低碳胺基结构的氘代药物的研发工作。


技术实现要素：

[0009]
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种能够高效地制备游离的氘代低碳胺的制备方法。
[0010]
本发明的目的还在于提供一种能够高效地制备游离的氘代低碳胺的制备装置。
[0011]
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
[0012]
根据本发明第一方面实施例的氘代低碳胺的制备方法，包括：
[0013]
步骤s1，提供氘代低碳胺的无机酸盐溶液；
[0014]
步骤s2，使所述氘代低碳胺的无机酸盐溶液与固体碱发生反应，得到所述氘代低碳胺。
[0015]
进一步地，所述氘代低碳胺包括甲基
‑
d3‑
胺，二甲基
‑
d6‑
胺，n
‑
甲基
‑
n
‑
甲基
‑
d3‑
胺，乙基
‑
d5‑
胺，二乙基
‑
d
10
‑
胺，n
‑
乙基
‑
n
‑
乙基
‑
d5‑
胺中的任一种或多种。
[0016]
进一步地，所述氘代低碳胺的无机酸盐溶液为所述氘代低碳胺的可溶性盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐的水溶液。
[0017]
进一步地，所述固体碱为片状naoh，片状koh，粒状naoh，粒状koh，cao颗粒中的一种或多种。
[0018]
进一步地，该制备方法还包括：
[0019]
步骤s3，对所述氘代低碳胺进行干燥，得到干燥的所述氘代低碳胺。
[0020]
进一步地，该制备方法还包括：
[0021]
步骤s4，将干燥的所述氘代低碳胺进行冷却、液化，得到液态的所述氘代低碳胺。
[0022]
根据本发明第二方面实施例的制备装置，包括：
[0023]
三口瓶，所述三口瓶内用于容纳作为反应原料之一的固体碱；
[0024]
恒压滴液漏斗，所述恒压滴液漏斗插入所述三口瓶的一个瓶口，用于向所述三口瓶内滴加所述氘代低碳胺的无机酸盐溶液；
[0025]
气源导管，所述气源导管插入所述三口瓶的另一个瓶口，用于向所述三口瓶内通入载气；
[0026]
第一气体收集管，所述气体收集管的一端插入所述三口瓶的又一个瓶口，用于收集由所述载气运载的所述氘代低碳胺。
[0027]
进一步地，该制备装置还包括：
[0028]
气体干燥器，所述气体干燥器内用于容纳干燥剂，所述气体收集管的另一端插入所述气体干燥器中的所述干燥剂内；
[0029]
第二气体收集管，所述第二气体收集管的一端连通所述气体干燥器，以收集来自所述气体干燥器的干燥的所述氘代低碳胺。
[0030]
进一步地，该制备装置还包括：
[0031]
两口收集瓶，所述第二气体收集管的另一端插入所述两口收集瓶的一瓶口；
[0032]
冷凝器，所述冷凝器的底端插入所述两口收集瓶的另一瓶口且与所述两口收集瓶连通，所述冷凝器还包括位于上方的载气出口。
[0033]
进一步地，该制备装置还包括：
[0034]
低温浴，所述两口收集瓶置于所述低温浴中，所述低温浴内用于容纳低温冷媒以将所述收集瓶内收集的所述氘代低碳胺进一步冷却。
[0035]
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
[0036]
根据本发明实施例的制备方法，所获得的游离氘代低碳胺纯度高，且流程简单、生产效率高、通用性好，特别适合微量、半微量的游离氘代低碳胺的制备；
[0037]
进一步地，通过对所生成的游离的氘代低碳胺进行干燥，干燥后的氘代低碳胺的水分含量低，可以直接用于置换胺化反应；
[0038]
更进一步地，通过对干燥后的氘代低碳胺进行冷却、液化，得到液态的氘代低碳胺，便于定量以及后续操作。
附图说明
[0039]
图1为本发明实施例的氘代低碳胺的制备装置的示意图。
具体实施方式
[0040]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0041]
除非另作定义，本发明中使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，“一个”或者“一”等类似词语也不表示数量限制，而是表示存在至少一个。“连接”或者“相连”等类似的词语并非限定于物理的或者机械的连接，而是可以包括电性的连接，不管是直接的还是间接的。“上”、“下”、“左”、“右”等仅用于表示相对位置关系，当被描述对象的绝对位置改变后，则该相对位置关系也相应地改变。
[0042]
下面首先结合附图具体描述根据本发明实施例的氘代低碳胺的制备装置。
[0043]
如图1所示，根据本发明实施例的氘代低碳胺的制备装置，包括：三口瓶1、恒压滴液漏斗2、气源导管3、以及第一气体收集管4。
[0044]
其中，三口瓶1内用于容纳作为反应原料之一的固体碱。
[0045]
作为固体碱的具体示例，例如可以为片状naoh，片状koh，粒状naoh，粒状koh，cao颗粒中的一种或多种。
[0046]
恒压滴液漏斗2插入三口瓶1的一个瓶口，用于向三口瓶内1滴加所述氘代低碳胺的无机酸盐溶液。
[0047]
作为具体示例，所述氘代低碳胺的无机酸盐溶液例如可以为所述氘代低碳胺的可溶性盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐的水溶液。
[0048]
气源导管3插入三口瓶的另一个瓶口，用于向三口瓶1内通入载气。
[0049]
所谓载气，其并不参与反应，只是作为运载反应产生的气体以便于收集、进入下一个工序的气体。
[0050]
作为示例，载气例如可以为：n2气，ar气，空气中的任意一种或多种。
[0051]
第一气体收集管4的一端插入三口瓶1的又一个瓶口，用于收集由所述载气运载的所述氘代低碳胺。
[0052]
此外，为了控制反应温度，该制备装置还可以包括：恒温装置10，三口瓶1置于恒温装置10上，以保持三口瓶1内的体系温度在预定温度范围内，例如在0
‑
100℃范围内。
[0053]
进一步地，根据本发明实施例的制备装置，还可以包括：气体干燥器5和第二气体收集管6。
[0054]
其中，气体干燥器5内用于容纳干燥剂，第一气体收集管4的另一端插入气体干燥器5中的干燥剂内；第二气体收集管2的一端连通气体干燥器4，以收集来自气体干燥器4的干燥的所述氘代低碳胺。
[0055]
也就是说，来自反应体系的由载气运载的游离出的氘代低碳胺进行干燥，以降低其中的水分含量，经过干燥后的氘代低碳胺，由于水分含量低，可以直接用于置换胺化反应。
[0056]
其中，作为干燥剂，没有特殊限制，只要能够去除水分、且不会和氘代低碳胺发生反应即可，例如作为具体示例可以使用片状naoh、片状koh、粒状naoh、粒状koh、cao颗粒、无水cacl2颗粒中的任一种或多种。
[0057]
更进一步地，根据本发明实施例的制备装置，还可以包括：两口收集瓶7和冷凝器8。具体地，冷凝器8例如可以使用杜瓦型冷凝器。
[0058]
其中，第二气体收集管6的另一端插入两口收集瓶7的一瓶口，如图1所示，插入位于左侧的瓶口71。
[0059]
冷凝器8的底端82插入两口收集瓶7的另一瓶口，如图1所示，插入两口收集瓶7的位于顶端的瓶口72，且冷凝器8与两口收集瓶7相连通也就是说冷凝器的冷凝通路与两口收集瓶7之间气液连通。此外，冷凝器8还包括位于上方的载气出口81。
[0060]
也就是说，来自第二气体收集管6的载气和氘代低碳胺气体，通过瓶口71流入收集瓶中，此时处于气态，在载气的作用下从顶端的瓶口72溢出至冷凝器8中与冷媒发生热交换，热交换后氘代低碳胺被液化从液态，液态的氘代低碳胺从冷凝器8的底端82顺势流入收集瓶7中，而其中的载气由于未达到其液化温度，作为气体从位于冷凝器8的上方的载气出口81溢出。
[0061]
此外，冷凝器8还可以包括冷却剂添加口(未图示)。
[0062]
通过上述冷却、液化，得到液态的氘代低碳胺，便于定量以及后续操作。
[0063]
作为冷凝器8中所使用的冷却剂，例如可以选用冰，干冰，干冰
‑
乙醇，液氮，干冰
‑
丙酮中的一种或多种。
[0064]
经过冷凝器8的冷却剂的作用，所述氘代低碳胺被冷却、液化为液态。
[0065]
更进一步地，为了进一步使所述氘代低碳胺保持稳定的液态，根据本发明实施例的制备装置，还可以包括：低温浴9。
[0066]
两口收集瓶7置于低温浴9中，低温浴9内用于容纳低温冷媒以将两口收集瓶内收集的所述氘代低碳胺进一步冷却。
[0067]
作为低温浴9中的低温冷媒，例如可以使用冰盐水浴，干冰
‑
丙酮浴，液氮浴，液氮
‑
乙醇浴，液氮
‑
丙酮浴中的一种或多种。
[0068]
下面，结合上述制备装置，进一步说明根据本发明实施例的制备方法。
[0069]
根据本发明实施例的氘代低碳胺的制备方法，包括：
[0070]
步骤s1，提供氘代低碳胺的无机酸盐溶液；
[0071]
步骤s2，使所述氘代低碳胺的无机酸盐溶液与固体碱发生反应，得到所述氘代低碳胺。
[0072]
结合上述制备装置，即：通过恒压滴液漏斗2，向三口瓶1中滴加氘代低碳胺的无机酸盐溶液，以使得氘代低碳胺的无机酸盐溶液与三口瓶1中的固体碱发生反应，得到游离的氘代低碳胺。
[0073]
该制备方法例如可以用于制备如下的氘代低碳胺：甲基
‑
d3‑
胺，二甲基
‑
d6‑
胺，n
‑
甲基
‑
n
‑
甲基
‑
d3‑
胺，乙基
‑
d5‑
胺，二乙基
‑
d
10
‑
胺，n
‑
乙基
‑
n
‑
乙基
‑
d5‑
胺中的任一种或多种。
[0074]
其中，滴加的氘代低碳胺的无机酸盐溶液可以为上述氘代低碳胺的可溶性盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐的水溶液。
[0075]
三口瓶1中的固体碱例如为片状naoh，片状koh，粒状naoh，粒状koh，cao颗粒中的一种或多种。
[0076]
进一步地，根据本发明实施例的制备方法，还包括：
[0077]
步骤s3，对所述氘代低碳胺进行干燥，得到干燥的所述氘代低碳胺。
[0078]
也就是说，对游离出的氘代低碳胺进行干燥。
[0079]
具体而言，为了迅速地使得游离出的所述氘代低碳胺进入干燥工序，通过气源导管3向三口瓶1中输入载气，该载气带着游离出的氘代低碳胺，通过第一气体收集管4被导入气体干燥器5中，由气体干燥器5中的干燥剂去除其中的水分。
[0080]
进一步地，根据本发明实施例的制备方法，还包括：
[0081]
步骤s4，将干燥的所述氘代低碳胺进行冷却、液化，得到液态的所述氘代低碳胺。
[0082]
具体而言，由气体干燥器5干燥后的所述氘代低碳胺，通过第二气体收集管6通过两口收集瓶7被导入冷凝器8中进行冷却，并在液化后落入收集瓶7中进行收集，此后通过低温浴9中的低温冷媒对液化后的所述氘代低碳胺进行进一步冷却，得到稳定的、液态的所述氘代低碳胺。
[0083]
根据本发明实施例的制备方法，所获得的游离氘代低碳胺纯度高，且流程简单、生产效率高、通用性好，特别适合微量、半微量的游离氘代低碳胺的制备。
[0084]
下面结合具体实施例进一步说明利用本发明的制备装置制备液态氘代低碳胺的制备方法。
[0085]
实施例1：
[0086]
室温下，采用恒压滴液漏斗将溶解了2.0g甲基
‑
d3‑
胺盐酸盐的5ml去离子水溶液，滴入25ml三口瓶中的片状naoh固体上，立刻产生大量甲基
‑
d3‑
胺气体。
[0087]
在n2载气的携带下，甲基
‑
d3‑
胺气体通过装填了粒状koh干燥剂的气体干燥器，脱除水分后，进入气体冷凝装置，在干冰为冷却剂的微型杜瓦型冷凝器中，冷却、液化，滴入放置于干冰
‑
丙酮浴中的10ml收集器中保存。
[0088]
低温下称重，共收集液体甲基
‑
d3‑
胺0.78g，收率：80.4％。
[0089]
实施例2：
[0090]
室温下，采用恒压滴液漏斗将溶解了5.0g甲基
‑
d3‑
胺硫酸盐的15ml去离子水溶液，滴入50ml三口瓶中的片状koh固体上，立刻产生大量甲基
‑
d3‑
胺气体。
[0091]
在n2载气的携带下，甲基
‑
d3‑
胺气体通过装填了粒状koh干燥剂的气体干燥器，脱除水分后，进入气体冷凝装置，在干冰
‑
乙醇为冷却剂的微型杜瓦型冷凝器中，冷却、液化，
滴入放置于液氮
‑
丙酮浴中的10ml收集器中保存。
[0092]
低温下称重，共收集液体甲基
‑
d3‑
胺1.90g，收率：92.7％。
[0093]
实施例3：
[0094]
50℃条件下，采用恒压滴液漏斗将溶解了2.0g二甲基
‑
d6‑
胺盐酸盐的5ml去离子水溶液，滴入25ml三口瓶中的cao固体上，立刻产生大量二甲基
‑
d6‑
胺气体。
[0095]
在ar载气的携带下，二甲基
‑
d6‑
胺气体通过装填了块状cao干燥剂的气体干燥器，脱除水分后，进入气体冷凝装置，在干冰
‑
丙酮为冷却剂的微型杜瓦型冷凝器中，冷却、液化，滴入放置于液氮
‑
乙醇浴中的10ml收集器中保存。
[0096]
低温下称重，共收集液体二甲基
‑
d6‑
胺0.98g，收率：83.6％。
[0097]
实施例4：
[0098]
70℃条件下，采用恒压滴液漏斗将溶解了5.0g二甲基
‑
d6‑
胺硫酸盐的15ml去离子水溶液，滴入50ml三口瓶中的cao固体上，立刻产生大量二甲基
‑
d6‑
胺气体。
[0099]
在ar载气的携带下，二甲基
‑
d6‑
胺气体通过装填了块状cacl2干燥剂的气体干燥器，脱除水分后，进入气体冷凝装置，在干冰
‑
丙酮为冷却剂的微型杜瓦型冷凝器中，冷却、液化，滴入放置于液氮
‑
乙醇浴中的10ml收集器中保存。
[0100]
低温下称重，共收集液体二甲基
‑
d6‑
胺2.30g，收率：90.2％。
[0101]
实施例5：
[0102]
室温条件下，采用恒压滴液漏斗将溶解了2.0gn
‑
甲基
‑
n
‑
甲基
‑
d3‑
胺盐酸盐的5ml去离子水溶液，滴入25ml三口瓶中的粒状koh固体上，立刻产生大量n
‑
甲基
‑
n
‑
甲基
‑
d3‑
胺气体。
[0103]
在空气载气的携带下，n
‑
甲基
‑
n
‑
甲基
‑
d3‑
胺气体通过装填了块状cao干燥剂的气体干燥器，脱除水分后，进入气体冷凝装置，在干冰
‑
丙酮为冷却剂的微型杜瓦型冷凝器中，冷却、液化，滴入放置于液氮浴中的10ml收集器中保存。
[0104]
低温下称重，共收集固体n
‑
甲基
‑
n
‑
甲基
‑
d3‑
胺1.02g，收率：89.3％。
[0105]
实施例6：
[0106]
室温条件下，采用恒压滴液漏斗将溶解了2.0g乙基
‑
d5‑
胺盐酸盐的5ml去离子水溶液，滴入25ml三口瓶中的粒状koh固体上，立刻产生大量乙基
‑
d5‑
胺气体。
[0107]
在n2载气的携带下，乙基
‑
d5‑
胺气体通过装填了片状naoh干燥剂的气体干燥器，脱除水分后，进入气体冷凝装置，在干冰为冷却剂的微型杜瓦型冷凝器中，冷却、液化，滴入放置于干冰
‑
丙酮浴中的10ml收集器中保存。
[0108]
低温下称重，共收集乙基
‑
d5‑
胺0.96g，收率：82.6％。
[0109]
实施例7：
[0110]
80℃条件下，采用恒压滴液漏斗将溶解了2.0g二乙基
‑
d
10
‑
胺盐酸盐的5ml去离子水溶液，滴入25ml三口瓶中的cao固体上，立刻产生大量二乙基
‑
d
10
‑
胺气体。
[0111]
在ar载气的携带下，二乙基
‑
d
10
‑
胺气体通过装填了块状cao干燥剂的气体干燥器，脱除水分后，进入气体冷凝装置，在冰块为冷却剂的微型杜瓦型冷凝器中，冷却、液化，滴入放置于干冰
‑
丙酮浴中的10ml收集器中保存。
[0112]
低温下称重，共收集液体二乙基
‑
d
10
‑
胺0.98g，收率：70.0％。
[0113]
实施例8：
[0114]
60℃条件下，采用恒压滴液漏斗将溶解了2.0gn
‑
乙基
‑
n
‑
乙基
‑
d5‑
胺盐酸盐的5ml去离子水溶液，滴入25ml三口瓶中的cao固体上，立刻产生大量n
‑
乙基
‑
n
‑
乙基
‑
d5‑
胺气体。
[0115]
在ar载气的携带下，n
‑
乙基
‑
n
‑
乙基
‑
d5‑
胺气体通过装填了块状cao干燥剂的气体干燥器，脱除水分后，进入气体冷凝装置，在冰块为冷却剂的微型杜瓦型冷凝器中，冷却、液化，滴入放置于冰盐水浴中的10ml收集器中保存。
[0116]
低温下称重，共收集液体n
‑
乙基
‑
n
‑
乙基
‑
d5‑
胺1.10g，收率：80.4％。
[0117]
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。