一种Molnupiravir有关物质及其制备方法和应用与流程

一种molnupiravir有关物质及其制备方法和应用
技术领域
1.本发明属于药物合成技术领域，涉及一种molnupiravir(莫匹拉韦)有关物质及其制备方法和应用。


背景技术：

2.molnupiravir(mk
‑
4482或eidd
‑
2801)是一种有效的口服广谱抗病毒药物。它是其活性核苷类似物eidd
‑
1931的改良版本，具有改进的药物特性。在感染sars
‑
cov或mers
‑
cov的小鼠中，预防性和治疗性给予molnupiravir可改善肺功能，降低病毒滴度和体重减轻。瑞德西韦作为covid
‑
19治疗的一种选择；然而，这一初步解决方案仍有待改进，满足需求的过程因原材料供应、价格、合成路线长度等问题而复杂。molnupiravir是瑞德西韦治疗covid
‑
19的一个有趣补充，相比之下，它结构简单，由丰富的原材料制成，有望缓解供应链困难，降低成本。同时，molnupiravir显示出对瑞德西韦耐药株covid
‑
19小鼠治疗的潜力，并且可以通过口服使用。这些优势促使默克公司从ridgeback biotherapeutics公司获得候选药物许可。
3.molnupiravir的结构式如下所示：
[0004][0005]
原料药及制剂的质量控制一直是药物研发过程中的重点和难点，而对杂质的研究又是质量控制中的重中之重。molnupiravir合成过程中的起始原料、中间体、反应副产物、降解杂质等均可能成为残留在终产物(molnupiravir)中的杂质，从而影响药品质量。目前对molnupiravir有关物质的研究以及质量控制分析方法的研究鲜有报道。


技术实现要素：

[0006]
针对上述问题，本发明的目的在于研究molnupiravir合成工艺，提供了一种molnupiravir合成过程中产生的有关物质；本发明的另一个目的在于公开该有关物质的制备方法。本发明还有一个目的在于指出该有关物质在molnupiravir原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
[0007]
本发明的技术方案是：一种molnupiravir有关物质，其结构如式i所示：
[0008][0009]
进一步的，一种molnupiravir有关物质的制备方法，具有如下路线：
[0010][0011]
进一步的，一种molnupiravir有关物质的制备方法，具体操作步骤如下：
[0012]
步骤(1)：式2化合物或其硫酸盐，盐酸盐及磷酸盐，与酰化试剂在溶剂中及催化剂4
‑
二甲基氨基吡啶和碱性条件下缩合反应得到式3化合物；
[0013]
步骤(2)：式3化合物在溶剂中，加入羟胺试剂，反应得到式4化合物；
[0014]
步骤(3)：式4化合物在溶剂中，在酸性试剂作用下，脱丙酮保护得到式1化合物。
[0015]
进一步的，在步骤(1)中，所述酰基化试剂选自正丁酸酐、正丁酰氯；优选是：正丁酸酐；
[0016]
所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、n
‑
甲基吡咯烷酮、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺中的一种或者两种；优选是：乙腈；
[0017]
在碱性条件下，所述碱选自1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、三乙胺、n,n
‑
二异丙基乙基胺、吡啶、取代吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或者两种；优选是：三乙胺。
[0018]
进一步的，在步骤(2)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其与水的混合物中的一种或者两种；优选是：异丙醇和水的混合溶剂；
[0019]
所述羟胺试剂选自硫酸羟胺、盐酸羟胺、醋酸羟胺或者羟胺水溶液中的一种或者两种；优选是：硫酸羟胺。
[0020]
进一步的，在步骤(3)中，所述溶剂选自丙酮、异丙醇、甲酸、水、三氟乙酸、盐酸水溶液、磷酸水溶液及其任意混合溶液中的一种或者两种；优选是：甲酸和水混合溶剂；
[0021]
所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸就、
甲磺酸及其混合酸中的一种或者两种；优选是：甲酸。
[0022]
进一步的，一种molnupiravir有关物质在molnupiravir原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
[0023]
本发明的有益效果是：本发明对molnupiravir合成过程中可能产生的有关物质进行了研究，提供了式1所示的杂质，通过上述方法制备出的杂质，可以作为molnupiravir原料药或制剂质量研究中的杂质对照品，便于控制该杂质在成品molnupiravir中的含量低于0.15％，对molnupiravir原料药工艺及制剂的质量控制及研究具有重要的意义。
附图说明：
[0024]
图1是本发明式1化合物的氢谱(1h nmr)；
[0025]
图2是本发明式1化合物的碳谱(
13
c nmr)；
[0026]
图3是本发明式1化合物的质谱图谱；
[0027]
图4是本发明式1化合物的液相色谱图谱；
[0028]
图5是本发明成品中式1化合物的hplc图谱。
具体实施方式
[0029]
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对本发明中进行进一步的叙述；
[0030]
一种molnupiravir有关物质，其结构如式i所示：
[0031][0032]
进一步的，一种molnupiravir有关物质的制备方法，具有如下路线：
[0033][0034]
进一步的，一种molnupiravir有关物质的制备方法，具体操作步骤如下：
[0035]
步骤(1)：式2化合物或其硫酸盐，盐酸盐及磷酸盐，与酰化试剂在溶剂中及催化剂4
‑
二甲基氨基吡啶和碱性条件下缩合反应得到式3化合物；
[0036]
步骤(2)：式3化合物在溶剂中，加入羟胺试剂，反应得到式4化合物；
[0037]
步骤(3)：式4化合物在溶剂中，在酸性试剂作用下，脱丙酮保护得到式1化合物。
[0038]
进一步的，在步骤(1)中，所述酰基化试剂选自正丁酸酐、正丁酰氯；优选是：正丁酸酐；
[0039]
所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、n
‑
甲基吡咯烷酮、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺中的一种或者两种；优选是：乙腈；
[0040]
在碱性条件下，所述碱选自1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、三乙胺、n,n
‑
二异丙基乙基胺、吡啶、取代吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或者两种；优选是：三乙胺。
[0041]
进一步的，在步骤(2)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其与水的混合物中的一种或者两种；优选是：异丙醇和水的混合溶剂；
[0042]
所述羟胺试剂选自硫酸羟胺、盐酸羟胺、醋酸羟胺或者羟胺水溶液中的一种或者两种；优选是：硫酸羟胺。
[0043]
进一步的，在步骤(3)中，所述溶剂选自丙酮、异丙醇、甲酸、水、三氟乙酸、盐酸水溶液、磷酸水溶液及其任意混合溶液中的一种或者两种；优选是：甲酸和水混合溶剂；
[0044]
所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸就、甲磺酸及其混合酸中的一种或者两种；优选是：甲酸。
[0045]
进一步的，一种molnupiravir有关物质在molnupiravir原料药及其制剂杂质对照品中的应用。
[0046]
实施例1
[0047][0048]
干净干燥的250ml反应瓶中，依次加入7.62g式2化合物，43.74g乙腈，0.24g 4
‑
二甲氨基吡啶，2.03g三乙胺，搅拌溶解后、保持温度在0～10℃，滴加3.2g正丁酸酐。监测反应，直到原料基本消失后，浓缩。加入48.2g乙酸乙酯和15.1g水。浓缩后柱层析得到式3化合物6.1g，收率86.7％，纯度97.3％。
[0049]
实施例2
[0050][0051]
向反应瓶中加入2.88g式3化合物，28.9g异丙醇，17.33g纯化水，4.28g硫酸羟胺，搅拌下加热至70～75℃。监测反应，直到原料基本消失后，旋蒸除去异丙醇后加入18.9g乙酸乙酯，搅拌后静置分液，有机相浓缩后，柱层析得到式4化合物2.5g，收率83.2％，纯度91.7％。
[0052]
实施例3
[0053][0054]
向反应瓶中加入1.04g式4化合物，5.11g甲酸，0.27g纯化水，搅拌下加热至至40～50℃。监测反应，直到原料基本消失后，旋蒸除去溶剂后，加入6.31g 2
‑
甲基四氢呋喃，搅拌静置分液后，有机相中加入10.3g 18％碳酸氢钾溶液，搅拌静置分液后。有机相蒸干加入8.13g甲基叔丁基醚搅拌洗涤，过滤后，滤饼真空干燥得到式1化合物0.74g，收率79.8％，纯度98.2％。
[0055]1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ10.01(s,1h),9.53(s,1h),6.83(d,j＝8.2hz,1h),5.71(d,j＝5.5hz,1h),5.59(d,j＝8.2hz,1h),5.35(d,j＝5.7hz,1h),5.22(d,j＝5.0hz,1h),4.24
‑
4.10(m,2h),4.00(m,1h),3.93
‑
3.89(m,2h),2.33(t,j＝7.2hz,2h),1.58
‑
1.52(m,2h),0.89(t,j＝7.3hz,3h).ms:352.1(m+h)
+
,328.2(m
‑
h)
‑
.
[0056]
最后，应当理解的是，本发明中所述实施例仅用以说明本发明实施例的原则；其他的变形也可能属于本发明的范围；因此，作为示例而非限制，本发明实施例的替代配置可视为与本发明的教导一致；相应地，本发明的实施例不限于本发明明确介绍和描述的实施例。