一种含氟五价磷化合物及其制备方法

1.本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种含氟五价磷化合物及其制备方法。


背景技术：

2.含氟化合物在材料和生命科学领域有着重要的应用价值。氟原子的引入能够显著改善分子的物理、化学性质，如溶解性、疏水性、代谢稳定性等。目前，市面上得到广泛应用的含氟医药和农药，大部分是一些含有氟原子和三氟甲基的化合物，因此对于氟原子和三氟甲基的引入方法及其对应化合物的生理活性的研究已经比较深入。二氟甲基(cf2h)在药物化学上的应用已经引起人们的关注，这是因为它不仅是羟基的等极体，还具有比羟基更好的亲脂性(angew.chem.,int. ed.2006,45,5432；science 2007,317,1881；j.med.chem.2008,51, 4359；j.fluorine chem.2001,109,3.)，除此之外，既表现出氟原子的伪拟效应和阻断效应，具有和三氟甲基相当的范德华体积和亲脂性；同时，由于氟原子强的电负性，二氟甲基中的氢还可以作为氢键的供体参与氢键作用。另外,在化学生物学中,二氟甲基还被用于生物酶活性抑制研究或者荧光成像研究中。多年来，许多相应的氟化试剂也应运而生。然而，目前单氟和三氟甲基化试剂研究较多，已经较为成熟，但是二氟甲基化试剂却缺乏相应的高效试剂和方法。
3.迄今为止，已有大量二氟甲基试剂被开发出来，但是它们或多或少都存在一些问题，如氟利昂气体二氟一氯甲烷(hcf2cl)和二氟一溴甲烷(hcf2br)，它们会破坏臭氧层，引起环境问题；又如三氟甲基三甲基锡(me3sncf3)和三氟甲基碘化汞(cf3hgi)等，它们对人体的毒性很大，这限制了这些二氟甲基试剂的应用(chem.rev.1996, 96,1585；fluorine.chem.rev.1977,8,119.)。
4.2000年之前开发的一些经典的试剂：氯二氟乙酸甲酯 (clcf2co2me)，氟磺酰二氟乙酸甲酯(fs(o)2cf2co2me)，氟磺酰二氟乙酸(fs(o)2cf2co2h)，氟磺酰二氟乙酸三甲基硅烷酯 (fs(o)2cf2co2tms)；2000年以后，由于氟化学的兴起，更多种类的二氟卡宾试剂被开发出来(tmscf2br、tmscf3、tmscf2cl、pdfa 等)，但是这些试剂的制备繁琐，操作复杂，成本较高，污染环境。例如，tmscf2br是用bbr3和tmscf3在低温条件下合成，该方法需要使用价格昂贵的tmscf3以及产生大量烟雾的bbr3,并且会产生hf等对人身体有害的副产物，对空气也造成很严重的污染。


技术实现要素：

5.为了克服上述现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种含氟五价磷化合物及其制备方法，合成产物具有含氟五价磷化合物骨架，具有操作简单、反应条件温和、底物普适性广、易于规模化生产以及成本低廉等优点。
6.为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
7.一种含氟五价磷化合物，其特征在于，其结构通式如下：
[0008][0009]
其中，r1官能团中的alkyl包括但不限于烷基、环烷基、以及含卤素或者杂原子的直链烷基，aryl官能团包括但不限于苯环、取代苯环、芳基杂环；r2官能团中的alkyl包括但不限于烷基、环烷基、以及含卤素或者杂原子的直链烷基，aryl官能团包括但不限于苯环、取代苯环、芳基杂环；r3官能团中的alkyl包括但不限于烷基、环烷基、以及含卤素或者杂原子的直链烷基，aryl官能团包括但不限于苯环、取代苯环、芳基杂环；所述芳基包括ph、4-meph,、4-ciph、 3-meph、4-cf3oph和4-fph。
[0010]
基于上述一种含氟五价磷化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0011]
(1)在氮气或者空气氛围下，向装有磁子的schlenk管或者封管中，依次加入三价磷a mmol、碱b mmol、还原剂c mmol和反应溶剂d ml，再分别加入二氟甲基化试剂e mmol和质子源f mmol，密封反应管；a：b：c：d：e：f＝1：(3.0-6.0)：(1.0-5.0)：(1.0-3.0)： (1.0-6.0)：(3.0-6.0)；
[0012]
(2)在室温条件下进行反应，通过tlc板监控反应至反应完全；
[0013]
(3)将反应混合物过滤，用二氯甲烷清洗除去滤渣，蒸除溶剂，粗品通过柱层析即得含氟五价磷化合物。
[0014]
所述的碱包括有机碱和无机碱，有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、n,n-二甲基苯胺、三乙烯二胺、四丁基胺、乌洛托品的一种或几种，无机碱包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾、氟化铯、氟化钾、醋酸钾、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或几种。
[0015]
所述的二氟甲基化试剂包括二氟溴乙酸乙酯、氯二氟乙酸甲酯、氟磺酰二氟乙酸甲酯、氟磺酰二氟乙酸、二氟一氯甲烷、二氟一溴甲烷、氯二氟乙酸钠、溴二氟甲基三甲基硅烷、二氟甲基三甲基硅烷、 ph3p
+
cf2co
2－
(pdfa)、以及全氟烷基卤代物中的一种，全氟烷基卤代物包括全氟碘代丁烷、全氟碘代己烷、全氟碘代庚烷和togni试剂。
[0016]
所述的还原剂包括硼氢化钠、氢化铝锂、三乙基硅烷、三苯基硅烷、水合肼、苯基硅烷、红铝中的一种或几种。
[0017]
所述的反应溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲亚砜、甲苯、三氟甲苯、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
[0018]
所述的质子源为水、乙醇、甲醇、三氟乙酸、甲酸、对甲苯磺酸中的一种。
[0019]
所述的步骤(2)反应过程用tlc板进行监测，高锰酸钾或者磷钼酸作为显色剂，当发现三价磷的原料点消失并且伴随着三苯基膦硼烷的副产物的点即将出现时表示反应完全，其中tlc板所用的展开剂是体积比为1:(3-5)的二氯甲烷和石油醚的混合液。
[0020]
反应柱层析纯化，高锰酸钾或者磷钼酸显色剂显色，采用200-300 目的硅胶，通过
二氯甲烷和石油醚1:5-1:3为洗脱剂，即得含氟五价磷化合物产物。
[0021]
所述的磁子为四氟磁力搅拌子，b型4*8mm。
[0022]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0023]
本发明提供了一种简单温和的含氟五价磷化合物方法。在碱的引发下，通过磷叶立德中间体与二氟卡宾的相互作用，分别与正负质子源反应得到含氟五价磷化合物。该反应过程无需高温高压、操作过程简单、后处理简单、对环境污染小、原料廉价易得。此外，该反应可以扩大的反应物的用量，目前可得到的量为50g,后续工业化生产提供支持。
附图说明
[0024]
图1是含氟五价磷化合物3aa的核磁氢谱。
[0025]
图2是含氟五价磷化合物3aa的核磁氟谱。
[0026]
图3是含氟五价磷化合物3aa的核磁磷谱。
[0027]
图4是含氟五价磷化合物3aa的核磁碳谱。
[0028]
图5是含氟五价磷化合物3ab的核磁氢谱。
[0029]
图6是含氟五价磷化合物3ab的核磁氟谱。
[0030]
图7是含氟五价磷化合物3ab的核磁磷谱。
[0031]
图8是含氟五价磷化合物3ab的核磁碳谱。
[0032]
图9是含氟五价磷化合物3ac的核磁氢谱。
[0033]
图10是含氟五价磷化合物3ac的核磁氟谱。
[0034]
图11是含氟五价磷化合物3ac的核磁磷谱。
[0035]
图12是含氟五价磷化合物3ac的核磁碳谱。
[0036]
图13是含氟五价磷化合物3ad的核磁氢谱。
[0037]
图14是含氟五价磷化合物3ad的核磁氟谱。
[0038]
图15是含氟五价磷化合物3ad的核磁磷谱。
[0039]
图16是含氟五价磷化合物3ad的核磁碳谱。
[0040]
图17是含氟五价磷化合物3ae的核磁氢谱。
[0041]
图18是含氟五价磷化合物3ae的核磁氟谱。
[0042]
图19是含氟五价磷化合物3ae的核磁磷谱。
[0043]
图20是含氟五价磷化合物3ae的核磁碳谱。
[0044]
图21是含氟五价磷化合物3af的核磁氢谱。
[0045]
图22是含氟五价磷化合物3af的核磁氟谱。
[0046]
图23是含氟五价磷化合物3af的核磁磷谱。
[0047]
图24是含氟五价磷化合物3af的核磁碳谱。
[0048]
图25是含氟五价磷化合物3ag的核磁氢谱。
[0049]
图26是含氟五价磷化合物3ag的核磁氟谱。
[0050]
图27是含氟五价磷化合物3ag的核磁磷谱。
[0051]
图28是含氟五价磷化合物3ag的核磁碳谱。
具体实施方案
[0052]
实施例1
[0053]
本实施例所制备的产物，结构为：
[0054]
本实施例制备方法为：氮气氛围下，向装有磁子的10ml的封管中，依次加入三间甲基苯基膦(30.4mg,0.1mmol)、碳酸氢钾(50mg, 0.4mmol)和硼氢化钠(11.35mg,0.3mmol),再分别将二氯甲烷(1 ml)、溴二氟甲基三甲基硅烷(45μl,0.2mmol)和水(7.2μl,0.4mmol) 加入到反应中。密封反应管后转移至室温下搅拌，进行反应，通过 tlc板检测反应进程。至反应完全后，将反应混合物过滤，用二氯甲烷清洗除去滤渣，二氯甲烷混合液减压蒸馏，蒸除溶剂，减压蒸除溶剂后得反应粗品，通过柱层析分离即得含氟五价磷化合物，白色固体 3aa(35.6mg,86％)。参照图1-图4，四种核磁谱信息如下：
[0055]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82
–
7.79(m,6h),7.51
–
7.46(td,j ＝7.8,4.5hz,3h),7.40(d,j＝7.3hz,3h),5.57
–
5.27(td,j＝50.1, 20.8hz,2h),2.48(s,9h).
[0056]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-117.85(dd,j＝48.9,26.3hz,4f).
[0057]
31
p nmr(162mhz,dmf)δ-95.84(pent,j＝48.6,26.0hz,1p).
[0058]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ138.7(d,j＝13.0hz),131.36(d,j ＝2.0hz),130.77(d,j＝8.1hz),128.13(d,j＝120.1hz),127.56(d,j＝ 8.0hz),125.33(d,j＝286.0hz),20.01(s)。
[0059]
实施例2
[0060]
本实施例所制备的产物，结构为：
[0061]
本实施例制备方法为：氮气氛围下，向装有磁子的10ml的封管中，依次加入三对甲基苯基膦(30.4mg,0.1mmol)、碳酸氢钾(50mg, 0.5mmol)和硼氢化钠(11.35mg,0.2mmol),再分别将二氯甲烷(1 ml)、溴二氟甲基三甲基硅烷(45μl,0.4mmol)和水(7.2μl,0.4mmol) 加入到反应中。密封反应管后转移至室温下搅拌，进行反应，通过 tlc板检测反应进程。至反应完全后，将反应混合物过滤，用二氯甲烷清洗除去滤渣，二氯甲烷混合液减压蒸馏，蒸除溶剂，减压蒸除溶剂后得反应粗品，通过柱层析分离即得含氟五价磷化合物，白色固体 3ab(31.5mg,76％)。参照图5-图8，四种核磁谱信息如下：
[0062]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(dd,j＝12.4,8.0hz,6h),7.39 (dd,j＝7.9,3.7hz,6h),5.41(td,j＝50.2,20.6hz,2h),2.46(s,9h).
[0063]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-118.18(dd,j＝48.9,26.3hz,4f).
[0064]
31
p nmr(162mhz,dmf)δ-95.21(pent,j＝50.2,24.3hz,1p).
[0065]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ140.70(d,j＝3.0hz),130.37(d,j＝ 8.8hz),129.76(d,j＝14.0hz),125.94(d,j＝123.0hz),125.48(d,j＝ 285.0hz).
[0066]
实施例3
[0067]
本实施例所制备的产物，结构为：
[0068]
氮气氛围下，向装有磁子的10ml的封管中，依次加入三(4-氟苯基)膦(31.6mg,0.1mmol)、碳酸氢钾(50mg,0.3mmol)和硼氢化钠(11.35mg,0.1mmol),再分别将二氯甲烷(1ml)、溴二氟甲基三甲基硅烷(45μl,0.4mmol)和水(7.2μl,0.3mmol)加入到反应中。密封反应管后转移至室温下搅拌，进行反应，通过tlc板检测反应进程。至反应完全后，将反应混合物过滤，用二氯甲烷清洗除去滤渣，二氯甲烷混合液减压蒸馏，蒸除溶剂，减压蒸除溶剂后得反应粗品，通过柱层析分离即得含氟五价磷化合物，白色固体3ac(34.5 mg,81％)。参照图9-图12，四种核磁谱信息如下：
[0069]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(dd,j＝12.0,8.5hz,6h),7.58 (dd,j＝8.4,3.2hz,6h),5.32(dt,j＝50.0,25.0hz,2h).
[0070]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-107.53(m,3f),-117.86(dd,j＝ 48.9,26.3hz,4f).
[0071]
31
p nmr(162mhz,dmf)δ-96.74(pent,j＝58.3,29.2hz,1p).
[0072]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ137.41(d,j＝3.7hz),131.67(d,j＝9.5 hz),129.72(d,j＝14.2hz),127.37(d,j＝119.0hz),124.27(t,j＝ 293.0hz).
[0073]
实施例4
[0074]
本实施例所制备的产物，结构为：
[0075]
氮气氛围下，向装有磁子的10ml的封管中，依次加入苯基(二对氯苯基)膦(44mg,0.1mmol)、碳酸氢钾(50mg,0.6mmol)和硼氢化钠(11.35mg,0.5mmol,再分别将二氯甲烷(1ml)、溴二氟甲基三甲基硅烷(45μl,0.3mmol)和水(7.2μl,0.6mmol)加入到反应中。密封反应管后转移至室温下搅拌，进行反应，通过tlc板检测反应进程。至反应完全后，将反应混合物过滤，用二氯甲烷清洗除去滤渣，二氯甲烷混合液减压蒸馏，蒸除溶剂，减压蒸除溶剂后得反应粗品，通过柱层析分离即得含氟五价磷化合物，白色固体3ad(32.5 mg,74％)。参照图13-图16，四种核磁谱信息如下：
[0076]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(dd,j＝12.1,8.5hz,6h),7.59 (ddd,j＝11.7,5.2,3.2hz,7h),5.39(td,j＝50.0,22.1hz,2h).
[0077]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-117.86(dd,j＝48.9,26.3hz,4f).
[0078]
31
p nmr(162mhz,dmf)δ-95.93(pent,j＝56.7,29.2hz,1p).
[0079]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ137.15(d,j＝3.8hz),131.74(d,j＝ 9.5hz),131.03(d,j＝2.9hz),130.25(d,j＝8.5hz),129.40(t,j＝15.1 hz),128.60(d,j＝118.0hz),127.20(d,j＝119.0hz),124.59(t,j＝ 285.0hz).
[0080]
实施例5
[0081]
本实施例所制备的产物，结构为：
[0082]
氮气氛围下，向装有磁子的10ml的封管中，依次加入3-氯丙基二苯基膦(26.2mg,0.1mmol)、碳酸氢钾(50mg,0.5mmol)和硼氢化钠(11.35mg,0.3mmol),再分别将二氯甲烷(1ml)、溴二氟甲基三甲基硅烷(45μl,0.3mmol)和水(7.2μl,0.4mmol)加入到反应中。密封反应管后转移至室温下搅拌，进行反应，通过tlc板检测反应进程。至反应完全后，将反应混合物过滤，用二氯甲烷清洗除去滤渣，二氯甲烷混合液减压蒸馏，蒸除溶剂，减压蒸除溶剂后得反应粗品，通过柱层析分离即得含氟五价磷化合物，白色固体3ae(25.8 mg,70％)。参照图17-图20，四种核磁谱信息如下：
[0083]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.98
–
7.80(m,4h),7.55(dd,j＝5.6, 3.0hz,6h),5.36(td,j＝49.8,20.4hz,2h),3.75(td,j＝6.2,1.3hz, 2h),2.80(dd,j＝16.5,9.8hz,2h),2.69(ddd,j＝12.6,8.4,4.9hz, 2h).
[0084]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-120.86(dd,j＝48.9,26.3hz,4f).
[0085]
31
p nmr(162mhz,dmf)δ-95.93(pent,j＝47.0,24.3hz,1p).
[0086]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ130.44(d,j＝2.9hz),130.03(d,j＝ 7.9hz),129.05(d,j＝13.1hz),124.94(d,j＝118.0hz),124.78(t,j＝ 282.0hz),46.14(d,j＝22.0hz),27.32(s),22.27(d,j＝88.0hz).
[0087]
实施例6
[0088]
本实施例所制备的产物，结构为：
[0089]
氮气氛围下，向装有磁子的10ml的封管中，依次加入3-氯丙基二苯基膦(27.2mg,0.1mmol)、碳酸氢钾(50mg,0.6mmol)和硼氢化钠(11.35mg,0.5mmol),再分别将二氯甲烷(2ml)、溴二氟甲基三甲基硅烷(45μl,0.5mmol)和水(7.2μl,0.6mmol)加入到反应中。密封反应管后转移至室温下搅拌，进行反应，通过tlc板检测反应进程。至反应完全后，将反应混合物过滤，用二氯甲烷清洗除去滤渣，二氯甲烷混合液减压蒸馏，蒸除溶剂，减压蒸除溶剂后得反应粗品，通过柱层析分离即得含氟五价磷化合物，白色固体3af(25.8 mg,70％)。参照图21-图24，四种核磁谱信息如下：
[0090]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.13
–
7.92(m,5h),7.83(dd,j＝6.8, 2.8hz,1h),7.70
–
7.52(m,6h),7.37(dt,j＝4.9,3.7hz,1h),5.45(td, j＝50.2,23.7hz,2h).
[0091]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-119.12(dd,j＝33.8,15.0hz,4f).
[0092]
31
p nmr(162mhz,dmf)δ-98.88(pent,j＝68.0,34.0hz,1p).
[0093]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ137.28
–
136.21(m),132.00(d,j＝ 3.7hz),130.54(d,j＝3.0hz),129.70(d,j＝8.8hz),128.91(d,j＝ 13.6hz),128.62(t,j＝7.5hz),128.10(d,j＝15.7hz),126.70(d,j＝ 125.0hz),123.94(t,j＝276.0hz)..
[0094]
实施例7
[0095]
本实施例所制备的产物，结构为：
[0096]
氮气氛围下，向装有磁子的10ml的封管中，依次加入二甲基苯基膦(13.8mg,
0.1mmol)、碳酸氢钾(50mg,0.4mmol)和硼氢化钠 (11.35mg,0.2mmol),再分别将二氯甲烷(1ml)、溴二氟甲基三甲基硅烷(45μl,0.4mmol)和水(7.2μl,0.3mmol)加入到反应中。密封反应管后转移至室温下搅拌，进行反应，通过tlc板检测反应进程。至反应完全后，将反应混合物过滤，用二氯甲烷清洗除去滤渣，二氯甲烷混合液减压蒸馏，蒸除溶剂，减压蒸除溶剂后得反应粗品，通过柱层析分离即得含氟五价磷化合物3ag(14.2mg,59％)。参照图 25-图28，四种核磁谱信息如下：
[0097]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(dd,j＝12.6,4.0hz,2h),7.48 (d,j＝2.5hz,3h),4.99(td,j＝50.1,20.5hz,2h),1.82(d,j＝11.9hz, 6h).
[0098]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-126.28(dd,j＝52.6,26.3hz,4f).
[0099]
31
p nmr(162mhz,dmf)δ-106.50(pent,j＝51.8,25.9hz,1p).
[0100]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ129.98(d,j＝2.8hz),128.91(d,j＝ 13.2hz),128.13(d,j＝8.5hz),123.91(t,j＝283.0hz),5.37(d,j＝ 93.0hz)。