一种5,6
‑
二羟基吲哚及其衍生物的合成方法
技术领域
1.本发明涉及一种5,6
‑
二羟基吲哚及其衍生物的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：2.5,6
‑
二羟基吲哚是黑素原的重要中间体，最早发现于自然界的一种植物中，对人体无毒副作用。染发剂中常用的有效染黑成分为苯胺类化合物，这类化合物对人体具有致癌、致畸性、过敏等不良影响，对人们的健康危害很大。由于5,6
‑
二羟基吲哚对人体皮肤刺激性小，被用来作为苯胺类化合物的有效替代物。它也是一种很好的抗氧化剂，可以作为合成一些氨基酸、生物碱、色胺的中间体。上世纪90年代初期国外一些大公司开始研制5,6
‑
二羟基吲哚，并申请了一些专利；近几年国内也有一些研究，但是这些方法还只是停留在研究阶段，均为小量生产，并不能运用到大规模的工业生产中。目前该化学品国内的主要供应商是德国巴斯夫公司，价格昂贵，几乎处于垄断状态。
3.目前有几种合成5,6
‑
二羟基吲哚常见的方法，根据起始原料的不同，可以分为苯甲醛法(us4595765，1986；synthetic communications，1985，15(4)：321
‑
329)、苯乙腈法(精细石油化工，2007，(2)：53
‑
55)、苯乙胺法(ep1820491，2007；cn110981782，2020)等几种化学合成方法，一般都是通过羟基保护、硝化、环化、脱保护等几个步骤合成；此外有文献报道电化学法(中国化学会第29届学术年会，2014)也可以合成该物质。
4.由于5,6
‑
二羟基吲哚现有的工艺均需经过硝化或高压催化加氢反应，工艺难以控制，副反应多，分离纯化过程复杂，最后所得的终产品性质极不稳定，已成为目前5,6
‑
二羟基吲哚合成的一大难点，也成为国内少有生产的原因。因此，研究开发高收率的5,6
‑
二羟基吲哚合成方法，合成出高纯度的产品，是目前亟待解决的难题，才能满足工业化生产需求。
技术实现要素：5.针对目前国内已有的生产方法收率不高，合成和分离难度较大，较难得到高纯度产品的不足，本发明目的在于提供一种收率高、反应条件温和、后处理简单，易于大规模生产的5,6
‑
二羟基吲哚及其衍生物的新型合成路线。
6.本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
7.所述合成5,6
‑
二羟基吲哚及其衍生物的方法，以(4,5
‑
二甲氧基苯基)乙酰胺类化合物i(自制)为原料，采用三氟甲基磺酸铜为催化剂，在无机碱的存在下发生成环反应，接着在氢卤酸水溶液中脱去保护基，得到目标产物iii。具体反应路线如下：
[0008][0009]
r＝h,me,et x＝cl,br
[0010]
r1＝h,me,et,och3[0011]
r2＝h,me,et,i
‑
pr,cooh
[0012]
其中，r为h、甲基、乙基中的一种；r1为h、甲基、乙基、甲氧基中的一种；r2为h、甲基、乙基、异丙基、羧基的一种；x为cl、br的一种。
[0013]
所述5,6
‑
二羟基吲哚及其衍生物的合成方法包括以下步骤：
[0014]
(1)以(4,5
‑
二甲氧基苯基)乙酰胺类化合物i(自制)为原料，加入三氟甲基磺酸铜催化剂、无机碱性化合物，在有机溶剂中发生成环反应；
[0015]
(2)反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂，得到固体粉末ii直接用于反应；
[0016]
(3)加入氢卤酸水溶液，加热回流反应脱去保护基；
[0017]
(4)反应液冷却至室温，旋蒸除去反应中的水溶液，得到的固体溶于甲醇中，过滤之后母液再次减压浓缩得到产物iii。
[0018]
本发明合成方法中，所述步骤(1)中三氟甲基磺酸铜催化剂与原料化合物i的摩尔比为(0.05～0.5)：1，优选为(0.1～0.3)：1。
[0019]
进一步，步骤(1)中所述无机碱性化合物为碱金属的氢氧化物、碱金属碳酸盐中的任意一种，优选为氢氧化钠、氢氧化钾。无机碱性化合物与原料化合物i的摩尔比为(0.05～0.5)：1，优选为(0.1～0.3)：1。
[0020]
进一步，步骤(1)中所述有机溶剂为n,n
‑
二甲基甲酰胺、1,4
‑
二氧六环、二甲苯、甲苯等有机溶剂，优选为甲苯、二甲苯等非质子性溶剂。
[0021]
进一步，步骤(1)中所述反应温度为80
‑
120℃，反应时间为10
‑
18h。优选为100
‑
110℃反应12
‑
14h。反应温度过低或时间过短会造成反应不完全，温度过高或时间过长则会造成副产物增多，收率下降。
[0022]
本发明合成方法中，所述步骤(3)中氢卤酸为盐酸或氢溴酸，与原料的摩尔比为(1～3):1。所用盐酸水溶液质量浓度为20％以上，优选为市售35
‑
37％质量浓度；氢溴酸水溶液的质量浓度为20％以上，优选为40％
‑
48％质量浓度(氢溴酸的饱和浓度)。
[0023]
进一步，步骤(3)中反应温度为80
‑
120℃，反应时间为2
‑
5h。优选为回流温度下反应3
‑
4h。
[0024]
与现有技术相比，本发明的优点在于：(1)反应条件温和，避免了硝化或高压催化加氢反应过程，减少了副反应，提高了反应的安全性及收率，收率达90％以上；(2)使用三氟甲基磺酸铜为催化剂，用量少，选择性好，后处理简单，降低了成本，减少了三废排放，能够很好地满足工业化生产需求。
具体实施方式
[0025]
以下结合实施例对本发明做进一步详细描述。(4,5
‑
二甲氧基苯基)乙酰胺类化合物i的合成根据文献(journal of the chemical society,perkin transactions 1:organic and bio
‑
organic chemistry(1972
‑
1999)，1981(1)：290
‑
294)合成。
[0026]
实施例1
[0027]
将n
‑
(2
‑
溴
‑
4,5
‑
二甲氧基苯乙基)乙酰胺30.1g(0.1mol)，三氟甲基磺酸铜3.6g(0.01mol)，氢氧化钾0.6g(0.01mol)加入100ml甲苯中，100℃反应12h，薄层色谱跟踪反应进度，原料点全部消失停止反应。反应液冷却至室温旋蒸除去溶剂，得到白色固体n
‑
乙酰
基
‑
5,6
‑
二甲氧基吲哚啉粗品20.8g，产率为94.1％。加入质量浓度48％的氢溴酸水溶液40g，室温搅拌0.5h，加热至回流反应3h，反应液用液相色谱检测至反应原料完全转化。反应液冷却至室温，旋蒸除去反应中的大部分水溶液，固体溶于甲醇中，过滤之后母液再次减压浓缩得到白色固体即为产物5,6
‑
二羟基吲哚。粗品于真空干燥箱中干燥4～5小时，称重12.7g，产率为91.4％。分析数据：1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.21(s,1h),8.75(s,1h),8.47(s,1h),7.14
‑
6.96(m,1h),6.81(s,1h),5.67
‑
5.33(m,2h)ppm。
[0028]
实施例2
[0029]
化合物n
‑
(1
‑
(2
‑
溴
‑
4,5
‑
二甲氧基苯基)丙基)乙酰胺31.5g(0.1mol)，三氟甲基磺酸铜5.4g(0.015mol)，氢氧化钠0.6g(0.015mol)加入100ml甲苯中，100℃反应12h，薄层色谱跟踪反应进度，原料点全部消失停止反应。反应液冷却至室温旋蒸除去溶剂，得到白色固体n
‑
乙酰基
‑2‑
甲基
‑
5,6
‑
二甲氧基吲哚啉粗品21.2g，产率为90.2％。加入质量浓度48％氢溴酸水溶液40g，室温搅拌0.5h，加热至回流反应3h，反应液用液相色谱检测至反应原料完全转化。反应液冷却至室温，旋蒸除去反应中的大部分水溶液，固体溶于甲醇中，过滤之后母液再次减压浓缩得到白色固体即为产物2
‑
甲基
‑
5,6
‑
二羟基吲哚。粗品于真空干燥箱中干燥4～5小时，称重13.1g，产率为89.7％。分析数据：1hnmr(400mhz,dmso
‑
d
6)
:δ10.11(s,1h),8.66(s,1h),8.38(s,1h),6.81
‑
6.67(m,1h),5.67
‑
5.33(m,2h),2.42(s,3h)ppm。
[0030]
实施例3
[0031]
化合物n
‑
(2
‑
氯
‑
4,5
‑
二甲氧基苯乙基)乙酰胺25.7g(0.1mol)，三氟甲基磺酸铜7.2g(0.02mol)，氢氧化钾0.8g(0.015mol)加入100ml二甲苯中，100℃反应12h，薄层色谱跟踪反应进度，原料点全部消失停止反应。反应液冷却至室温旋蒸除去溶剂，得到白色固体n
‑
乙酰基
‑
5,6
‑
二甲氧基吲哚啉粗品20.4g，产率为92.3％。加入质量浓度37％盐酸水溶液30g，室温搅拌0.5h，加热至回流反应3h，反应液用液相色谱检测至反应原料完全转化。反应液冷却至室温，旋蒸除去反应中的大部分水溶液，固体溶于甲醇中，过滤之后母液再次减压浓缩得到白色固体即为产物5,6
‑
二羟基吲哚。粗品于真空干燥箱中干燥4～5小时，称重12.9g，产率为94.2％。分析数据：1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ10.15(s,1h),8.77(s,1h),8.50(s,1h),7.21
‑
6.93(m,1h),6.75(s,1h),5.61
‑
5.39(m,2h)ppm。
[0032]
实施例4
[0033]
化合物2
‑
乙酰胺基
‑3‑
(2
‑
溴
‑
4,5
‑
二甲氧基苯基)丙酸34.5g(0.1mol)，三氟甲基磺酸铜7.2g(0.02mol)，氢氧化钠0.8g(0.02mol)加入100ml二甲苯中，100℃反应12h，薄层色谱跟踪反应进度，原料点全部消失停止反应。反应液冷却至室温旋蒸除去溶剂，得到白色固体n
‑
乙酰基
‑2‑
羧基
‑
5,6
‑
二甲氧基吲哚啉粗品23.9g，产率为90.2％。加入质量浓度37％盐酸水溶液30g，室温搅拌0.5h，加热至回流反应3h，反应液用液相色谱检测至反应原料完全转化。反应液冷却至室温，旋蒸除去反应中的大部分水溶液，固体溶于甲醇中，过滤之后母液再次减压浓缩得到白色固体即为产物2
‑
羧基
‑
5,6
‑
二羟基吲哚。粗品于真空干燥箱中干燥4～5小时，称重15.5g，产率为89.6％。分析数据：1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6):δ12.33(s,1h),11.25(s,1h),8.62(s,1h),8.11(s,1h),6.87
‑
6.64(m,3h)ppm。