本发明属于药学领域，特别涉及一类具有硫脲或脲类侧链的截短侧耳素化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
1、截短侧耳素(pleuromutilin)是从高等真菌担子菌纲侧耳属pleurotus mutilis和pleurotus passeckeranius菌种经分离得到的一种三环二萜类抗生素，主体骨架是由五元环、六元环和八元环拼合而成，具有三环刚性结构。截短侧耳素及其衍生物主要对革兰氏阳性菌和支原体病原体具有较好的抑制活性，在兽用和人用抗生素均具有较好的应用前景。截短侧耳素类抗生素主要是通过选择性与原核微生物的核糖体结合，抑制肽基转移酶的活性从而阻碍原核细胞的蛋白质合成产生抗菌作用。由于截短侧耳素与细菌核糖体特异性的结合，其抗菌活性较高，具有较高的选择性，同时相较于其他类型抗生素不易产生耐药。目前，暂未发现截短侧耳素对莫匹罗星、β-内酰胺类、大环内酯类抗生素或喹诺酮类等药物产生交叉耐药性。
2、截短侧耳素类型抗生素上市已经有近60年，上市的兽用截短侧耳素类抗生素为泰妙菌素(tiamulin，1979年批准)和沃尼妙林(valnemulin，1999年在欧盟批注)，主要用于预防和治疗猪痢疾，其抗菌谱较广；瑞他莫林(retapamulin)是葛兰素史克公司研发的一种局部使用的1％的软膏剂(商品名为altabax)，主要用于治疗胞脓病等皮肤感染性疾病。在2007年经美国fda批准上市，同年获欧洲药物管理局(ema)用于短期治疗继发性表皮感染，瑞他妙林是第一个新的局部用的处方抗生素；lefamulin(bc-3781)是由奥地利nabrivatherapentics公司研发的治疗社区获得性肺炎(cabp)的半合成抗生素，2019年获得fda批准上市,该新药是近20年获得fda批准的具有创新作用机制的抗生素，为治疗cabp提供了新的治疗选择。
3、
4、脲/硫脲类结构在药物化学中有着较为广泛的应用，如基于脲或者硫脲类特殊的化学反应活性及其高效的链接特点，在组合化学中用于多样性小分子化合物库的构建。在现有上市药物中，如抗感染药物(临床研究的spr719和spr720，丙肝治疗上市药物boceprevir)都包含有脲的结构片段。另外，在抗体-药物偶联物中，脲的连接方式已经得到较广的应用，而且体内试验证明该结构片段具有较好的兼容性。2013年王玉良等人首次将脲结构修饰的沃尼妙林类似物应用于抗感染研究，其结构特点为：沃尼妙林的硫醚骨架片段与不同的苯基脲类片段相连接(letters in drug design&discovery,2013,10,219-225)。当前研究结果显示硫醚结构在体内易于氧化转化为亚砜类代谢产物，并且沃尼妙林及其衍生物的亚砜代谢产物抗菌活性显著性下降，由于上述化合物的代谢问题限制了该类结构在临床的深入开发。
5、截短侧耳素类药物上市品种较少，同时该类药物具有抗菌机制独特、不易耐药和交叉耐药少等优点，所以具有深入的研究价值。本发明提供了一类新型截短侧耳素类化合物(结构如式i)，其结构特点在于：通过硫脲或者脲与截短侧耳素22-位氨基进行连接，避免采用易于代谢的硫醚结构，同时显著提高了该类化合物的抗菌活性。本发明相对现有技术，具有如下的优势：本发明提供的截短侧耳素类化合物是首次报道的新化合物，该类化合物相比于截短侧耳素母核抗菌活性显著提高，大部分化合物抗菌活性优于上市药物，可作为新型抗菌药物用于动物或人的细菌感染治疗。
技术实现思路
1、为了解决现有技术存在的不足之处，本发明的主要目的在于提供一种具有硫脲或脲类侧链结构的截短侧耳素类化合物。
2、本发明的另一个目的在于提供上述具有硫脲或脲类侧链结构的截短侧耳素类化合物的制备方法。
3、本发明再一个目的在于提供一种药物组合物，其包含具有硫脲或脲侧链的截短侧耳素化合物作为生物活性成分。
4、本发明又一个目的在于提供具有硫脲或脲侧链的截短侧耳素化合物在制备感染性疾病特别是经耐药金黄色葡萄球菌，或多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。
5、本发明的目的通过下述技术方案来实现：
6、一种具有硫脲或脲侧链的截短侧耳素化合物，该截短侧耳素化合物具有如式(i)所示结构的化合物：
7、
8、当x＝s时，r选自c1-18烷基，c3-8环烷基，取代或未取代的苯基，萘基，c2-6烷酰基，苯甲酰基，卤代苯甲酰基；
9、当x＝o，r选自c1-6烷基，c3-8环烷基，取代或未取代苯基，萘基；
10、所述的取代基选自卤素、c1-6的烷基、c3-6的环烷基、c1-6的烷氧基、苯基；
11、其中，x＝s，优选r为c3-8环烷基、苯基、邻、间、对位取代的卤代苯基，邻、间、对位取代的甲氧基、乙氧基的取代苯，邻、间、对位取代的甲基、三氟甲基、乙基取代苯，c2-6烷酰基。
12、其中，x＝o，优选r为c1-6烷基，c3-8环烷基，苯基，萘基，邻、间、对位取代的卤代苯基，邻、间、对位取代的甲氧基取代苯，邻、间、对位取代的甲基、三氟甲基、乙基取代苯。
13、其中，“卤素”表示氟、氯、溴、碘。
14、更加优选的，x＝s，r为环己基、苯基、4-氟代苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、乙酰基，具体信息如表-1所示以下化合物：
15、表-1硫脲类代表性截短侧耳素化合物
16、
17、更加优选的，x＝o，r为乙基、丙基、环己基、苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二氯代苯基、2,4-二氟代苯基、萘基，具体信息如表-2所示以下化合物：
18、表-2脲类代表性截短侧耳素化合物
19、
20、上述具有硫脲或脲侧链的截短侧耳素化合物的制备方法，包括以下操作步骤：
21、(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，获得如式(ⅱ)所示结构的中间体：
22、
23、(2)将中间体(ⅱ)作为原料，通过与叠氮化钠反应，获得如式(ⅲ)所示结构的中间体：
24、
25、(3)将中间体(ⅲ)作为原料，通过与三苯基膦反应进一步活化，加入一定量的氢氧化钠，获得如式(ⅳ)所示结构的中间体：
26、
27、(4)将中间体(ⅳ)作为原料，通过与异硫氰酸酯类化合物或异氰酸酯类化合物反应，可获得如式(i)所示结构的具有硫脲或脲侧链的截短侧耳素化合物；
28、步骤(1)所述反应采用二氯甲烷作为溶剂，在常温下反应12-16h，所述对甲苯磺酰氯与截短侧耳素的摩尔比为1.1:1；
29、步骤(2)所述反应采用n,n-二甲基甲酰胺作为溶剂，先将中间体(ⅱ)溶于非质子性溶剂中，然后加入叠氮化钠，加热回流1.5-2h，其中间体(ⅱ)与叠氮化钠的摩尔比为1:1.1；
30、步骤(3)所述反应采用四氢呋喃作为溶剂，先将中间体(ⅲ)溶于非质子性溶剂，加入三苯基膦，常温下反应8-10h，中间体(ⅲ)与三苯基膦的摩尔比为1:1；将碱溶于水中加入反应液中，继续常温下反应4h；所述碱为氢氧化钠；
31、步骤(4)所述反应采用非质子性溶剂为溶剂，加入异硫氰酸酯类化合物或异氰酸酯类化合物，与中间体(ⅳ)常温下反应6-8h，既得目标化合物式(i)，可以通过重结晶或柱层析纯化。所述非质子性溶剂为乙腈。所述对异硫氰酸酯类化合物或异氰酸酯类化合物与中间体(ⅳ)的摩尔比：1.5～1.1:1。
32、合成路线如下式所示：
33、
34、有益技术效果：
35、本发明提供了一类新型截短侧耳素类化合物(结构如式i)，通过硫脲或者脲与截短侧耳素22-位氨基进行连接，避免采用易于代谢的硫醚结构，同时显著提高了该类化合物的抗菌活性。大部分化合物抗菌活性优于上市药物，可作为新型抗菌药物用于动物或人的细菌感染治疗。