一种别嘌醇的制备方法与流程

1.本发明涉及一种别嘌醇的制备方法领域，特别是通过精制获得性能改善的别嘌醇粉末。


背景技术：

2.别嘌醇化学名称为1h-吡唑并[3.4-d]嘧啶-4醇，分子量136.11。别嘌醇(allopurinol)本品及其代谢产物，可抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化为尿酸，即尿酸合成减少，进而降低血中尿酸浓度，减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着，能抑制尿酸合成的药物。本品可抑制肝药酶的活性。临床用于：1.原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多者，也用于肾功能不全的高尿酸血症；2.用于治疗痛风，适合于反复发作或慢性痛风者。用于痛风性肾病患者，可使症状缓解，且可减少肾脏尿酸结石的形成；3.痛风石；4.用于尿酸性肾结石和(或)尿酸性肾病。合成路线如图3所示。
[0003]
cn103965197公开了一种别嘌醇晶体的制备方法，在别嘌醇碱性溶液中加入别嘌醇晶种，酸化后析出结晶，获得的晶体较大，具有更好的流动性，易于压片，该方法需要加入晶种，对酸化滴加速度要求较高，不属于简单的溶剂精制法，操作繁琐，造成不规则结晶较多，均匀度很难控制，并且溶解度和生物利用度较差。
[0004]
目前有文献报道采用水或乙醇溶解精制，但溶解度极低，热熔脱色需要大量使用溶剂，冷却结晶时又需要大量冷却水。
[0005]
cn103896944公开了一种别嘌醇提纯方法采用有机溶剂加热溶解后，脱色处理，冷却析晶后分离洗涤纯化，得到高纯度别嘌醇结晶。然而脱色时间和析晶时间过长，效率较低，并且作为结晶产物，其过饱和性导致别嘌醇的溶解度和生物利用度并未改善。
[0006]
别嘌醇水溶性较差，低溶出度不仅造成生物利用度下降，而且导致个体的药代动力学差异较大，在制药和用药过程中难于确定剂量和控制副作用。现有技术将其改造成盐或和其他药物共结晶的方式来增加药物溶解，不仅增加了繁琐的改造步骤，并且在改造过程中，产品的药效结构容易产生破坏。
[0007]
综上，现有技术的提纯精制中需要加热促进溶解，然后冷却析晶，或者加入酸碱滴加操作；不仅步骤繁琐，在高温或酸碱环境均容易降低产率，并且破坏化合物结构导致副产品产生，操作过程耗时较长，晶体的性能各不相同，并不具备改善的溶解度提高。


技术实现要素：

[0008]
鉴于现有技术的不足，本发明通过反复实验，采用多种有机溶剂不断摸索，提供了一种简略工艺，收率较高，直接用于药剂制备的别嘌醇纯化产品。
[0009]
通过提纯工艺改变，应用共溶剂并加入氧化硅气凝胶微粉，结合干燥方法，在不改变化学结构基础上，获得了较为纯净的溶解度改善的别嘌醇粉末，可直接制备别嘌醇液体固体制剂。
[0010]
本发明获得的别嘌醇粉末为无定型状态，具有比别嘌醇晶体更好的生物利用度，
溶解度显著提升。
[0011]
本发明也发现二氧化硅气凝剂的新的应用，在别嘌醇提纯过程中提高了产率并简化了加热冷却和脱色步骤。
[0012]
本发明使用喷雾干燥法，喷雾头使用压电技术，优选带超声波，离心过程中有效分离有机溶剂和水分，得到的产品粒径均匀疏松，纯化产品可直接用作制药原料，具有良好的可压性和流动性。
[0013]
具体步骤包括:
[0014]
将别嘌醇粗品置于一种或多种有机溶剂中，将其溶解；加入混有吸附剂的水，过滤；喷雾干燥即得；所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、乙二醇，甲醇，异丙醇胺，n,n-二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮和/或二甲基亚砜。
[0015]
别嘌醇粗品和有机溶剂的质量比1：2-16；优选1：4-5；有机溶剂和吸附剂的重量比为50-500：1，优选50-400：1，更优选180-240：1.
[0016]
有机溶剂优选多溶剂共混，更优选异丙醇/n,n-二甲基甲酰胺共混溶剂，质量比例1-2：3-8，优选1：2.5-3；
[0017]
所述吸附剂为二氧化硅气凝剂微粉，吸附剂与水的质量比1：800-5000，优选1：1000-4000，更优选1：2000-3000；
[0018]
室温搅拌溶解，也可以选择低温加热方法促进溶解，温度低于100℃；或者室温下超声方法的方法促进溶解，所述超声以branson数字超声仪，频率20-50khz,功率150w。
[0019]
优选使用离子超声波喷雾仪进行喷雾干燥，高速离心雾化器带超声波雾化喷头。进风温度控制在160-250℃之间，出风温度140-180℃。
[0020]
二氧化硅气凝剂主要用于隔热和电导光透等领域，本发明采用二氧化硅气凝剂的最初目的是用于保温，在加热溶解过程中提高溶解效率，但使用过程中意外发现其可简化纯化过程并吸附杂质，对温度的选择却成为非必要条件。
[0021]
纯化得到的别嘌醇粉末为无定形态，纯度≥99.8％，单一杂质含量＜0.01％。
[0022]
本发明纯化工艺决定别嘌醇的纯度和特性，与现有纯化方法比较，不仅简化了析晶过程，并且通过加入二氧化硅气凝胶意外简化了脱色和高温步骤，使得产品在相对稳定的条件下进行精制提纯，增加产率和纯化度，获得的产品具有较好的工业实用性。有别于单一溶剂或非溶剂析出，高温溶解低温析晶的常规精制方法，使用共溶剂和脱色剂，在温度稳定的状态下，获得纯化产物。
附图说明
[0023]
图1：别嘌醇产品及杂质质谱检测(ms)。
[0024]
图2：别嘌醇产品粉末检测图谱。
[0025]
图3：背景技术中的合成路线图。
[0026]
无论下述术语单独或组合出现，在本说明书中所用的这些通用术语采用以下定义。需要注意的是，除非上下文另有说明，否则用于本说明书和所附权利要求中的“该”包括复数形式。本发明通过多溶剂将粗品溶解，多种有机溶剂共混，所述“溶解”“共混”包括但不限于悬浮或混溶状态；无定型态不是结晶状态。
具体实施方式
[0027]
实施例1：
[0028]
将别嘌醇粗品置于各有机溶剂中研究溶解析出状态，具体如表1所示：
[0029][0030]
实施例2：
[0031]
取别嘌醇粗品100g置于400g异丙醇/n,n-二甲基甲酰胺的混合溶剂内，室温下搅拌过夜使其溶解；或采用室温下超声方法的方法加快溶解(超声以branson数字超声仪，频率20-50khz,功率150w)；异丙醇/n,n-二甲基甲酰胺的重量比为1：3；
[0032]
将2g二氧化硅气凝剂微粉加入4kg的水得到微粉水混合液，将上述溶解有别嘌醇粗品的有机混合溶液缓慢分批加入该微粉水混合液中(滴加速率10ml/分钟-100ml/分钟)，滴加的同时搅拌；滴加完成后持续搅拌至刚出现浑浊，静置过夜；将上层凝胶层分离，将沉淀过滤后加水清洗，使用离子超声波喷雾仪进行喷雾干燥，离心雾化器带超声波雾化喷头，喷雾器温度160-202℃。得到粉末经检测为无定型态别嘌醇粉末，纯度99.8％(hplc),单一杂质含量＜0.01％，检测结果如图1/图2所示。
[0033]
实施例3：
[0034]
取别嘌醇粗品100g置于400g异丙醇/n,n-二甲基甲酰胺的混合溶剂内，室温下搅拌过夜使其溶解；或采用室温下超声方法的方法加快溶解(超声以branson数字超声仪，频率20-50khz,功率150w)；异丙醇/n,n-二甲基甲酰胺的重量比为1：3；
[0035]
将上述溶解有别嘌醇粗品的有机混合溶液缓慢分批加入纯净水中(滴加速率10ml/分钟-100ml/分钟)，滴加同时搅拌；未见沉淀析出。
[0036]
实施例4：
[0037]
取别嘌醇粗品100g置于400g异丙醇/n,n-二甲基甲酰胺的混合溶剂内，加热至150℃，使其溶解；异丙醇/n,n-二甲基甲酰胺的重量比为1：3；向有机溶剂中加入纯净水4kg，并加入活性炭脱色处理，迅速冷却至室温后，有沉淀析出，过滤沉淀，加水清洗，使用离子超声波喷雾仪进行喷雾干燥，高速离心雾化器带超声波雾化喷头，喷雾器温度160-202℃。经检测得到产品为别嘌醇晶体，纯度97.8％，单一杂质含量＜0.08％。
[0038]
实施例5：
[0039]
取别嘌醇粗品100g置于400g 1-甲基-2-吡咯烷酮/二甲基亚砜溶剂中，加热至170℃，别嘌醇逐渐溶解；1-甲基-2-吡咯烷酮/二甲基亚砜的重量比为1：4；逐渐冷却至100℃同时缓慢滴加入纯净水，至刚出现浑浊，缓慢降至室温，放冷析晶，过滤，水洗沉淀物，真空干燥，得到别嘌醇晶体，纯度98.9％，单一杂质含量＜0.08％。
[0040]
由上述结果可见，实施例2的产品纯度较高，纯化过程不需要加热冷却析晶步骤，实施例3未有沉淀析出；实施例4-5加热溶解，冷却后析出晶体。
[0041]
试验1：物理性能测试(结果参见表2)
[0042]
以常规工艺压片，加入别嘌醇纯品，加入20％的赋型剂，10％的填充剂，5％润滑剂混合后压片机压片，赋型剂选择微晶纤维素，填充剂选择淀粉，润滑剂选择硬脂酸镁。
[0043]
1)溶解性，使用distek溶出装置(distek公司，2100a),测定实施例产品的小片在十二烷基硫酸钠的磷酸缓冲溶液中，室温条件下的溶出度，溶出表面积为1cm2。
[0044]
2)吸湿性，使用distek公司的水气吸附分析仪，取各实施例样品粉末1g，在室温条件下，评价湿度增加条件下(10％-90％)的重量改变(0.01％)的平衡时间。
[0045]
3)物理稳定性，在40℃，70％的温度湿度条件下，室内存储2月，检测实施例粉末状态和重量的变化。
[0046]
4)可压性：使用vankel，cary us设备测试压片的脆碎度
[0047]
5)粉末流动性检测：采用休止角方法
[0048]
表2
[0049][0050][0051]
由实验1表2结果可以看出，本发明获得的纯化别嘌醇粉末可直接用于压片，实施例2的别嘌醇纯品溶解度得到明显改善，溶出率显著增加。由于粉末粒径更为均匀，可压型和流动性均优于其他实施例。
[0052]
通常情况，现有技术是采用析晶或成盐提纯，可以获得稳定的产品，但本发明实施例2这种无定型态纯品的获得是无法预期的，其溶解度和可压型的改善也是难于预先估计的，这种物理性能的变化可能归因于粗品精制步骤中溶解溶剂的改变以及温度的稳定，获得的产物具有较高的工业实用价值。
[0053]
上述具体实施例并不构成对本发明的保护范围的限定，本领域技术人员可以根据上述说明对本发明进行各种变化和应用。