一种7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的制备方法与流程

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1.本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种瑞德西韦关键中间体7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的制备方法。


背景技术：

[0002]
瑞德西韦是吉利德公司研发的一种核苷酸类似物前药，其会在人体内三磷酸化，抑制依赖rna的rna合成酶(rdrp)，从而阻断病毒rna的复制，具有良好的广谱抗病毒活性，可以抑制包括非典型肺炎(sars冠状病毒)、埃博拉冠状病毒和其它多种冠状病毒(biorxiv.2020)。目前瑞德西韦经过在多个国家临床研究，证实了其具有安全性并且对covid-19冠状病毒有活性。2020年10月22日获得美国fda批准，瑞德西韦成为美国首个获准用于新冠肺炎(covid-19)患者的药物。此外该药物已经在日本和英国批准上市，用于治疗新型冠状病毒肺炎(covid-19)住院患者。
[0003]
三嗪胺衍生物是合成药物前体的重要中间体，经过多步反应可以制备瑞德西韦等核苷类药物(j.med.chem.2017,60,1648)。瑞德西韦分子结构由核糖酸母核、吡咯并三嗪和磷酰胺苯氧酯侧链三部分组成。式i化合物(7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺)是合成瑞德西韦的关键中间体。
[0004][0005]
wo2015069939a1/wo20170275290a1等多篇专利中公开了式i化合物的具体合成方法，其合成路线如下所示：
[0006][0007]
该方法以dmf作溶剂，式ii化合物与n-碘代琥珀酰亚胺(nis)在0℃或者室温条件下反应得到式i化合物。由于nis的原料成本较高，给放大生产带来了较大的制约；选用dmf作溶剂，三废量较大，并且反应过程中容易生成二碘代副产物，得到高纯度的7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺比较困难，因此此工艺不适合工业化生产。
[0008]
随着瑞德西韦药物的上市，三嗪胺衍生物的活性研究及其相关应用将会越来越被药物化学家关注，其中瑞德西韦关键中间体7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的市场需求量将会不断扩大，因此需要研究开发工艺简单，成本低廉，易于分离纯化且适合规模化生产的切实可行的合成路线。


技术实现要素：

[0009]
发明目的：本发明的目的在于提供一种7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成方法，以解决现有的7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的工艺，使用成本较高，且反应过程易生成二碘代副产物，得到高纯度的7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺较困难，不适合工业化生产的缺陷。
[0010]
一方面，本发明提供了一种式i化合物的制备方法：
[0011][0012]
式ii化合物与碘单质在氧化剂条件下，反应生成式i化合物。
[0013]
在一些实施方案中，氧化剂选自次氯酸钠、碘酸、双氧水、过氧化脲或者过氧单磺酸钾中的一种或多种；
[0014]
在一些实施方案中，氧化剂选自碘酸、双氧水或过氧化脲中的一种或多种；
[0015]
在一些实施方案中，氧化剂为碘酸；
[0016]
在一些实施方案中，所用的溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、1,2-二氯乙烷或者乙酸异丙酯中的一种或多种；
[0017]
在一些实施方案中，所用的溶剂为乙酸异丙酯；
[0018]
在一些实施方案中，式ii化合物与碘单质的摩尔比范围为1∶0.4～0.8；
[0019]
在一些实施方案中，式ii化合物与氧化剂的摩尔比范围为1∶0.1～0.5；
[0020]
在一些实施方案中，反应温度范围为20～60℃。
[0021]
有益效果
[0022]
本发明的目的克服现有7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的合成工艺成本高，三废高，难得到高纯度产品的缺陷；碘的市场价格是n-碘代琥珀酰亚胺(nis)的一半；选用碘/氧化剂体系作为碘代试剂，收率与不使用氧化剂相比大幅提高(收率从61％提高至91％)，碘的用量也大幅降低(从2.4当量降低至0.5当量左右)，并且产品纯度可以高达99.8％；选用的溶剂可以回收套用，与现有的工艺相比，大幅降低了生产成本。综上，本发明提供的技术方案适合工业化生产，具有较高的经济效益。
附图说明
[0023]
为了更清楚的说明本发明实施例或者现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见的，下面描述中的附图是本发明的一些实施例。
[0024]
图1为本发明实施例1终产物的1h-nmr谱图；
[0025]
图2为本发明实施例1终产物的gc谱图；
[0026]
图3为本发明实施例1终产物的ms谱图。
具体实施方式
[0027]
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0028]
实施例1
[0029][0030]
式i化合物的制备：
[0031]
50l反应釜，加入乙酸异丙酯(16.9kg)，搅拌下加入式ii化合物(1500g，11.18mol，1.0eq.)，搅拌均匀呈类白色悬浊液。室温下一次性加入碘单质(1702.8g，6.71mol，0.6eq.)，加热至30℃，滴加碘酸(786.8g，4.48mol，0.4eq.，溶于1.5l水)溶液，加完，加热升温至45℃，保温反应10h，lc-ms检测显示原料反应完。往反应体系中滴加15％亚硫酸钠溶液至体系变成乳白色。检测合格后，降温至室温，搅拌过夜，减压浓缩除去乙酸异丙酯，降温至室温，20％naoh溶液调节ph至10～11，抽滤，滤饼用水淋洗干燥后，四氢呋喃/正庚烷重结晶纯化得式i化合物为类白色固体2644g，收率91％。
[0032]1h-nmr(400mhz，dmso)(ppm)：7.9230(s，1h)，7.8026(s，2h)，7.0101～6.9990(d，j＝4.44hz，1h)，6.8473～68362(d，j＝4.44hz，1h)；(esi-tof)m/z：[m+h]+calcd for c6h5n4i：260；found：261；gc检测纯度为99.85％。
[0033]
比较实施例1
[0034][0035]
参考实施例1的方法，对碘的投料量、氧化剂、温度以及溶剂的考察结果见表1。
[0036]
表1
[0037][0038]


技术特征：
1.一种式i化合物的制备方法，其特征在于：式ii化合物与碘单质在氧化剂条件下，反应生成式i化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂选自次氯酸钠、碘酸、双氧水、过氧化脲或者过氧单磺酸钾中的一种或多种。3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂选自碘酸、双氧水或过氧化脲中的一种或多种。4.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂为碘酸。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所用的溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、1,2-二氯乙烷或者乙酸异丙酯中的一种或多种。6.根据权利要求1或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所用的溶剂为乙酸异丙酯。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式ii化合物与碘单质的摩尔比范围为1∶0.4～0.8。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式ii化合物与氧化剂的摩尔比范围为1∶0.1～0.5。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应温度范围为20～60℃。

技术总结
本发明公开了一种瑞德西韦关键中间体7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的制备方法，以吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺与碘单质在氧化剂条件下得到7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺。选用碘/氧化剂体系作为碘代试剂，碘的用量大幅降低，收率可达91％，且产物纯度99％以上；与现有的工艺相比，本工艺大幅降低了生产成本，具有较高的经济效益，适合工业化生产。化生产。化生产。


技术研发人员：耿涛 沈杨勇 黄天化 赵庆 蔡杰
受保护的技术使用者：南京药石科技股份有限公司
技术研发日：2021.11.18
技术公布日：2022/5/25