1.本发明涉及有机中间体化合物的合成技术领域，更具体地讲，涉及一种2-取代的赖氨酸的制备方法。
背景技术：
2.2-取代的赖氨酸结构上包含两个氨基和一个羧酸基团，是应用广泛的有机化合物，结构式如下式所示：
[0003][0004]
赖氨酸(lysine)的化学名称为2，6-二氨基己酸，赖氨酸为碱性必需氨基酸。由于谷物食品中的赖氨酸含量甚低，且在加工过程中易被破坏而缺乏，故称为第一限制性氨基酸。赖氨酸是人类和哺乳动物的必需氨基酸之一，机体不能自身合成，必须从食物中补充。赖氨酸主要存在于动物性食物和豆类中，谷类食物中赖氨酸含量很低。赖氨酸在促进人体生长发育、增强机体免疫力、抗病毒、促进脂肪氧化、缓解焦虑情绪等方面都具有积极的营养学意义，同时也能促进某些营养素的吸收，能与一些营养素协同作用，更好的发挥各种营养素的生理功能。2-取代的赖氨酸化学名称为2，6-二氨基-2-取代基己酸，在有机合成及医药化合物合成领域，2-取代的赖氨酸作为多种医药化合物合成砌块，可以为核心结构引入氨基或者羧酸基团，调整药物化合物的水溶性和脂溶性，改善医药化合物的油水分配系数，在医药合成领域具有重要的意义。
[0005]
现有公开的赖氨酸的制备方法包括微生物合成，发酵等方法；由于赖氨酸分子结构为脂肪链状包含氨基和羧基的小分子结构，纯化学合成方法存在步骤长，操作复杂，跟踪鉴定以及纯化困难，以及使用剧毒原料光气，可能残留催化剂，产品安全性差，存在严重的环保问题的种种缺陷，因此，赖氨酸的制备一般采用微生物发酵生产氨基酸。同样，2-取代的赖氨酸的化学制备方法也存在上述的缺陷问题。
[0006]
因此，本领域技术人员致力于开发一种2-取代的赖氨酸的制备方法，旨在解决现有2-取代的赖氨酸的化学制备方法存在的缺陷问题。
技术实现要素：
[0007]
鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是现有2-取代的赖氨酸的化学制备方法存在步骤长，操作复杂，跟踪鉴定以及纯化困难，以及使用剧毒原料光气，可能残留催化剂，产品安全性差，存在严重的环保问题的缺陷问题。
[0008]
为实现上述目的，本发明一方面提供了一种2-取代的赖氨酸的制备方法，采用n-boc哌啶-2-酮为原料，经格氏试剂的亲核开环反应、重排环合增链反应、以及碱性开环反应后得到2-取代的赖氨酸产品化合物；
[0009]
其中，所述2-取代的赖氨酸的结构如下式a所示：
[0010][0011]
进一步地，所述2-取代的赖氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：
[0012]
步骤1、化合物a-1和格氏试剂化合物a-2在有机溶剂存在下，降温发生亲核开环反应，后处理得到化合物a-3；
[0013]
步骤2、化合物a-3在醇和水的混合溶剂中，在催化剂存在下，加入三甲基腈硅烷和碳酸铵，加热进行重排环合增链反应，后处理得到化合物a-4；
[0014]
步骤3、化合物a-4碱性条件下，加热发生开环反应，后处理得到目标产品化合物2-取代的赖氨酸(式a)；
[0015]
合成方法路线如下：
[0016][0017]
其中，r为烷基；
[0018]
x为卤素；
[0019]
进一步地，所述烷基为c1～c10直链或带支链的烷基；
[0020]
进一步地，所述c1～c10直链或带支链的烷基未被取代或被1个或多个下述取代基取代：烷基、芳基；
[0021]
进一步地，所述r为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、甲苯、乙苯、苄基、正丙苯、异丙苯、二苯甲烷、二甲苯。
[0022]
进一步地，所述x为氯、溴或碘；优选为溴；
[0023]
进一步地，所述步骤1中，所述有机溶剂为有机非质子溶剂；
[0024]
进一步地，所述有机非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中一种或多种；优选为四氢呋喃、二氧六环；
[0025]
进一步地，所述步骤1中，所述降温温度为降至-30～5度；优选为-20～-10度；
[0026]
进一步地，所述步骤1中，所述化合物a-1与化合物a-2的摩尔比为1:1～1:3；
[0027]
优选地，所述步骤1中，化合物a-1与化合物a-2的摩尔比为1:1.2～1:1.5；
[0028]
进一步地，所述步骤1中，所述化合物a-1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:5～1:20；
[0029]
优选地，所述步骤1中，化合物a-1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:5～1:10；
[0030]
进一步地，所述步骤2中，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、叔丁醇中一种或多种；
[0031]
进一步地，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和醇的体积比(毫升：毫升)为1:1～1:10；
[0032]
优选地，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和醇的体积比(毫升：毫升)为1:1～1:5；
[0033]
进一步地，所述步骤2中，所述化合物a-3与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:5～1:15；
[0034]
进一步地，所述步骤2中，所述催化剂为kf、naf、氟化锂、氟化钙、kf水合物、naf水合物中一种或多种；
[0035]
进一步地，所述步骤2中，所述化合物a-3与催化剂的摩尔比为1:1～1:3；
[0036]
进一步地，所述步骤2中，所述化合物a-3与三甲基腈硅烷的摩尔比为1:1～1:3；
[0037]
进一步地，所述步骤2中，所述化合物a-3与碳酸铵的摩尔比为1:1～1:3；
[0038]
进一步地，所述步骤2中，所述加热温度为60～100度；
[0039]
进一步地，所述步骤3中，所述碱性条件中碱为无机碱；
[0040]
进一步地，所述无机碱为koh、lioh、naoh、ca(oh)2中一种或多种；
[0041]
进一步地，所述步骤3中，所述化合物a-4与碱的摩尔比为1:2～1:5；
[0042]
优选地，所述步骤3中，化合物a-4与碱的摩尔比为1:2～1:3；
[0043]
进一步地，所述步骤3中，所述加热温度为120～180度；
[0044]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物a-1与化合物a-2的摩尔比为1:1.2；
[0045]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤1中，化合物a-1与化合物a-2的摩尔比为1:1.4；
[0046]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤1中，化合物a-1与化合物a-2的摩尔比为1:1.5；
[0047]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物a-1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:5；
[0048]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤1中，化合物a-1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:9；
[0049]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤1中，化合物a-1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:10；
[0050]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和醇的体积比(毫升：毫升)为1:1；
[0051]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和醇的体积比(毫升：毫升)为1:2；
[0052]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和醇的体积比(毫升：毫升)为1:5；
[0053]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物a-3与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:5；
[0054]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物a-3与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:9；
[0055]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物a-3与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:15；
[0056]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物
a-3与催化剂的摩尔比为1:1；
[0057]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物a-3与催化剂的摩尔比为1:2；
[0058]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物a-3与催化剂的摩尔比为1:3；
[0059]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物a-3与三甲基腈硅烷的摩尔比为1:1；
[0060]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物a-3与三甲基腈硅烷的摩尔比为1:2；
[0061]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物a-3与三甲基腈硅烷的摩尔比为1:3；
[0062]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物a-3与碳酸铵的摩尔比为1:1；
[0063]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物a-3与碳酸铵的摩尔比为1:2；
[0064]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物a-3与碳酸铵的摩尔比为1:3；
[0065]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤3中，化合物a-4与碱的摩尔比为1:2；
[0066]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤3中，化合物a-4与碱的摩尔比为1:2.2；
[0067]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤3中，化合物a-4与碱的摩尔比为1:3；
[0068]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述开环反应在高压釜中进行；
[0069]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤1的具体操作为：化合物a-1加入有机非质子溶剂，反应液降温至-20～-10度，分批加入化合物a-2后搅拌反应5～18小时，加入水和稀盐酸后处理得到化合物a-3；其中，所述有机非质子溶剂为四氢呋喃或二氧六环；
[0070]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤2的具体操作为：化合物a-3中加入醇和水的混合溶剂，然后依次加入三甲基腈硅烷、碳酸铵和催化剂，反应液加热至60～80度搅拌反应8～14小时，后处理得到化合物a-4；
[0071]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述催化剂为kf或kf二水合物；
[0072]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤3的具体操作为：化合物a-4和无机碱加入水中，反应液于高压釜中加热至150～170度，反应2～8小时，降温后处理得到目标产品化合物2-取代的赖氨酸(式a)；
[0073]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述无机碱为lioh或naoh或koh；
[0074]
本发明以上制备方法中的技术参数特征可以任意组合。
[0075]
在上述操作中，后处理包括但不限于淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、调ph值、过滤、超滤、循环超滤、抽滤、稀释、浓缩、干燥、重结晶、冻干等操作，或者是搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、调ph值、过滤、超滤、循环超滤、抽滤、稀释、浓缩、干燥、重结晶、冻干等操作中的一种或几种的组合。
[0076]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述后处理包括加水淬灭、加入稀盐酸、调ph值、萃取、干燥、浓缩中一种或多种；
[0077]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述萃取的萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中一种或多种；
[0078]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述干燥为烘干、真空干燥、冻干干燥中一种或多种；
[0079]
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述浓缩为减压浓缩；
[0080]
与现有技术相比，本发明的2-取代的赖氨酸的制备方法具有如下有益效果：
[0081]
本发明的2-取代的赖氨酸的制备方法，优化改进合成路线方法，采用n-boc哌啶-2-酮为原料，经格氏试剂的亲核开环反应、重排环合增链反应、以及碱性开环反应3步合成得到2-取代的赖氨酸产品化合物，制备方法整个路线步骤短，避免使用剧毒原料，制备路线步骤条件避免使用易燃易爆物，安全性好，有利于工业化应用；
[0082]
本发明的2-取代的赖氨酸的制备方法，优化方法步骤操作中反应条件参数，简化操作，使制备路线跟踪鉴定准确，易纯化，大大提高了收率；
[0083]
本发明的2-取代的赖氨酸的制备方法，原料便宜易得，在大大降低了制备成本的同时，操作条件温和，降低了操作难度，能耗低，对环境无污染，适合绿色环保的工业化生产，有利于放大生产和产业化推广；
[0084]
本发明的2-取代的赖氨酸的制备方法制备得到的2-取代的赖氨酸纯度高，使用此方法得到的2-取代的赖氨酸作为关键砌块中间体化合物来生产其下游产品，提高了下游产品的收率和纯度，降低了作为药物使用的毒副作用，提高了用药安全性。
[0085]
综上所述，本发明2-取代的赖氨酸的制备方法，优化改进制备路线方法，整个制备路线步骤短，避免使用易燃易爆物及剧毒物，安全性好，易纯化，大大提高了收率；条件温和，操作安全性好，后处理绿色环保，可实现环保绿色工业化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
[0086]
图1是本发明实施例1的化合物a-a的nmr谱图。
具体实施方式
[0087]
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
[0088]
本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
[0089]
下面将结合具体实施例对本发明2-取代的赖氨酸的制备方法作进一步说明。
[0090]
实施例1、r为甲基
[0091][0092]
步骤1、
[0093]
将470克化合物a-1和4.2l的thf加入反应瓶，降温至-20℃，分批加入783ml的甲基溴化镁(a-2a)，反应液维持-20℃搅拌反应10小时；反应液加入水淬灭，加入稀盐酸调ph值为7～8，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩得到化合物a-3a(464.8g，收率91.5％)。
[0094]
步骤2、
[0095]
将120g化合物a-3a、550ml的乙醇和550ml的水加入反应瓶中，然后向反应瓶中依次加入106g的碳酸铵和64g的kf，再缓慢加入109g的三甲基腈基硅烷，反应液加热至80℃回流搅拌12h；反应液降温至室温后减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩，重结晶纯化得到化合物a-4a(128.2g，收率80.6％)；
[0096]
步骤3、
[0097]
将50g化合物a-4a和70g lioh加入300ml的水中，反应液在高压釜中加热至160℃进行反应5小时，反应液降温，加入乙酸乙酯，水洗，收集水相，冻干得产品化合物2,6-二氨基-2-甲基己酸(a-a)(24g，收率85.5％)。
[0098]
对实施例1得到的产品化合物2,6-二氨基-2-甲基己酸(a-a)进行结构nmr检测，检测结果如下：
[0099]1h nmr(400mhz,deuterium oxide)δ2.91(t,j＝7.7hz,2h),1.93
–
1.54(m,4h),1.43(s,3h),1.41
–
1.29(m,1h),1.29
–
1.18(m,1h)；
[0100]
检测结果表明合成得到的产品化合物2,6-二氨基-2-甲基己酸(a-a)结构正确；如图1所示；
[0101]
实施例2、r为异丙基
[0102][0103]
步骤1、
[0104]
将500克化合物a-1和2.5l的二氧六环加入反应瓶，降温至-20℃，分批加入1.2l的异丙基基溴化镁(a-2b)，反应液维持-15℃搅拌反应15小时；反应液加入水淬灭，加入稀盐酸调ph值为7～8，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩得到化合物a-3b(475g，收率92％)。
[0105]
步骤2、
[0106]
将330g化合物a-3b、1100ml的乙醇和550ml的水加入反应瓶中，然后向反应瓶中依次加入315g的碳酸铵和190g的lif水合物，再缓慢加入330g的三甲基腈基硅烷，反应液加热
至60℃搅拌14h；反应液降温至室温后减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩，重结晶纯化得到化合物a-4b(392g，收率88％)；
[0107]
步骤3、
[0108]
将100g化合物a-4b和80g naoh加入300ml的水中，反应液在高压釜中加热至180℃进行反应2小时，反应液降温，加入乙酸乙酯，水洗，收集水相，冻干得产品化合物2,6-二氨基-2-异丙基己酸(a-b)(58g，收率91％)。
[0109]
实施例3、r为苯甲基
[0110][0111]
步骤1、
[0112]
将470克化合物a-1和4.2l的thf加入反应瓶，降温至-20℃，分批加入612ml的苯甲基溴化镁(a-2c)，反应液维持-10℃搅拌反应18小时；反应液加入水淬灭，加入稀盐酸调ph值为7～8，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩得到化合物a-3c(468g，收率90％)。
[0113]
步骤2、
[0114]
将120g化合物a-3c、1500ml的乙醇和300ml的水加入反应瓶中，然后向反应瓶中依次加入56g的碳酸铵和35g的kf，再缓慢加入59g的三甲基腈基硅烷，反应液加热至60℃回流搅拌14h；反应液降温至室温后减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩，重结晶纯化得到化合物a-4c(138g，收率87％)；
[0115]
步骤3、
[0116]
将50g化合物a-4c和100g koh加入400ml的水中，反应液在高压釜中加热至150℃进行反应8小时，反应液降温，加入乙酸乙酯，水洗，收集水相，冻干得产品化合物2,6-二氨基-2-苯甲基己酸(a-c)(34g，收率89％)。
[0117]
对实施例1～3得到的2-取代的赖氨酸(产品化合物a)进行纯度检测，检测结果显示本技术实施例1～3得到的2-取代的赖氨酸(产品化合物a)的纯度大于99.8％。
[0118]
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。