一种噻虫胺的制备方法与流程

1.本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种噻虫胺的制备方法。


背景技术：

2.噻虫胺(clothianidin)是由拜耳公司和日本takeda武田公司共同开发的已在全球上市的新烟碱类杀虫剂。其作用与烟碱乙酰胆碱受体类似，具有触杀、胃毒和内吸活性。主要用于水稻、蔬菜、果树及其他作物上防治蚜虫、叶蝉、蓟马、飞虱等半翅目、鞘翅目、双翅目和某些鳞翅目类害虫，具有高效、广谱、用量少、毒性低、药效持效期长、对作物无药害、使用安全、与常规农药无交互抗性等优点，有卓越的内吸和渗透作用，是替代高毒有机磷农药的又一品种。
3.目前关于噻虫胺的合成方法主要以下列几种为主：
4.专利ie903318a1公开的方法虽能实现一步制备噻虫胺，但使用的cscl和相转移催化剂使反应的副产物增多，产品的纯度下降，收率过低，成本过高，不适宜工业规模生产，路线如下：
[0005][0006]
专利us5166164a公开的方法以n-甲基-n-硝基-s-甲基异硫脲为原料，反应生成甲硫醇，容易造成环境污染，路线如下：
[0007][0008]
专利cn102432561a公开的方法以1,5-二甲基-2-硝基亚胺基-六氢-1,3,5-三嗪为原料，与2-氯-5-氯甲基噻唑反应后水解得到目标产物。该方法存在原料难获取、中间体处理繁琐且溶剂用量大、安全性差等缺点，同样不利于噻虫胺的产业化生产，路线如下：
[0009]


技术实现要素：

[0010]
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种原料易得、操作简便、安全环保且产物具有高收率高纯度的噻虫胺的制备方法。
[0011]
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
[0012]
本发明提供了一种噻虫胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0013][0014]
(1)式ii化合物与水合肼反应生成式iii化合物；
[0015]
(2)式iii化合物在催化剂和吸水剂存在下，与丙二醛、(2-氯噻唑-5-基)甲基胺反应生成式i化合物；
[0016]
进一步的，所述步骤(1)中水合肼与式i化合物的摩尔比为1～1.5:1，优选1.2:1；所述水合肼的浓度为40wt％～60wt％，优选50wt％；
[0017]
进一步的，所述步骤(1)中反应温度为60℃～80℃，优选70℃；
[0018]
进一步的，所述步骤(1)中还包括酸液淬灭反应步骤；所述酸液为盐酸水溶液、甲酸水溶液、乙酸水溶液或对甲苯磺酸水溶液中的一种或几种，优选盐酸水溶液；
[0019]
进一步的，所述步骤(2)中丙二醛、(2-氯噻唑-5-基)甲基胺与式iii化合物的摩尔比为1～2:1～2:1，优选1.2:1.4:1；
[0020]
进一步的，所述步骤(2)中的催化剂为甲酸、乙酸、丙酸、苹果酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸或对甲苯磺酸中的一种或几种，优选甲酸；所述吸水剂为无水硫酸钠、氯化钙或五氧化二磷中的一种或几种，优选五氧化二磷；所述吸水剂与式iii化合物的摩尔比为1～3:1，优选2:1；
[0021]
进一步的，所述步骤(2)中催化剂、吸水剂与式iii化合物的摩尔比为3～7:1～3:1，优选5:2:1；
[0022]
进一步的，所述步骤(2)还包括冷却、过滤、浓缩步骤；所述冷却至5℃以下；
[0023]
本发明还提供了一种(2-氯噻唑-5-基)甲基胺的制备方法，包括如下步骤：2-氯-5-(氯甲基)噻唑与氨试剂反应生成(2-氯噻唑-5-基)甲基胺；所述氨试剂为液氨或氨水，优选25％氨水；
[0024][0025]
进一步的，反应温度为70℃～90℃，优选80℃；反应溶剂为乙腈、dma、dmf或dmso中的一种或几种，优选乙腈。
[0026]
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
[0027]
本发明的有益效果在于：通过1-甲基-3-硝基胍成肼后的中间体与丙二醛、(2-氯噻唑-5-基)甲基胺一步反应制备得到噻虫胺，在该步反应中丙二醛与肼的结构先形成吡唑，随后在催化剂和吸水剂的参与下，吡唑基离去并与(2-氯噻唑-5-基)甲基胺发生亲核取代后得到目标产物。该制备方法的原料便宜易得、后处理简单、所用试剂安全环保、成本低廉且产品具有较高的收率和纯度，有利于噻虫胺的工业化大规模生产。
具体实施方式
[0028]
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
[0029]
实施例1：
[0030][0031]
(1)(z)-n-甲基-n'-硝基肼甲酰亚胺酰胺(式iii)
[0032]
将1-甲基-3-硝基胍(10.0g，84.7mmol)溶于水(150ml)中，加入50％水合肼溶液(10.2g，101.8mmol)，升温至70℃反应1h，冷却至室温，加入稀盐酸淬灭反应，冰浴下搅拌，缓慢析出固体，过滤，水洗得白色固体9.06g，收率80.4％，hplc纯度为98.8％。
[0033]
(2)(2-氯噻唑-5-基)甲基胺
[0034]
将2-氯-5-(氯甲基)噻唑(15g，89.85mmol)溶于乙腈(100ml)中，加入25％氨水，升温至80℃反应2h。冷却至室温，加入dcm(100ml
×
3)、水(100ml)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析(d/m＝10:1)得黄色油状物12.56g，收率93.9％，hplc纯度99.0％，esi-ms(m/z):148.99[m+h]
+
。
[0035]1h-nmr(cdcl3)δ:7.37(s,1h),4.02(s,2h),1.67(s,2h)。
[0036]
(3)(e)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-3-甲基-2-硝基胍(式i)
[0037]
将(z)-n-甲基-n'-硝基肼甲酰亚胺酰胺(6.0g，45mmol)、丙二醛(3.89g，54mmol)溶于甲苯(100ml)中，加入甲酸(10.35g，225mmol)、五氧化二磷(12.78g，90mmol)，升温至100℃反应1h。加入(2-氯噻唑-5-基)甲基胺(9.33g，63mmol)继续在100℃反应2h。冷却，缓慢析出固体，过滤除去固体不溶物，滤液浓缩得产物10.2g，收率94.6％，hplc纯度为98.6％，esi-ms(m/z):250.01[m+h]
+
。
[0038]1h-nmr(dmso-d6)δ：9.3-9.2(m,1h),8.1-7.8(m,1h),7.6(s,1h),4.5(s,2h),2.8(s,3h)。
[0039]
实施例2：
[0040]
(1)(z)-n-甲基-n'-硝基肼甲酰亚胺酰胺(式iii)
[0041]
将1-甲基-3-硝基胍(10.0g，84.7mmol)溶于水(150ml)中，加入50％水合肼溶液(11.0g，110.11mmol)，升温至75℃反应1h，冷却至室温，加入稀盐酸淬灭反应，冰浴下搅拌，缓慢析出固体，过滤，水洗得白色固体9.05g，收率80.3％，hplc纯度为98.7％。
[0042]
(2)(2-氯噻唑-5-基)甲基胺
[0043]
将2-氯-5-(氯甲基)噻唑(15g，89.85mmol)溶于乙腈(100ml)中，加入25％氨水，升温至80℃反应2h。冷却至室温，加入dcm(100ml
×
3)、水(100ml)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析(d/m＝10:1)得黄色油状物12.58g，收率94.1％，hplc纯度98.9％，esi-ms(m/z):148.99[m+h]
+
。
[0044]
(3)(e)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-3-甲基-2-硝基胍(式i)
[0045]
将(z)-n-甲基-n'-硝基肼甲酰亚胺酰胺(6.0g，45mmol)、丙二醛(4.86g，67.5mmol)溶于甲苯(100ml)中，加入甲酸(10.35g，225mmol)、五氧化二磷(12.78g，90mmol)，升温至100℃反应1h。加入(2-氯噻唑-5-基)甲基胺(9.99g，67.5mmol)继续在100℃反应2h。冷却，缓慢析出固体，过滤除去固体不溶物，滤液浓缩得产物10.0g，收率92.8％，hplc纯度为98.5％，esi-ms(m/z):250.01[m+h]
+
。
[0046]
实施例3：
[0047]
(1)(z)-n-甲基-n'-硝基肼甲酰亚胺酰胺(式iii)
[0048]
将1-甲基-3-硝基胍(10.0g，84.7mmol)溶于水(150ml)中，加入50％水合肼溶液(20.4g，203.6mmol)，升温至70℃反应1h，冷却至室温，加入稀盐酸淬灭反应，冰浴下搅拌，缓慢析出固体，过滤，水洗得白色固体8.26g，收率73.3％，hplc纯度为97.6％。
[0049]
(2)(2-氯噻唑-5-基)甲基胺
[0050]
将2-氯-5-(氯甲基)噻唑(15g，89.85mmol)溶于乙腈(100ml)中，加入25％氨水，升温至80℃反应2h。冷却至室温，加入dcm(100ml
×
3)、水(100ml)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析(d/m＝10:1)得黄色油状物12.56g，收率93.9％，hplc纯度99.1％，esi-ms(m/z):148.99[m+h]
+
。
[0051]
(3)(e)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-3-甲基-2-硝基胍(式i)
[0052]
将(z)-n-甲基-n'-硝基肼甲酰亚胺酰胺(6.0g，45mmol)、丙二醛(3.89g，54mmol)溶于甲苯(100ml)中，加入甲酸(10.35g，225mmol)、无水硫酸钠(12.78g，90mmol)，升温至100℃反应1h。加入(2-氯噻唑-5-基)甲基胺(9.33g，63mmol)继续在100℃反应2h。冷却，缓慢析出固体，过滤除去固体不溶物，滤液浓缩得产物9.8g，收率90.9％，hplc纯度为98.5％，esi-ms(m/z):250.01[m+h]
+
。
[0053]
实施例4：
[0054]
(1)(z)-n-甲基-n'-硝基肼甲酰亚胺酰胺(式iii)
[0055]
将1-甲基-3-硝基胍(10.0g，84.7mmol)溶于水(150ml)中，加入50％水合肼溶液(10.2g，101.8mmol)，升温至100℃反应1h，冷却至室温，加入稀盐酸淬灭反应，冰浴下搅拌，缓慢析出固体，过滤，水洗得白色固体8.86g，收率78.6％，hplc纯度为98.4％。
[0056]
(2)(2-氯噻唑-5-基)甲基胺
[0057]
将2-氯-5-(氯甲基)噻唑(15g，89.85mmol)溶于乙腈(100ml)中，加入25％氨水，升温至80℃反应2h。冷却至室温，加入dcm(100ml
×
3)、水(100ml)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析(d/m＝10:1)得黄色油状物12.72g，收率95.1％，hplc纯度99.2％，esi-ms(m/z):148.99[m+h]
+
。
[0058]
(3)(e)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-3-甲基-2-硝基胍(式i)
[0059]
将(z)-n-甲基-n'-硝基肼甲酰亚胺酰胺(6.0g，45mmol)、2,4-戊二酮(5.4g，54mmol)溶于甲苯(100ml)中，加入甲酸(10.35g，225mmol)、五氧化二磷(12.78g，90mmol)，升温至100℃反应1h。加入(2-氯噻唑-5-基)甲基胺(9.33g，63mmol)继续在100℃反应2h。冷却，缓慢析出固体，过滤除去固体不溶物，滤液浓缩得产物8.6g，收率79.8％，hplc纯度为96.3％，esi-ms(m/z):250.01[m+h]
+
。
[0060]
实施例5：
[0061]
(1)(z)-n-甲基-n'-硝基肼甲酰亚胺酰胺(式iii)
[0062]
将1-甲基-3-硝基胍(10.0g，84.7mmol)溶于水(150ml)中，加入50％水合肼溶液(10.2g，101.8mmol)，升温至70℃反应1h，冷却至室温，加入稀盐酸淬灭反应，冰浴下搅拌，缓慢析出固体，过滤，水洗得白色固体9.21g，收率81.7％，hplc纯度为98.9％。
[0063]
(2)(2-氯噻唑-5-基)甲基胺
[0064]
将2-氯-5-(氯甲基)噻唑(15g，89.85mmol)溶于乙腈(100ml)中，加入25％氨水，升温至80℃反应2h。冷却至室温，加入dcm(100ml
×
3)、水(100ml)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析(d/m＝10:1)得黄色油状物12.56g，收率93.9％，hplc纯度99.0％，esi-ms(m/z):148.99[m+h]
+
。
[0065]
(3)(e)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-3-甲基-2-硝基胍(式i)
[0066]
将(z)-n-甲基-n'-硝基肼甲酰亚胺酰胺(6.0g，45mmol)、丙二醛(3.89g，54mmol)溶于甲苯(100ml)中，加入甲酸(10.35g，225mmol)、6g分子筛，升温至100℃反应1h。加入(2-氯噻唑-5-基)甲基胺(9.33g，63mmol)继续在100℃反应2h。冷却，缓慢析出固体，过滤除去固体不溶物，滤液浓缩得产物8.13g，收率75.4％，hplc纯度为97.6％，esi-ms(m/z):250.01[m+h]
+
。
[0067]
实施例6：
[0068]
(1)(z)-n-甲基-n'-硝基肼甲酰亚胺酰胺(式iii)
[0069]
将1-甲基-3-硝基胍(10.0g，84.7mmol)溶于水(150ml)中，加入50％水合肼溶液(10.2g，101.8mmol)，升温至70℃反应1h，冷却至室温，加入稀盐酸淬灭反应，冰浴下搅拌，缓慢析出固体，过滤，水洗得白色固体9.07g，收率80.4％，hplc纯度为98.7％。
[0070]
(2)(2-氯噻唑-5-基)甲基胺
[0071]
将2-氯-5-(氯甲基)噻唑(15g，89.85mmol)溶于乙腈(100ml)中，加入25％氨水，升温至80℃反应2h。冷却至室温，加入dcm(100ml
×
3)、水(100ml)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析(d/m＝10:1)得黄色油状物12.55g，收率93.9％，hplc纯度99.1％，esi-ms(m/z):148.99[m+h]
+
。
[0072]
(3)(e)-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-3-甲基-2-硝基胍(式i)
[0073]
将(z)-n-甲基-n'-硝基肼甲酰亚胺酰胺(6.0g，45mmol)、丙二醛(3.89g，54mmol)溶于甲苯(100ml)中，加入甲酸(16.56g，360mmol)、五氧化二磷(12.78g，90mmol)，升温至100℃反应1h。加入(2-氯噻唑-5-基)甲基胺(9.33g，63mmol)继续在100℃反应2h。冷却，缓慢析出固体，过滤除去固体不溶物，滤液浓缩得产物8.21g，收率76.2％，hplc纯度为97.4％，esi-ms(m/z):250.01[m+h]
+
。
[0074]
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。