本发明属于医药制备，具体涉及一种扑热息痛ii晶型粒子的制备方法。
背景技术：
：：1、扑热息痛(paracetamol，pcm)，又名对乙酰氨基酚，是一种广泛使用的解热镇痛药。像大多数药物一样，扑热息痛也存在多晶型现象。扑热息痛i晶型(即单斜晶形式)因其在常温常压下具有热力学稳定的优势，容易产业化，所以是目前唯一一个在制药工业中得到商业化应用的晶型。然而i晶型内部缺少滑移面，难以发生塑性形变，表现出较差的压片性能，这些缺陷经常导致生产的片剂发生顶裂和破碎现象，需要通过添加辅料进行制粒才能改善其流动性和可压性。2、扑热息痛ii晶型是其亚稳晶型。制备困难，稳定性较差，是限制ii晶型商业化应用的主要原因。如果i晶型和ii晶型同时存在于溶液中，则ii晶型很容易转变为i晶型。但是ii晶型具有层状晶体结构，具备i晶型所没有的滑移面，能够在压实的过程中发生塑性变形，可压性显著优于i晶型。而且ii晶型溶解性优于i晶型，有利于扑热息痛片剂的快速释放。因此，制备一种稳定性、粉体学性质良好的扑热息痛ii晶型粒子对于改善制剂工艺、提高制剂质量具有重要的意义。3、几十年来，科学家一直在探索如何制备扑热息痛ii晶型。1974年，haisa等人通过缓慢蒸发乙醇溶液而获得了扑热息痛ii晶型的小单晶(haisa m,kashino s,maeda h.theorthorhombic form of p-hydroxyacetanilide.acta crystallographica sectionb.1974,30:2510-2512)。1997年，martino等人通过加热熔融后控制冷却温度的方式得到了ii晶型(martino p d,conflant p,drache m,et al.preparation and physicalcharacterization of forms ii and iii ofparacetamol.journal ofthermalanalysis.1997,48:447-458)。1998年，nichols等人在饱和的pcm乙醇-甲醇溶液中引入晶种，冷却结晶得到了少量ii晶型(nichols g,frampton c s.physicochemicalcharacterization of the orthorhombic polymorph of paracetamol crystallizedfrom solution[j].journal of pharmaceutical sciences.1998,87:684-693)。不过在ii晶型还没完全析出后，i晶型开始成核生长，结晶时间难以控制。近年来，日本科学家mori等人通过冷却结晶加超声辅助的方式得到少量ii晶型作为晶种，再用聚合物作为模板制备了不稳定的pcm三水合物，然后加入晶种，通过溶剂介导转晶(smpt)的方式得到了扑热息痛ii晶型(mori y,maruyama m,takahashi y,et al.metastable crystal growth ofacetaminophen using solution-mediated phase transformation.appliedphysicsexpress.2017,10,015501)。但到目前为止，扑热息痛亚稳晶型的产业化尚处在研究阶段。目前文献报道的这些方法大都工艺繁杂，重现性较差，不适合工业生产。另外，扑热息痛ii晶型不稳定，在稳定性实验中极易转化成i晶型，不能商业化应用。技术实现思路1、本发明依托前人研究进行，提供了一种新的扑热息痛ii晶型粒子的制备方法，从而改善扑热息痛的流动性和可压性，并且有利于其制剂质量的提高。2、发明人在试验中发现：扑热息痛ii晶型在溶液中极易发生转晶现象，得到的产品经常为i晶型和ii晶型的混晶产品，而且在储存过程中ii晶型的稳定性较差。研究中意外发现，在溶液中加入聚合物，能显著抑制扑热息痛ii晶型向i晶型转变。本发明利用聚合物对扑热息痛ii晶型的稳定化作用，得到了一种流动性、可压性良好，溶解度高的扑热息痛ii晶型粒子，稳定性实验表明该粒子能长期保持稳定。3、为了实现上述目的，本发明提供的扑热息痛ii晶型粒子的制备方法包括如下步骤：4、a、将扑热息痛在加热条件下完全溶解在有机溶剂中，而后将溶液冷却至-5～15℃，并保持该温度，提高溶液的过饱和度，为ii晶型的析出提供条件；5、b、向步骤a的溶液中加入一定量的扑热息痛ii晶型晶种，之后加入聚维酮或共聚维酮聚合物，得到含有扑热息痛ii晶型粒子的悬浮液；6、c、将步骤b中的悬浮液分离后干燥得到扑热息痛ii晶型粒子。7、上述各流程中的优选工艺条件如下：8、步骤a中，有机溶剂选用异丙醇、乙醇或二者的混合液；所述有机溶剂的添加量应该能够完全溶解扑热息痛，优选为扑热息痛质量的3～6倍。9、为提高溶解效果，溶解扑热息痛的有机溶剂的温度应高于室温，优选溶解温度为40～70℃。10、扑热息痛溶液的冷却温度优选为0～10℃，以提高ii晶型的析出效果。11、步骤b中，通过加入晶种来诱导ii晶型的析出，晶种的加入量至少为扑热息痛溶解量的0.3％，优选0.3-5％。晶种的加入量过低时，已出现混晶现象，过高虽不会出现混晶现象，但容易导致浪费。12、本发明通过加入聚合物来提高扑热息痛ii晶型的稳定性，聚合物加入量为扑热息痛溶解量的0.5％-20％，优选为5％-15％。所述聚合物为聚维酮(pvp)或共聚维酮(pvpva)，常用的聚维酮商业化规格有pvpk25、pvpk30、pvp k90，常用的共聚维酮pvpva-s630。13、从研究结果看，两种聚合物与药物间存在氢键，并对结晶时分子的排布有影响，形成了ii晶型，并能稳定存在。14、关于聚合物的加入量，聚合物加入量过低时易形成混晶，较高时溶液较粘稠，也容易导致成本上升。15、步骤c中，悬浮液经抽滤、洗涤、抽滤、干燥后，得到扑热息痛ii晶型粒子：16、洗涤液采用乙酸乙酯，每次洗涤时乙酸乙酯的质量为扑热息痛的1-20倍，优选5-10倍；17、干燥采用静态干燥或减压干燥方式进行，静态干燥在20-80℃条件下进行(优选20-40℃)，减压干燥4-30个小时(优选10-24个小时)，减压时的真空条件为76mmhg-450mmhg(优选150mmhg)。18、本发明的有益效果如下：19、制备方式方面，本发明制备扑热息痛ii晶型粒子的方法为常用的溶剂结晶法，制备过程工艺简单、成本较低、易于实现。20、效果方面，根据本发明所制备的扑热息痛ii晶型粒子在水中溶解度较高，流动性、可压性良好，均优于i晶型原料制成的片剂，而且制备的粒子粉体学性质和制剂学性质良好，无需微粉化过程，有利于后续制剂工艺的简化并提高产品质量；且本发明制备的扑热息痛ii晶型粒子晶型稳定性较好。当前第1页12当前第1页12