环状双苄基异喹啉类化合物及其制备方法和应用

本发明涉及药物化学和化学合成领域。具体而言，本发明涉及环状双苄基异喹啉类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、在急性传染病中，绝大部分都是病毒性传染病，病毒性传染病的发病率高，死亡率也很高。由于检测和诊断手段有限，导致新病毒引发的新疫情爆发往往具有突发性、随机性和不可预测性等特点，一旦爆发，如无有效的防治手段，极易造成大规模流行，严重威胁人民健康生命安全。

2、新型冠状病毒(sars-cov-2)是目前人类发现的第7种冠状病毒，新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,covid-19)是由此病毒引起的急性传染病，目前该病毒席卷全球，感染人数及造成死亡人数已远超2003年的sars，严重威胁人类的身体健康及社会经济发展。

3、虽然目前针对sars-cov-2冠状病毒导致的严重肺炎疾病已有疫苗和抗病毒药物获批上市，但其安全性或有效性仍不理想。新冠病毒已先后出现多个变异株，如南非株、德尔塔(delta)株等，已成为全球主要流行的变异病毒，其具有高载量、强传染、隐匿性、免疫逃逸和重症率增高的特点，临床急需有效的预防、治疗措施和药物。因此针对sars-cov-2冠状病毒开发出低毒高效的抗病毒药物，以满足国内外sars-cov-2冠状病毒感染患者的临床需求，具有重大的社会意义。

4、以尖刺碱、小檗胺、汉防己甲素等为代表的具有良好的抗肺损伤、抗炎、免疫调节作用的环状双苄基异喹啉类化合物引起了本领域技术人员的关注(thalictrum minusl.ameliorates particulate matter-induced acute lung injury in mice；primed forglobal coronavirus pandemic:emerging research and clinical outcome)。自新冠肺炎疫情爆发以来，发明人对大量天然产物进行了抗病毒活性筛选，发现小檗胺、尖刺碱和汉防己甲素等环状双苄基异喹啉类生物碱具有抗新冠病毒作用；但其抗病毒活性不强、细胞毒性较大，导致选择性指数/治疗指数(si)很低，有潜在的安全性隐患。

5、综上所述，本领域迫切需要开发安全性更高的新型环状双苄基异喹啉类化合物来抑制sars-cov-2冠状病毒并用于治疗新型冠状病毒感染引起的肺炎。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种安全性更高的抑制病毒，尤其是sars-cov-2冠状病毒活性的抑制剂，及其制备方法和在治疗、预防和缓解病毒感染引起的疾病，尤其是新型冠状病毒感染引起的肺炎等疾病中的新用途。

2、在本发明的第一方面，提供了一种式i所示环状双苄基异喹啉类化合物或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、或其结晶水合物、溶剂化物，或其混合物，

3、

4、式中，

5、r1和r2各自独立地选自：氢、卤素、硝基、羟基、巯基、c1～c6烷氧基、卤代c1～c6烷氧基、羟基c1～c6烷氧基、c1～c6烷硫基、c1～c6烷基、卤代c1～c6烷基、氨基c1～c6烷基、羟基c1～c6烷基、氰基c1～c6烷基、c3～c8环烷基、c3～c8环烷氧基、c2～c6链烯基、c2～c6链烯基羰基、c2～c6链烯氧基、c2～c6炔基、c2～c6炔氧基、氨基、c1～c6烷基取代的氨基、苄基取代的氨基、c1～c6烷酰基取代的氨基、c2～c6链烯基酰基取代的氨基、氰基、c1-c6羧基、c1-c6醛基、c1～c6烷酰基、c3～c6环烷基酰基、卤代c1～c6烷酰基、磺酰氨基、c1～c6烷基取代的磺酰氨基、氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、n-甲基-n-甲氧基氨基、c1～c6烷基取代的氨基甲酰基、c3～c6环烷基取代的氨基甲酰基、金刚烷基氨基甲酰基、吡啶或嘧啶基取代的氨基甲酰基、被羟基c1～c6烷氧基c1～c6烷基取代的氨基甲酰基、被c1～c6烷氧基c1～c6烷基取代的氨基甲酰基、被羟基c1～c6烷氧基取代的c1～c6烷氧羰基、苯氧基羰基、被c3～c6环烷基取代的羟甲基、羧基c1～c6烷基、c1～c6烷磺酰基、卤代c1～c6烷磺酰基、c1～c6烷基取代的氨基c1～c6烷基、c1～c6烷基取代的氨基甲酰氧基、c1～c6烷酰基取代的氨基c1～c6烷基、c1～c6烷氧基羰基、氨基甲酰基c1～c6烷基、c1～c6烷基取代的氨基甲酰基c1～c6烷基、c2～c6链烯基酰氧基(c2～c6链烯基-co-o-)、c2-c10酯基、或-o-z，其中z为

6、其中n为0、1、2、3、或4；m为1、2、3、或4；

7、其中所述苯基氨基甲酰基、苯氧基羰基非必须地被一个或多个选自f、cl、br、i、c1～c6烷基、卤代c1～c6烷基、c1～c6烷氧基或卤代c1～c6烷氧基的取代基所取代；

8、或者r1和r2与相邻的苯环一起形成含1～4个取代基取代的或未取代的苯并[5～6元单环杂环]，所述取代的取代基选自卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、氰基；所述杂环含有1至3个选自n、o、s的杂原子；

9、附加条件是：所述化合物不包含以下化合物：

10、

11、在另一优选例中，所述化合物不包含以下化合物：

12、

13、在另一优选例中，所述的式i化合物为非天然产物。

14、在另一优选例中，所述苯并[5～6元单环杂环]选自：

15、在另一优选例中，在所述的化合物中，r1和r2各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、c1～c4烷氧基、卤代c1～c4烷氧基、羟基c1～c4烷氧基、c1～c4烷硫基、c1～c4烷基、卤代c1～c4烷基、氨基c1～c4烷基、羟基c1～c4烷基、氰基c1～c4烷基、c3～c6环烷基、c3～c6环烷氧基、c2～c5链烯基、c2～c5链烯基羰基、c2～c5链烯氧基、c2～c5炔基、c2～c5炔氧基、氨基、c1～c4烷基取代的氨基、苄基取代的氨基、c1～c4烷酰基取代的氨基、c2～c5链烯基酰基取代的氨基、氰基、c1～c4羧基、c1～c4醛基、c1～c4烷酰基、c3～c5环烷基酰基、卤代c1～c4烷酰基、磺酰氨基(-so2nh2)、c1～c4烷基取代的磺酰氨基(-so2nh2)、氨基甲酰基(-conh2)、苯基氨基甲酰基、n-甲基-n-甲氧基氨基、c1～c4烷基取代的氨基甲酰基、c3～c5环烷基取代的氨基甲酰基、金刚烷基氨基甲酰基、吡啶或嘧啶基取代的氨基甲酰基、被羟基c1～c4烷氧基c1～c4烷基取代的氨基甲酰基、被c1～c4烷氧基c1～c4烷基取代的氨基甲酰基、被羟基c1～c4烷氧基取代的c1～c4烷氧羰基、苯氧基羰基、被c3～c5环烷基取代的羟甲基、羧基c1～c4烷基、c1～c4烷磺酰基、卤代c1～c4烷磺酰基、c1～c4烷基取代的氨基c1～c4烷基、c1～c4烷基取代的氨基甲酰氧基、c1～c4烷酰基取代的氨基c1～c4烷基、c1～c4烷氧基羰基、氨基甲酰基c1～c4烷基、c1～c4烷基取代的氨基甲酰基c1～c4烷基、c2～c5链烯基酰氧基(c2～c5链烯基-co-o-)、c2-c6酯基、或-o-z，其中z为或者n为0、1、2、3、或4；m为1、2、3、或4；

16、或者，r1和r2与相邻的苯环一起可以形成含1～2个取代基取代的或未取代的苯并[5～6元单环杂环]；其中所述取代的取代基选自卤素、羟基、巯基、氧代(＝o)、硫代(＝s)、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、氰基；其中所述杂环含有1至3个选自n、o、s的杂原子。

17、在另一优选例中，在所述的化合物中，r1和r2各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、巯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-sch3、-sch2ch3、丙基、环丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲氧基、溴甲基、氯甲基、乙烯基、乙烯基甲基、氨基、n-甲基氨基、n-乙基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-二乙基氨基、氰基、羧基、醛基、-ch2nh2、-ch2ch2nh2、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2cn、-ch2ch2cn、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基、磺酰氨基、氨基甲酰基、n-甲基氨基甲酰基、n,n-二甲基氨基甲酰基、n-乙基氨基甲酰基、n,n-二乙基氨基甲酰基、-o(c＝o)nh(c4烷基)、-ch2co2h、-ch2ch2co2h、-so2ch3、-so2cf3、-ch2nhme、-ch2nme2、-ch2conh2、-conh2、-nhcoch3、-ch2nhcoch3、-(c＝o)och3、-ch2conhme、-conhme、-conh(环丙基)、-ch2conme2、或-o-z，其中z为或者n为0～4中的任一整数；

18、或者，r1和r2与相邻的苯环一起可以形成含1～2个取代基取代的或未取代的苯并[5～6元单环杂环]，所述取代的取代基选自卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、c1～c6烷基；所述杂环含有1至3个选自n、o、s的杂原子。

19、在另一优选例中，r1为氢、氟、氯、溴、巯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-sch3、-sch2ch3、丙基、环丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲氧基、乙烯基、乙烯基甲基、氨基、n-甲基氨基、n-乙基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-二乙基氨基、氰基、羧基、醛基、-ch2nh2、-ch2ch2nh2、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2cn、-ch2ch2cn、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基、磺酰氨基、氨基甲酰基、n-甲基氨基甲酰基、n,n-二甲基氨基甲酰基、n-乙基氨基甲酰基、n,n-二乙基氨基甲酰基、-ch2co2h、-ch2ch2co2h、-ch2nhme、-ch2nme2、-ch2conh2、-nhcoch3、-ch2nhcoch3、-ch2conhme或-ch2conme2。

20、在另一优选例中，r1为氨基甲酰基、n-甲基氨基甲酰基、n,n-二甲基氨基甲酰基、n-乙基氨基甲酰基、n-正丙基氨基甲酰基、n-异丙基氨基甲酰基、n-环丙基氨基甲酰基、n,n-二乙基氨基甲酰基、n-环丙基氨基甲酰基。

21、在另一优选例中，r2为氢、氟、氯、溴、硝基、氨基、n-甲基氨基、n-乙基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-二乙基氨基、磺酰氨基或-nhcoch3。

22、在另一优选例中，所述的式i化合物为手性或非手性的。

23、在另一优选例中，所述的化合物具有式i-a所示结构：

24、

25、在另一优选例中，所述的化合物具有式i-b所示结构：

26、

27、在另一优选例中，所述的式(i)化合物选自如下化合物：

28、

29、

30、

31、

32、

33、在另一优选例中，所述的式(i)化合物选自如下化合物：

34、

35、在本发明的第二方面，提供了一种制备第一方面所述的环状双苄基异喹啉类化合物的方法，所述方法选自下组：

36、a)以含酚羟基的环状双苄基异喹啉为原料，和烷基化试剂经烷基化反应得到所述的环状双苄基异喹啉类化合物；

37、b)以含酚羟基的环状双苄基异喹啉为原料，和酰基化试剂经酰基化反应得到所述的环状双苄基异喹啉类化合物；

38、c)以尖刺碱为原料，在碱存在下和磺酰化试剂反应得到化合物(i-1b)；

39、(i-1b)和偶联试剂经偶联反应得到式i-1所示的环状双苄基异喹啉类化合物i-1，反应如反应式1所示：

40、反应式1

41、

42、式i-1中，r1选自氢、卤素、c1～c6烷硫基、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、c2～c6链烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷基取代的氨基、苄基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、c1～c6烷酰基；

43、式1-1b中的l选自：离去基团；

44、d)以尖刺碱为原料，经硝化、还原、关环反应制备得到式(i-2)化合物，如以下反应式2所示：

45、反应式2

46、

47、式i-2中，r1与r2与相邻的苯环一起形成含1～4个取代基取代的或未取代的苯并[5～6元单环杂环]；

48、e)以尖刺碱为原料，经多步反应制备得到式(i-3)化合物，如反应式3所示：

49、反应式3

50、

51、式i-3中，r1与r2与相邻的苯环一起形成含1～4个取代基取代的或未取代的苯并[5～6元单环杂环]；

52、f)由方法a)至e)所得到的化合物，进行官能团转化得到所述的环状双苄基异喹啉类化合物。

53、在上述方法中，所述原料“尖刺碱”以尖刺碱、其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、或其结晶水合物、溶剂化物，或其混合物的形式存在。

54、在另一优选例中，所述方法为：以尖刺碱为原料，和羧酸发生缩合酰化反应得到所述的环状双苄基异喹啉类化合物。

55、在另一优选例中，所述缩合酰化反应在缩合剂存在下进行，所述缩合剂选自下组：n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(edci)、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)、或其组合。

56、在另一优选例中，所述的离去基团l选自下组：c1～c6烷基磺酰氧基、卤代c1～c6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基、或其组合，较佳地，l为甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。

57、在另一优选例中，所述磺酰化试剂选自：c1～c6烷基磺酰氯、c1～c6烷基磺酸酐、苯磺酰氯、苯磺酸酐、萘磺酰氯、萘磺酸酐，优选甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐。

58、在另一优选例中，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、丙酮、二氧六环和氯仿。

59、在另一优选例中，所述碱选自无机碱或有机碱。

60、在另一优选例中，所述无机碱选自:氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸钙；所述有机碱选自：吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、n,n-二甲基苯胺和n,n-二甲基吡啶中。

61、在另一优选例中，所述偶联反应在钯催化剂和碱存在下进行。

62、在另一优选例中，所述钯催化剂选自：醋酸钯(pd(oac)2)、二(三苯基膦)二氯化钯((ph3p)2pdcl2)、双(苯甲腈)氯化钯((phcn)2pdcl2)、四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4)、双(三苯基膦)醋酸钯((ph3p)2pd(oac)2)、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯((pdcl2(dppe)2))、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯(pd(dppe)2)、双(二亚芐基丙酮)钯(pd(dba)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)、[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化钯(pdcl2(dippp))和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(pd(dppf)cl2)、或其组合。

63、在另一优选例中，反应式1中还可以包含其他不干扰反应的反应溶剂。

64、在另一优选例中，反应式1中还可以加入合适的配体作为反应促进剂。

65、在另一优选例中，所述合适的配体选自：2,2'-二苯膦基-1,1'-联萘(binap)、三叔丁基(p(t-bu)3)、1,1'-二-(二苯膦基)二茂铁(dppf)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(x-phos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)、三叔丁基膦四氟硼酸盐和三(2-甲基苯基)膦(p(o-tolyl)3)、或其组合。

66、在另一优选例中，所述偶联试剂选自下组：c1～c6烷基硼酸、环丙基硼酸、苄胺、氰化钾、氰化锌、三丁基乙烯基锡、co、co2、甲酸、甲酸钠、甲酸锂、c1～c6烷基硫醇钠、甲磺酸钠、或其组合。

67、在另一优选例中，所述苯并[5～6元单环杂环]选自：

68、在另一优选例中，对于苯并[5～6元单环杂环]而言，所述取代基选自卤素、羟基、巯基、氨基、氧代(＝o)、硫代(＝s)、c1～c6烷基；所述杂环含有1至3个选自n、o、s的杂原子。

69、在另一优选例中，所述硝化反应中硝化试剂选自：硝酸，浓硫酸与硝酸的混合物，硝酸、硝酸钠与浓硫酸的混合物，硝酸钾与浓硫酸的混合物，亚硝酸钠与浓硫酸的混合物，醋酸与硝酸的混合物。

70、在另一优选例中，所述硝化反应中硝化试剂为醋酸和硝酸的混合物。

71、在另一优选例中，所述混合物的混合比例不做限制。

72、在另一优选例中，所述硝化反应温度为-20℃～室温。

73、在另一优选例中，所述还原反应以pd/c为催化剂，

74、在另一优选例中，所述还原反应以氢气、甲酸铵或甲酸为还原剂，

75、在另一优选例中，所述还原反应在低级醇或低级醇-水混合溶剂中进行。

76、在另一优选例中，所述低级醇选自：甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。

77、在另一优选例中，所述还原反应在0～100℃，优选地0～40℃范围内进行。

78、在另一优选例中，所述还原反应在常压下进行。

79、在另一优选例中，所述还原反应氢化1～10h。

80、在另一优选例中，所述关环反应在关环试剂存在下进行。

81、在另一优选例中，所述关环试剂包括：光气、三光气、1,1'-羰基二咪唑(cdi)、尿素、四溴化碳、甲酸、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、乙酰氯、氯乙酰氯、溴乙酰溴、溴乙酰氯、或其组合。

82、在另一优选例中，所述关环反应在有或无碱存在下进行。

83、在另一优选例中，所述碱选自：无机碱或有机碱；其中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和碳酸氢钠；其中所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、n,n-二甲基苯胺和n,n-二甲基吡啶；

84、在另一优选例中，反应式2中还可以包含其他不干扰反应的反应溶剂。

85、在另一优选例中，对于苯并[5～6元单环杂环]而言，所述取代基选自卤素、羟基、巯基、氨基、氧代(＝o)、硫代(＝s)、c1～c6烷基；所述杂环含有1至3个选自n、o、s的杂原子。

86、在另一优选例中，所述苯并[5～6元单环杂环]选自：

87、式i-3b中，l为离去基团。

88、在另一优选例中，所述的离去基团l选自下组：c1～c6烷基磺酰氧基、卤代c1～c6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基；优选地为甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。

89、在另一优选例中，所述方法e)包括以下步骤：

90、e1)式(i-1a)化合物和硝化试剂发生邻位硝化反应生成式(i-3a)化合物；

91、e2)式(i-3a)化合物和磺酰化试剂在碱存在下在合适的溶剂中反应得到式(i-3b)化合物；

92、e3)式(i-3b)化合物和卞胺发生buchwald-hartig反应得到式(i-3c)化合物；

93、e4)式(i-3c)化合物发生还原反应得到式(i-3d)化合物；

94、e5)式(i-3d)化合物通过关环反应得到式(i-3)化合物。

95、在另一优选例中，步骤e1)中的硝化试剂为浓硫酸与硝酸的混合物，硝酸、硝酸钠与浓硫酸的混合物，硝酸钾与浓硫酸的混合物，亚硝酸钠与浓硫酸的混合物，醋酸与硝酸的混合物，优选地为醋酸和硝酸的混合物。

96、在另一优选例中，所述混合物的混合比例不做限制。

97、在另一优选例中，所述硝化反应温度为-20℃～室温。

98、在另一优选例中，所述硝化反应时间为10分钟～12小时。

99、在另一优选例中，所述步骤e2)中的磺酰化试剂选自：c1～c6烷基磺酰氯、c1～c6烷基磺酸酐、苯磺酰氯、苯磺酸酐、萘磺酰氯、萘磺酸酐，优选甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐。

100、在另一优选例中，所述步骤e2)中的溶剂选自：二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、丙酮、二氧六环和氯仿。

101、在另一优选例中，所述步骤e2)中的碱选自无机碱或有机碱；其中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸钙；其中所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、n,n-二甲基苯胺和n,n-二甲基吡啶。

102、在另一优选例中，所述步骤e3)中的偶联反应在钯催化剂和碱存在下进行。

103、在另一优选例中，所述钯催化剂选自：醋酸钯(pd(oac)2)、二(三苯基膦)二氯化钯((ph3p)2pdcl2)、双(苯甲腈)氯化钯((phcn)2pdcl2)、四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4)、双(三苯基膦)醋酸钯((ph3p)2pd(oac)2)、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯((pdcl2(dppe)2))、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯(pd(dppe)2)、双(二亚芐基丙酮)钯(pd(dba)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)、[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化钯(pdcl2(dippp))和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(pd(dppf)cl2)、或其组合。

104、在另一优选例中，所述碱选自：双(三甲硅基)氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾、氟化钠、氟化四丁基铵(tbaf)、醋酸钠、醋酸钾、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠或其组合。

105、在另一优选例中，所述反应还可以包含不干扰反应的其他反应溶剂。

106、在另一优选例中，所述步骤e3)反应还可以加入合适的配体作为反应促进剂进行上述反应。

107、在另一优选例中，所述合适的配体选自下组：2,2'-二苯膦基-1,1'-联萘(binap)、三叔丁基(p(t-bu)3)、1,1'-二-(二苯膦基)二茂铁(dppf)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(x-phos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)、三叔丁基膦四氟硼酸盐或三(2-甲基苯基)膦(p(o-tolyl)3)。

108、在另一优选例中，所述步骤e4)中还原反应以pd/c、氢氧化钯或氢氧化钯炭为催化剂。

109、在另一优选例中，所述步骤e4)中还原反应以甲酸铵或氢气为还原剂。

110、在另一优选例中，所述还原反应在低级醇或低级醇-水混合溶剂中进行。

111、在另一优选例中，所述低级醇选自：甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。

112、在另一优选例中，所述还原反应在20～100℃范围内进行。

113、在另一优选例中，所述还原反应在常压下进行。

114、在另一优选例中，所述步骤e5)关环反应在关环试剂存在下进行。

115、在另一优选例中，所述关环试剂选自下组：光气、三光气、1,1'-羰基二咪唑(cdi)、尿素、甲酸、亚硝酸钠、二硫化碳、硫光气、原乙酸三乙酯、氯乙酸、溴乙酸、溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯、氯乙酰胺、或其组合。

116、在另一优选例中，所述关环反应在有或无碱存在下进行。

117、在另一优选例中，所述碱选自：无机碱或有机碱。

118、在另一优选例中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠；其中所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、n,n-二甲基苯胺和n,n-二甲基吡啶。

119、在另一优选例中，步骤e5)中还可以包含其他不干扰反应的反应溶剂。

120、在另一优选例中，所述的离去基团l选自下组：c1～c6烷基磺酰氧基、卤代c1～c6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基；较佳地为甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。

121、在另一优选例中，所述磺酰化试剂选自：c1～c6烷基磺酰氯、c1～c6烷基磺酸酐、苯磺酰氯、苯磺酸酐、萘磺酰氯、萘磺酸酐，优选甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐。所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、丙酮、二氧六环和氯仿。

122、在另一优选例中，所述碱选自无机碱或有机碱。

123、在另一优选例中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙；所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、n,n-二甲基苯胺和n,n-二甲基吡啶。

124、在另一优选例中，所述偶联反应在钯催化剂和碱存在下进行。

125、在另一优选例中，所述钯催化剂选自下组：醋酸钯(pd(oac)2)、二(三苯基膦)二氯化钯((ph3p)2pdcl2)、双(苯甲腈)氯化钯((phcn)2pdcl2)、四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4)、双(三苯基膦)醋酸钯((ph3p)2pd(oac)2)、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯((pdcl2(dppe)2))、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯(pd(dppe)2)、双(二亚芐基丙酮)钯(pd(dba)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)、[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化钯(pdcl2(dippp))、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(pd(dppf)cl2)、或其组合。

126、在另一优选例中，所述碱选自：双(三甲硅基)氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾、氟化钠、氟化四丁基铵(tbaf)、醋酸钠、醋酸钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或其组合。

127、在另一优选例中，所述反应式4中还可以包含不干扰反应的其他反应溶剂。

128、在另一优选例中，所述反应式4中还可以加入合适的配体作为反应促进剂进行上述反应。

129、在另一优选例中，所述合适的配体选自：2,2'-二苯膦基-1,1'-联萘(binap)、三叔丁基(p(t-bu)3)、1,1'-二-(二苯膦基)二茂铁(dppf)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(x-phos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)、三叔丁基膦四氟硼酸盐和三(2-甲基苯基)膦(p(o-tolyl)3)。所述偶联试剂包括但不限于c1～c6烷基硼酸、环丙基硼酸、苄胺、氰化钾、氰化锌、三丁基乙烯基锡、co、co2、甲酸、甲酸钠、甲酸锂、c1～c6烷基硫醇钠、甲磺酸钠。

130、在另一优选例中，所述官能团转化反应包括：氧化水解反应、硼氢化-氧化反应、缩合酰化反应、还原反应、酰化反应、酯化反应、格氏反应、氯代反应或溴代反应。

131、在另一优选例中，所述氧化水解反应在氧化剂和碱存在下进行。

132、在另一优选例中，所述氧化水解体系包括：过氧化氢/氢氧化钠、过氧化氢/氢氧化钾、过氧化氢/碳酸钾、过氧化氢/碳酸钠。

133、在另一优选例中，所述硼氢化-氧化反应为烯烃基团先与硼试剂加成，再被氧化水解成醇。

134、在另一优选例中，所述硼试剂包括：硼烷、9-bbn；

135、在另一优选例中，所述缩合酰化反应在缩合剂存在下进行。

136、在另一优选例中，所述缩合剂包括：n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(edci)、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)。

137、在另一优选例中，所述还原反应在还原剂存在下进行。

138、在另一优选例中，所述还原剂包括：氢气、甲酸铵、硼氢化钠、硼氢化钾、二异丁基氢化铝(dibal)、硼烷。

139、在另一优选例中，所述酰化反应在酰化试剂存在下进行。

140、在另一优选例中，所述酰化试剂包括：乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、丙酸酐、甲磺酰氯等。

141、在另一优选例中，所述酯化反应体系包括但不限于：氯化亚砜/甲醇、氯化亚砜/乙醇等。

142、在另一优选例中，所述氯代反应在氯代试剂存在下进行。

143、在另一优选例中，所述氯代试剂包括但不限于：氯化亚砜、五氯化磷和n-氯代丁二酰亚胺(ncs)等。

144、在另一优选例中，所述格氏反应在格氏试剂存在下进行。

145、在另一优选例中，所述格氏试剂包括但不限于：甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基碘化镁等。

146、在另一优选例中，所述溴代反应在溴代试剂存在下进行。

147、在另一优选例中，所述溴代试剂包括但不限于：单质溴、n-溴代丁二酰亚胺(nbs)等。

148、在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含：

149、(a1)第一活性成分，所述第一活性成分包含治疗有效量的第一方面中任一项所述的式i所示的环状双苄基异喹啉类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂化物中的一种或几种混合物，和

150、(b)药学上可接受的载体。

151、在另一优选例中，所述的药物组合物还含有(a2)第二活性成分。

152、在另一优选例中，所述第二活性成分选自：(y1)rna复制酶抑制剂(如remdesivir(瑞德西韦或gs-5734)、法匹拉韦、molnupiravir)；(y2)3cl酶抑制剂(如pf-07321332)；(y3)抗体；(y4)上述y1～y3的任意组合。

153、在另一优选例中，所述的抗体包括抗冠状病毒的抗体。

154、在本发明的第四方面，提供了一种第一方面所述的环状双苄基异喹啉类化合物或第三方面所述药物组合物的用途，即用于制备抑制病毒复制的抑制剂；和/或用于制备预防和/或治疗病毒感染引起的相关疾病的药物。

155、在另一优选例中，所述病毒选自：丝状科病毒、黄病毒科病毒、副粘病毒科病毒、沙粒病毒科病毒、冠状病毒科病毒、或其组合。

156、在另一优选例中，所述丝状科病毒选自：马尔堡病毒、埃博拉病毒。

157、在另一优选例中，所述冠状病毒选自下组：感染人类的冠状病毒，重症急性呼吸综合征冠状病毒sars-cov(severe acute respiratory syndrome coronavirus，sars-cov)、2019新型冠状病毒(2019-ncov或sars-cov-2)、中东呼吸综合征冠状病毒mers-cov(middleeast respiratory syndrome coronavirus，mers-cov)、致普通感冒的冠状病毒或其组合。

158、在另一优选例中，所述的致普通感冒的冠状病毒选自：人冠状病毒oc43(humancoronavirus oc43)、人冠状病毒229e(human coronavirus 229e)、人冠状病毒nl63(humancoronavirus nl63)、人冠状病毒hkul(human coronavirus hkul)。

159、在另一优选例中，所述冠状病毒感染引起的相关疾病选自下组：人冠状病毒引起的普通感冒、高危症状感染、呼吸道感染、肺炎及其并发症、sars-cov-2引起的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，covid-19)或其组合。

160、在另一优选例中，所述由2019新型冠状病毒感染引起的相关疾病选自下组：呼吸道感染、肺炎及其并发症、或其组合。

161、在另一优选例中，所述用途为用于制备(a)抑制2019新型冠状病毒(sars-cov-2)复制抑制剂；和/或(b)治疗和/或预防、缓解由2019新型冠状病毒(sars-cov-2)感染引起的相关疾病的药物。

162、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。