一种3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯的制备方法与流程

1.本发明涉及医药中间体合成方法，尤其是涉及一种3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯的制备方法。


背景技术：

2.药物化学中的“积木”是指可以合成药物分子的药物分子砌块。它们是药物化学合成中的基本成分，也是组成药物分子的重要片段。药物分子砌块的质量也强烈地影响候选药物筛选的质量。获得高质量、新颖、多样化的药物分子砌块对于提高和加速药物发现过程至关重要。
3.wolfgang sippl等人(j.med.chem.，2016,59,2423-2435)近年来报道了一种有效的抑制剂，对血吸虫幼虫有显著的杀死作用。血吸虫病是一种被忽视的主要寄生虫病，影响着全世界2.65亿多人。wolfgang sippl等人在有效抑制剂的合成中使用了3-氨基-4溴苯甲酸甲酯作为分子砌块，可见该分子的衍生物在药物合成中扮演着重要地位。
4.目前关于3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯该化合物的合成还未见报道，因此设计出合理的合成路线来构建此类药物分子砌块是很有意义的。


技术实现要素：

5.针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯的制备方法。本发明提供的合成路线简单，操作方便并且总收率高(两步总收率80％以上)。
6.本发明的技术方案如下：
7.一种3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法按照如下流程进行：
[0008][0009]
具体步骤为：
[0010]
(1)化合物1经过溴化反应制得化合物2；
[0011]
(2)化合物2经过还原反应制得目标产物，即所述3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯。
[0012]
优选方案，步骤(1)中，溴化反应具体过程为：将化合物1溶解在浓硫酸中，然后加入n-溴代丁二酰亚胺(nbs)，在55-65℃下反应3-4h，tlc检测(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)反应结束后，冷却至室温，然后缓慢滴加至冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩后得化合物2。
[0013]
进一步优选，所述浓硫酸的质量浓度为98％，体积用量为化合物1质量的2.5-3倍。
[0014]
进一步优选，所述化合物1与nbs的摩尔比为1:1.1-1.2。
[0015]
优选方案，步骤(2)中，还原反应的具体过程为：
[0016]
将化合物2溶解在水和乙醇的混合溶剂中，依次加入浓盐酸和fe粉，在85-90℃下反应3-4h，tlc检测(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)反应结束后，趁热经硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得粗产物，粗产物经柱层析分离得到白色固体，即所述3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯。
[0017]
进一步优选，混合溶剂中水与乙醇的体积比为1:8。
[0018]
进一步优选，浓盐酸的质量浓度为36-38％，化合物2与浓盐酸的摩尔比为1:0.11-0.12。
[0019]
进一步优选，所述化合物2与fe粉的摩尔比为1:2.5-3.0。
[0020]
本发明的技术效果在于：
[0021]
本发明的合成路线为首次报道。通过溴化反应和还原反应合成得到产物，合成路线简单，原料价廉。溴代反应后无需提纯即可直接用于还原反应，反应后处理简单。还原反应副产物少，易于提纯，两步反应的总收率可达80％，反应总收率高。
附图说明
[0022]
图1为本发明实施例1制得3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯的1h nmr谱图。
具体实施方式
[0023]
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
[0024]
实施例1
[0025]
一种3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0026]
(1)在100ml三口烧瓶中，依次加入4-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(5.0g，19.2mmol,1.0eq)，浓h2so4(12.5ml)，溶解后再加入n-溴代丁二酰亚胺(3.8g，21.2mmol,1.1eq)，混合物在60℃下反应3h，tlc检测(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，反应结束后冷却至室温，然后缓慢滴加至20ml冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相减压浓缩后得白色固体6.1g，即化合物2(3-硝基-4,5-二溴苯甲酸甲酯)，粗产物收率93.5％，lcms(esi):m/z 339.9[m+h]
+
。
[0027]
(2)在250ml三口烧瓶中，依次加入化合物2(6.1g，18.0mmol,1.0eq)，h2o(4ml)和乙醇(32ml)，再加入fe粉(2.5g，45.0mmol,2.5eq)，浓盐酸(浓度37％，0.2ml)，混合物在90℃下反应3h，tlc检测(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，反应结束后趁热经硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗产物，粗产物经柱层析分离得到白色固体4.8g，即所述3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯(两步收率81％，hplc纯度98％)。
[0028]
本实施例所得产品的核磁谱图如图1所示，其中，1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.38(d,j＝1.8hz,1h),7.34(d,j＝1.8hz,1h),6.01(s,2h),3.82(s,3h)。
[0029]
实施例2
[0030]
一种3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0031]
(1)在100ml三口烧瓶中，依次加入4-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(5.0g，19.2mmol,1.0eq)，浓h2so4(14.0ml)，溶解后再加入n-溴代丁二酰亚胺(3.9g，22.0mmol,1.15eq)，混合物在60℃下反应3h，tlc检测(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，反应结束后冷却至室温，然后缓慢滴加至20ml冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相减压浓缩后得白色固体6.2g，即化合物2(3-硝基-4,5-二溴苯甲酸甲酯)，粗产物收率95.0％，lcms(esi):m/z 339.9[m+h]
+
。
[0032]
(2)在250ml三口烧瓶中，依次加入化合物2(6.2g，18.3mmol,1.0eq)，h2o(4ml)和乙醇(32ml)，再加入fe粉(2.8g，49.4mmol,2.7eq)，浓盐酸(浓度37％，0.2ml)，混合物在90℃下反应3h，tlc检测(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，反应结束后趁热经硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗产物。粗产物经柱层析分离得到白色固体4.9g，即所述3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯(两步收率82％，hplc纯度97％)。
[0033]1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.38(d,j＝1.8hz,1h),7.34(d,j＝1.8hz,1h),6.01(s,2h),3.82(s,3h)。
[0034]
实施例3
[0035]
一种3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0036]
(1)在100ml三口烧瓶中，依次加入4-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(5.0g，19.2mmol,1.0eq)，浓h2so4(15.0ml)，溶解后再加入n-溴代丁二酰亚胺(4.1g，23.0mmol,1.2eq)，混合物在60℃下反应3h，tlc检测(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，反应结束后冷却至室温，然后缓慢滴加至20ml冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相减压浓缩后得白色固体6.2g，即化合物2(3-硝基-4,5-二溴苯甲酸甲酯)，粗产物收率95.0％，lcms(esi):m/z 339.9[m+h]
+
。
[0037]
(2)在250ml三口烧瓶中，依次加入化合物2(6.2g，18.3mmol,1.0eq)，h2o(4ml)和乙醇(32ml)，再加入fe粉(3.0g，54.9mmol,3.0eq)，浓盐酸(浓度37％，0.2ml)，混合物在90℃下反应3h，tlc检测(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，反应结束后趁热经硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗产物。粗产物经柱层析分离得到白色固体4.8g，即所述3-氨基-4,5-二溴苯甲酸甲酯(两步收率81％，hplc纯度97％)。
[0038]1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.38(d,j＝1.8hz,1h),7.34(d,j＝1.8hz,1h),6.01(s,2h),3.82(s,3h)。