一种含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物及其制备方法和应用

本发明属于农药，具体涉及一种含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、化学防治是目前植物防病管理中最有效的手段之一，然而，化学杀菌剂的频繁使用和滥用加速了真菌的抗药性的出现和发展，给农业带来了巨大的挑战，因此，开发新型结构的杀菌剂品种来满足农业生产的需求迫在眉睫。

2、焦磷酸硫胺素(thdp)是很多生物体内代谢过程中重要酶的辅酶，如丙酮酸脱氢酶e1，乙酰乳酸合成酶等，因此，以thdp为先导进行农药分子合理设计具有很高的研究价值，目前已有多个结构类型的thdp类似物的报道，如化合物i-vii，然而该类化合物结构复杂，合成难度大，并且此类焦磷酸硫胺素类似物尚未显示出在农业方面具有应用价值。

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4、腙类化合物是由肼与羰基缩合而成的一类schiff碱类化合物，许多此类化合物表现出一定的生物活性，一些此类农药已实现商品化，如杀菌剂醍肟踪(benquiox)、密菌腺(ferimzone)、肠内杀菌剂硝呋齐特(nifuroxazide)、化合物a对立枯丝核菌具有很好的抑制活性，本发明人所在的课题组之前的研究发现如下式所示的一类腙类化合物具有丙酮酸脱氢酶e1抑制活性，但是这些腙类化合物对病菌的抑制活性普遍偏低，尤其是对于币斑病菌和油菜菌核病菌的抑制活性普遍偏低。

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技术实现思路

1、本发明解决的技术问题为：提供一种含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物及其制备方法和应用，该化合物具好良好的抑制植物病原真菌生长的活性。

2、本发明提供的具体解决方案包括如下步骤：

3、在本发明的第一方面，提供了一种含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物，所述化合物为式i所示化合物或式i所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：

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5、其中，r1为氢或甲基；

6、r2为苯环上的单取代或多取代基团。

7、优选地，r2为多取代基团时，多取代基团中的各基团独立地选自卤素、c1-10烷基、-cf3或烷氧基，各基团中任意两个取代基团位于对位或间位或邻位，所述r2为单取代基团时，所述r2选自卤素、-cf3、c1-10烷基或烷氧基；

8、任选地，所述卤素为氟、氯、溴或碘；

9、任选地，所述r2选自c1-4烷基；

10、任选地，所述烷氧基为c1-6烷氧基。

11、任选地，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：

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14、发明人实验发现，化合物1-24显示了优异的杀真菌活性。

15、在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物的制备方法，在酸催化剂存在下，将所述式ii所示化合物与所述式iii所示化合物溶于第一有机溶剂中，在60～90摄氏度下加热反应得到式i所示的化合物，

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17、任选地，所述第一有机溶剂为选自乙腈、乙醇、1,2-二氯乙烷、丙酮、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲醇、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜和n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种。

18、任选地，所述酸催化剂选自抗坏血酸、乙酸、酒石酸、三氟乙酸、甲酸、水杨酸、苹果酸中的至少一种。在使用上述酸催化剂的条件下，可以提升反应效率。

19、优选地，所述式ii所示化合物与所述式iii所示化合物以及酸催化剂的摩尔比为1：(1-1.5)：(0.01-0.15)。在此条件下，可以使ii所示化合物反应完全，后处理简单，从而以更高的产率获得目标化合物。

20、优选地，加热反应的温度为64～78摄氏度；由此可以提高反应速率，以较高产率获得目标化合物，如果反应温度过低，会导致反应不能发生或者会反应很慢，导致反应失败或产率很低，而反应最优的温度在64-78摄氏度之间即可，反应温度过高，则会提高反应成本。

21、任选地，所述加热反应的时间为2～60小时。

22、优选地，所述加热反应的时间为3～48小时。由此可以保证反应物充分反应，以较高产率获得目标化合物。如果反应时间太短，反应不完全，不仅降低了产率，而且增加了后处理的难度。如果反应时间太长，超过了最优时间，对产率的影响不大，在相似的产率下，不仅提高了成本，而且浪费了时间。

23、本发明的第三方面，提供了一种农药，包括式i所示化合物或式i所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐。本发明的发现发现化合物式i所示的化合物能够有效地用于抑制植物病原真菌的生长。

24、本发明的第四方面，提供了一种预防或治疗植物疾病的方法，为植物施加如上所述的化合物或为植物施加如上所述的农药。

25、任选地，所述植物疾病由桃褐腐病菌、苹果轮纹病菌、辣椒疫霉病菌、赤霉病菌、腐霉病菌、油菜菌核病菌、币斑病菌中至少之一引起。

26、优选地，所述植物疾病为币斑病菌或油菜菌核病菌中的一种引起。

27、任选地，所述植物为苹果、桃子或油菜。

28、基于本发明的技术方案，具有如下有益效果：

29、(1)本发明的含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物尚未见报道，本申请的发明人以生物体内多个代谢过程中重要酶的共同辅酶焦磷酸硫胺素(thdp)作为先导，设计并实际合成出其类似物，特别是探索发现了在农业真菌方面具有应用价值的新型结构thdp类似物，对于开发新型高效杀菌剂具有重要的研究意义和应用价值。

30、(2)本发明的化合物具有良好的抑制植物病原真菌生长的活性，尤其是对油菜菌核病菌和币斑病菌显示了优异的抑制活性。一方面，4-氨基嘧啶腙类化合物引入具有柔性结构二苯醚结构单元后，连接它所合成的目标化合物在酶活性空腔中容易调整构象，从而获得一个最优的结合模式，提高了物质的杀菌活性，另一方面二苯醚结构单元为高亲脂性片段，有助于分子穿透细胞膜和提高分子的溶解性，从而提高杀菌活性。

31、(3)基于本发明提出的含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物的制备方法，原料廉价易得，采用一锅法，反应条件温和，合成效率高，产品纯度高、收率高，生产成本低，有利于大量制备；制备过程简便易控制，未涉及特殊的反应设备，符合安全生产及绿色化学需求，适于工业化大生产。

32、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

技术特征：

1.一种含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物，其特征在于，所述化合物为式i所示化合物或式i所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物，其特征在于，r2为多取代基团时，多取代基团中的各基团独立地选自卤素、c1-10烷基、-cf3或烷氧基，所述r2为单取代基团时，所述r2选自卤素、-cf3、c1-10烷基或烷氧基；

3.根据权利要求1所述的含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：

4.如权利要求1-3任一所述的含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物的制备方法，其特征在于，在酸催化剂存在下，将所述式ii所示化合物与所述式iii所示化合物溶于第一有机溶剂中，在60～90摄氏度下加热反应得到式i所示的化合物，

5.根据权利要求4所述的含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物的制备方法，所述第一有机溶剂为选自乙腈、乙醇、1,2-二氯乙烷、丙酮、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲醇、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述酸催化剂选自抗坏血酸、乙酸、酒石酸、三氟乙酸、甲酸、水杨酸、苹果酸中的至少一种。

7.根据权利要求4-6任一项所述的含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物的制备方法，其特征在于，所述式ii所示化合物与所述式iii所示化合物以及酸催化剂的摩尔比为1：(1-1.5)：(0.01-0.15)。

8.根据权利要求4-6任一项所述的含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物的制备方法，其特征在于，加热反应的温度为64～78摄氏度；

9.一种农药，其特征在于，包括如权利要求1-3任一项所述的含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物。

10.一种预防或治疗植物疾病的方法，其特征在于，为植物施加如权利要求1～3任一项所述的含二苯醚基团的4-氨基嘧啶腙类化合物或为植物施加如权利要求9所述的农药；

技术总结
本发明涉及一种含二苯醚基团的4‑氨基嘧啶腙类化合物及其制备方法和应用，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐。基于本发明的含二苯醚基团的4‑氨基嘧啶腙类化合物具有良好的抑制植物病原真菌生长的活性。

技术研发人员：周圆,彭浩,刘展旗,贺红武
受保护的技术使用者：华中师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13