一类倍半萜-生物碱杂聚体及其制备方法和制药的用途

本发明属医药，涉及具有如式1～式4所示骨架结构的倍半萜-生物碱杂聚体及其制备方法和在制备抗白血病药物中的用途。尤其涉及从鹅掌楸提取物中获得的倍半萜-生物碱杂聚体及其制备方法和在制备抗白血病药物中的用途。。

背景技术：

1、据研究资料记载，白血病(leukemia)是几种恶性疾病的统称，表现为血液和/或骨髓中白细胞异常增殖。临床实践中，根据急性或慢性发作以及受影响的血细胞类型分类，白血病主要有5种临床类型，包括急性髓系白血病(aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、慢性髓系白血病(cml)、慢性淋巴细胞白血病(cll)和急性早幼粒细胞白血病(apl)。研究表明，辐射、病毒、寄生虫、细菌以及化学物质均可能导致白血病的发生。目前，白血病是我国发病率第六的恶性肿瘤，且是0-19岁儿童或青少年因癌症死亡的主要原因，尽管近年来其死亡率有所下降，但白血病仍是全世界的公共卫生问题。

2、天然产物一直是新型抗肿瘤药物的重要来源，如长春新碱和长春碱是美国fda批准的第一种植物抗肿瘤药物，可用于治疗急性淋巴细胞白血病；源于植物的半合成药物替尼泊苷可与化疗药物联合用于各类白血病。从自然界中获取具有良好活性的化合物以开发治疗白血病的新药仍是本领域技术人员探索的课题。

3、鹅掌楸(liriodendron chinenese)为木兰科(magnoliaceae)鹅掌楸属植物，其野生种是国家二级重点珍稀濒危保护植物，主要分布于安徽、浙江一带的华东地区和云南及相邻西南地区，零星生长于海拔900–1800米山地阔叶林中。树干挺直，树冠伞形，叶形奇特，是优美的庭荫树和行道树种，与悬铃木、椴树、银杏、七叶树并称世界五大行道树种，因其花形酷似郁金香，故又被称为“中国的郁金香树”(chinese tulip tree)，已在全国各地有广泛种植和栽培。除了很高的园林价值，鹅掌楸还具有较高的药用价值，其根和树皮可入药，具有祛风、除湿、止咳的功效，用以治疗风湿关节痛和风寒咳嗽。迄今尚未见鹅掌楸对于白血病细胞有抑制活性的报道。

4、基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新骨架结构的倍半萜-生物碱杂聚体及其制备方法和在制备抗白血病药物中的用途。

技术实现思路

1、本发明的目的在于，基于现有技术的现状，提供新骨架结构的倍半萜-生物碱杂聚体及其制备方法和在制备抗白血病药物中的用途。

2、本发明从植物鹅掌楸中分离得到了如式1～式4所示的四个具有全新骨架结构的新型倍半萜-生物碱杂聚体，经体外活性筛选显示其对4种白血病细胞有着不同程度的抑制活性。

3、本发明进一步提供了所述的一类新颖倍半萜-生物碱杂聚体在制备和治疗白血病药物中的新用途。

4、本发明所述得化合物具有如下化学结构式：

5、

6、本发明提供了所述化合物1-4从鹅掌楸中进行提取和分离工艺方法：

7、本发明的新化合物由鹅掌楸树叶和茎皮经由本领域所涉常规方法制备而得，其步骤包括：首先以鹅掌楸树叶和茎皮两个部分为原料，粉碎后采用90％甲醇室温下浸渍提取5次，提取液浓缩后，先用3％酒石酸水溶液分散，之后以等体积的乙酸乙酯萃取5次，水层用na2co3调节ph至9左右，再以氯仿萃取5次，氯仿层即为总生物碱部位，氯仿提取物经mci树脂、ods反相柱、sephadex lh-20凝胶柱层析及反相半制备hplc色谱分离，制备得到所述的如式1～式4所示的4个杂聚体化合物。

8、本发明测试了所述化合物1-4的抗白血病活性，结果显示，其对四种白血病细胞(白血病raji、jeko-1、daudi和jurkat细胞)有着不同程度的抑制活性，因而可应用于制备治疗或辅助治疗白血病的药物。本发明中，所述的白血病类型尤其是急性淋巴细胞白血病(all)和慢性淋巴细胞白血病(cll)

9、本发明所述化合物1-4可分别单独应用或者合用，或与适宜的赋形剂结合，按照常规方法制成口服或者非口服剂型应用于制备治疗白血病的药物。

10、本发明具有如下优点：本发明提供了具有新颖化学结构的化合物1-4；该化合物1-4具有显著的抗白血病活性，可进一步制备治疗白血病的药物，本发明的化合物在白血病的治疗方面有着广阔的应用前景。

技术特征：

1.一类倍半萜-生物碱杂聚体，其特征在于，该类杂聚体系由吉马烷型倍半萜内酯与阿朴菲类生物碱骈合而成，结构如式1～式4所示；

2.如权利要求1所述的倍半萜-生物碱杂聚体，其特征在于，通过下述方法制备：

3.按权利要求1所述的倍半萜-生物碱杂聚体在制备治疗白血病类药物中的用途，其中，所述的白血病类型包括急性淋巴细胞白血病(all)和慢性淋巴细胞白血病(cll)。

4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的倍半萜-生物碱杂聚体分别可以单独应用或者联合用于制备抗白血病药物。

5.按权利要求3或4所述的用途，其特征在于，所述的倍半萜-生物碱杂聚体与药学上可接受的载体或赋形剂结合，制成口服或者非口服剂型。

技术总结
本发明属医药技术领域，涉及具有如式1～式4所示骨架结构的倍半萜‑生物碱杂聚体及其制备方法和在抗白血病药物中的用途。本发明的化合物是从木兰科药用植物鹅掌楸(Liriodendron chinenese)树叶和茎皮中提取分离得到，经药理实验证明，该类化合物能显著抑制Raji、Jeko‑1、Daudi、Jurkat四种白血病细胞的增殖和诱导癌细胞凋亡，可单独应用或者合用或与适宜的赋形剂结合，按照常规方法制成治疗或辅助治疗白血病的口服或非口服药物剂型。

技术研发人员：熊娟,何宇航,胡金锋,茅以诚,李启秀
受保护的技术使用者：复旦大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13