一种丹参素三甲基乙酰基衍生物及其制备方法

1.本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种丹参素三甲基乙酰基衍生物及其制备方法。


背景技术：

2.丹参素是从唇形科植物丹参和中分离出来的水溶性成分，其是丹参水溶性成分中的主要药效成分之一。在临床上，丹参素广泛应用于治疗心血管疾病、抗凝血、改善微循环等；此外，药理实验表明，其还具备抗炎、抗肿瘤、抗脑血栓以及保肝等作用。
3.但是，丹参素在具体应用过程中存在生物利用度低的问题，导致药效大打折扣。为了提高丹参素的生物利用度，现有技术(郭雪娇.丹参素脂类前药的合成、表征及其口服生物利用度研究.天津大学.2016)公开了一种棕榈酸丹参素，其可以有效的提高丹参素的生物利用度。
4.因此，对丹参素进行结构修饰来提高丹参素的生物利用度是可行的方式之一。但是，发明人研究发现，并不是随意的对丹参素进行结构修饰都可以提高丹参素的生物利用度；而且采用不同的原料对其进行修饰得到的丹参素衍生物其对丹参素的生物利用度的高低程度是截然不同的，而且差别也是十分巨大的。因此，进一步提供开发一种能够大幅提高丹参素的生物利用度的丹参素衍生物具有重要的应用价值。


技术实现要素：

5.为了克服丹参素存在生物利用度低的技术问题，本发明提供了一种丹参素三甲基乙酰基衍生物。研究表明，本发明制备得到的丹参素三甲基乙酰基衍生物可以大幅提高丹参素的生物利用度。
6.本发明所要解决的上述技术问题通过以下技术方案予以实现：
7.本发明首先提供一种丹参素三甲基乙酰基衍生物，其具有式ⅰ所示的结构：
[0008][0009]
发明人在研究中发现，在对丹参素进行结构修饰时，结构修饰的原料对于制备得到的衍生物其是否能够提高甚者大幅提高丹参素的生物利用度起着决定性作用。然而并不是随意选择对丹参素进行结构修饰都可以提高丹参素的生物利用度。发明人在大量的实验过程中惊奇的发现：采用三甲基乙酰氯修饰丹参素制备得到的丹参素三甲基乙酰基衍生物，其可以大幅提高丹参素的生物利用度，其与丹参素相比，其生物利用度达到了丹参素的近20倍。
[0010]
此外，本发明采用三甲基乙酰氯修饰丹参素制备得到的丹参素三甲基乙酰基衍生物，其对丹参素的生物利用度的提高幅度要显著高于现有技术中采用棕榈酸修饰丹参素制备得到的棕榈酸丹参素，取得了显著的技术进步。
[0011]
本发明还提供一种上述丹参素三甲基乙酰基衍生物的制备方法，其以丹参素钠为原料，首先加入羧基保护基对丹参素钠的羧基进行保护，然后再加入三甲基乙酰氯进行反应，反应完成后再脱除羧基保护基即得所述的丹参素三甲基乙酰基衍生物。
[0012]
优选地，所述的丹参素三甲基乙酰基衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：
[0013]
(1)将丹参素钠加入到羧基保护基中进行反应，得中间产物1；
[0014]
(2)将中间产物1溶于有机溶剂中，然后加入催化剂以及三甲基乙酰氯进行反应，得中间产物2；
[0015]
(3)将中间产物2上的羧基保护基脱除后即得所述的丹参素三甲基乙酰基衍生物。
[0016]
优选地，所述的羧基保护基为无水苯甲醇。
[0017]
优选地，步骤(1)的具体方法为：将丹参素钠溶于无水苯甲醇中，然后缓慢滴加浓硫酸，在保护气体条件下，于60～80℃反应4～10h，得中间产物1。
[0018]
最优选地，步骤(1)的具体方法为：将丹参素钠溶于无水苯甲醇中，然后缓慢滴加浓硫酸，在n2条件下，于80℃反应5h，得中间产物1。
[0019]
最优选地，步骤(2)中所述的有机溶剂为无水thf。
[0020]
最优选地，步骤(2)中所述的催化剂为tea。
[0021]
进一步优选地，步骤(2)中的反应条件为：在30～50℃下反应4～10h；
[0022]
最优选地，步骤(2)中的反应条件为：在40℃下反应5h。
[0023]
优选地，步骤(3)的具体方法为：用有机溶剂溶解中间产物2，然后注入装有pd/c的耐压管中，在h2氛围中于室温下反应4～10h，即得丹参素三甲基乙酰基衍生物。
[0024]
最优选地，步骤(3)的具体方法为：用乙酸乙酯溶解中间产物2，然后注入装有10％pd/c的耐压管中，在h2氛围中于室温下反应5h，即得丹参素三甲基乙酰基衍生物。
[0025]
发明人经大量的研究发现：在以三甲基乙酰氯和丹参素钠为原料制备丹参素三甲基乙酰基衍生物的过程中，催化剂以及反应温度的选择对于反应过程中产生的杂质多少、反应效率以及制备得到的三甲基乙酰氯和丹参素钠的产率有着重要的影响。
[0026]
研究表明，当催化剂选择tea时，温度高于50℃以及低于30℃在反应过程中都会产生大量的杂质，严重影响丹参素三甲基乙酰基衍生物的产率。发明人经大量实验研究表明，当催化剂选择tea，同时在上述温度下制备丹参素三甲基乙酰基衍生物，其可以大幅减少反应过程中产生的杂质、大幅提高反应效率以及制备得到的丹参素三甲基乙酰基衍生物的产率。
[0027]
有益效果：本发明提供了一种全新结构的丹参素三甲基乙酰基衍生物，研究表明，其可以大幅提高丹参素的生物利用度；取得了显著的技术进步。此外，本发明还提供了一种全新的丹参素三甲基乙酰基衍生物的制备方法，该制备方法具有产生的杂质少、反应效率高以及产率高的优点。
附图说明
[0028]
图1为本发明丹参素三甲基乙酰基衍生物合成路线图。
[0029]
图2为本发明丹参素三甲基乙酰基衍生物的1h nmr谱图。
[0030]
图3为本发明丹参素三甲基乙酰基衍生物的
13
c nmr谱图。
具体实施方式
[0031]
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
[0032]
实施例1丹参素三甲基乙酰基衍生物的制备
[0033]
(1)称取220mg丹参素钠(简写为sm1)溶于4ml无水苯甲醇中，搅拌溶解，缓慢滴加30μl浓硫酸。n2条件下，80℃反应5h，tlc检测反应情况，加入水淬灭反应。用饱和食盐水/乙酸乙酯体系萃取3次，有机层以无水硫酸钠干燥、浓缩。粗产物硅胶柱层析纯化，得到中间产物1(简写为sm1-i2)209mg，产率73％。
[0034]
(2)称取中间产物1(简写为sm1-i2)195mg溶于10ml无水thf中，冰浴下滴加288μl tea和214μl三甲基乙酰氯，40℃反应5h，tlc检测反应情况。用饱和食盐水/乙酸乙酯体系萃取3次，有机层以无水硫酸钠干燥、浓缩。粗产物硅胶柱层析纯化，得到中间产物2(简写为sm1-i3)239mg，产率77％。
[0035]
(3)向25ml的耐压管中加入60mg10％pd/c，反应体系处于h2氛围中，用10ml乙酸乙酯溶解850mg的中间产物2(简写为sm1-i3)，通过注射器将中间产物2(简写为sm1-i3)注入耐压管中，室温反应5h，tlc检测反应情况。过滤除去10％pd/c，旋蒸得到粗产物。粗产物硅胶柱层析纯化，得到丹参素三甲基乙酰基衍生物(简写为sm1-p4)698mg,产率76％。
[0036]
制备得到的丹参素三甲基乙酰基衍生物的核磁数据如下：
[0037]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.04(d,j＝32.7hz,3h),4.38(s,1h),3.09(s,1h),2.89(s,1h),1.30(s,18h).
[0038]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ176.54,176.35,142.04,141.21,135.49,127.70,124.56,123.14,70.94,39.38,39.12,39.10,27.17.
[0039]
实验例药物生物利用度实验
[0040]
取18只sd大鼠随机分成丹参素三甲基乙酰基衍生物实验组、丹参素对照组以及棕榈酸丹参素对照组，每组6只；实验前禁食12h后对各组小鼠进行灌胃给药。灌胃给药后于15、30min以及1、2、4、6、8、12、16、20、24h眼眦取血，然后装入经肝素处理过的离心管中，经静置离心后吸取上层血浆，采用lplc-ms法测定血浆中的丹参素含量，并计算丹参素的血药浓度，根据血药浓度作丹参素血药浓度-时间曲线，再用梯形法计算auc；其中，auc的值越大说明药物的生物利用度越高；实验结果见表1。
[0041]
上述实验中，丹参素三甲基乙酰基衍生物实验组按92.3mg/kg(相当于50mg/kg丹参素)灌胃丹参素三甲基乙酰基衍生物；丹参素对照组按50mg/kg灌胃丹参素；棕榈酸丹参素对照组按110.1mg/kg(相当于50mg/kg丹参素)灌胃棕榈酸丹参素。
[0042]
表1.丹参素三甲基乙酰基衍生物生物利用度实验结果(n＝6)
[0043]
测试药物auc(0-∞)丹参素三甲基乙酰基衍生物41.21
±
0.66μg/h
·
ml丹参素2.07
±
0.19μg/h
·
ml棕榈酸丹参素19.54
±
0.32μg/h
·
ml
[0044]
从表1实验数据可以看出，本发明制备得到的丹参素三甲基乙酰基衍生物生物其auc为丹参素的近20倍，得到了大幅度的提高；这说明本发明制备得到的丹参素三甲基乙酰基衍生物生物与丹参素相比，可以大幅度提高丹参素的生物利用度。
[0045]
从表1实验数据还可以看出，本发明制备得到的丹参素三甲基乙酰基衍生物生物其auc同样远远高于已知的丹参素衍生物棕榈酸丹参素；这说明本发明采用三甲基乙酰氯修饰丹参素制备得到的丹参素三甲基乙酰基衍生物生物，其对丹参素的生物利用度的提高幅度要显著高于现有技术中采用棕榈酸修饰丹参素制备得到的棕榈酸丹参素，取得了显著的技术进步。