制备苯并二氢吡喃化合物的工艺和中间体及其方法与流程

制备苯并二氢吡喃化合物的工艺和中间体及其方法
1.相关申请的交叉引用
2.该pct申请要求于2020.01.17提交的印度临时专利申请号202021002110的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
3.本发明涉及取代的苯并二氢吡喃化合物(chroman compounds)和新中间体的合成，以及新中间体的用途。具体地，本发明涉及钙敏感受体(casr)调节剂2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(2-methyl-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)methyl)chroman-4-yl)benzoic acid)、其中间体及其药学上可接受的盐的有效和安全合成。
4.参引合并
5.本文提到的所有美国专利、美国专利申请公开、外国专利、外国和pct公开的申请、文章和其它文献、参考文献和公开文献，以及本文公布的任何专利或多个专利中引用的作为参考文献列出的所有那些，通过引用整体并入本文。所结合的信息是本技术的一部分，就像在本技术中重复了所有文本和其他内容一样，并且将被视为所提交的本技术的文本和内容的一部分。


背景技术：

6.以下包括对理解本发明有用的信息。不是承认本文具体地或隐含地引用的任何信息、出版物或文献对于所描述或要求保护的发明是现有技术或必不可少的。本文提及的所有出版物和专利都通过引用整体并入本文。
7.钙敏感受体是c类g蛋白偶联受体(gpcr)。它通过调节甲状旁腺激素的循环水平在维持生理血清离子钙(ca
2+
)浓度中起主要作用。细胞胞外ca
2+
(ca
2+
o)是casr的主要生理配体。
8.称为钙化剂(calcimimetics)的正向变构调节剂的小分子，可调节并改善受体对已经存在的细胞外离子钙环境的敏感性并减少pth分泌。这已被探索作为甲状旁腺功能亢进和与casr信号传导降低相关疾病的潜在疗法。西那卡塞(cinacalcet)是被美国食品和药品管理局(fda)批准的第一个casr调节剂。
9.pct国际专利申请公开号wo 2012/127388、wo 2012/120476、wo 2012/127385、wo 2012/069421、wo 2012/069419、wo 2012/069402、us 2011/0028452、wo 2010/150837、wo 2010/136037、wo 2010/042642、wo 2010/038895、wo 2009/065406、wo 2008/059854、wo 2006/123725、wo 2004/106280、wo 2004/069793、wo 2002/012181和us 2003/0199497涉及用于治疗由casr介导的各种疾病的钙敏感受体(casr)相关的化合物。kessler等人的“n1-苯甲酰基-n2-[1-(1-萘基)乙基]-反-1,2-二氨基环己烷(n1-benzoyl-n2-[1-(1-naphthyl)ethyl]-trans-1,2-diaminocyclohexanes)：4-氯苯基羧酰胺(4-chlorophenylcarboxamide)(calhex 231)作为一种显示强力钙化活性的新的钙敏感受体
配体的开发，”j.med.chem.(2006),49,5119-5128也公开了与casr相关的化合物。
[0010]
wo2013/124828公开了用于casr调节的一系列取代的苯并二氢吡喃化合物。其中公开的一种具体化合物是2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(2-methyl-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)methyl)chroman-4-yl)benzoic acid hydrochloride)。该申请还描述了合成这些取代的苯并二氢吡喃化合物的一般方法。该申请中公开的方法包括对用作起始原料的外消旋苯并二氢吡喃-2-羧酸(racemic chroman-2-carboxylic acid)进行手性拆分，以在后续步骤中得到所需的(r)苯并二氢吡喃-2-羧酸((r)chroman-2-carboxlic acid)。然而，进行中间体的手性拆分是困难的、昂贵的，并且不适合用于工业规模。此外，进行中间体的手性拆分也影响制备方法的总产率。
[0011]
鉴于上述情况，需要一种更有效的方法，该方法不太复杂、更经济并且在工业上有利于制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸及其盐。


技术实现要素：

[0012]
本文描述和要求保护的发明具有许多属性和方面，包括但不限于在本发明内容中阐述或描述或引用的那些。但这并不意味着是包括一切的，并且在此描述和要求保护的发明并不限于在本发明内容中确定的特征或实施例，或者不受在本发明内容中确定的特征或实施例的限制，本发明内容仅为了说明而不是限制的目的被包括在内。
[0013]
本发明提供了一种用于合成2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸及其盐的方法和工艺，该方法简便、有成本效益和工业优势。特别地，本文所述的方法和工艺涉及对应选择性方法，其包括中间体或最终化合物的立体化学受到控制的步骤。在一些方面，本发明提供了新的中间体化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7”、化合物7和化合物16(各自在本文中详细描述)，其可用作化合物a(在本文中详细描述)的合成中的前体。在一些方面，本发明提供了一种用于从涉及化合物3的路线合成化合物7的方法和工艺。
[0014]
本文公开的方法和工艺还涉及新的中间体和/或其盐，它们对简便的合成化合物a及其盐有用。
[0015]
在一些方面，本发明提供化合物(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代-4h-苯并吡喃-2-甲酰胺((r)-n-(1-(naphthalen-1-yl)ethyl-4-oxo-4h-chromene-2-carboxamide)(化合物3)和/或其盐，
[0016][0017]
在一些方面，本发明提供化合物(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢
吡喃-2-甲酰胺((r)-n-((r)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)-4-oxochromene-2-carboxamide)(化合物4)和/或其盐，
[0018][0019]
在一些方面，本发明提供了化合物(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酰胺((r)-n-((r)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)spiro[chromane-4,2
’‑
[1,3]dioxolane]-2-carboxamide)(化合物5)和/或其盐，
[0020][0021]
在一些方面，本发明提供了化合物(r)-1-(萘-1-基)-n-(((r)-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-基)甲基)乙-1-胺((r)-1-(naphthalen-1-yl)-n-(((r)-spiro[chromane-4,2'-[1,3]dioxolan]-2-yl)methyl)ethan-1-amine)(化合物6)和/或其盐，
[0022][0023]
在一些方面，本发明提供化合物(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮((r)-2-((((r)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)methy)chroman-4-one)(化合物7)及其盐，和(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮((r)-2-((((r)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)methy)chroman-4-one)(化合物7”)，
[0024][0025]
在一些方面，本发明提供了(r)-2-(((1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮((r)-2-(((1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)methy)-4h-chromen-4-one)(化合物16)及其盐，
[0026][0027]
在一些方面，本发明提供了合成2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(2-methyl-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)methyl)chroman-4-yl)benzoic acid hydrochloride)(化合物a)的方法和工艺，
[0028][0029]
如方案1中所描绘：
[0030]
方案-1
[0031][0032]
其包括：
[0033]
a)使4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸(4-oxo-4h-chromene-2-carboxylic acid)(化合物1)与(r)-1-(萘-1-基)乙烷-1-胺((r)-1-(naphthalen-1-yl)ethan-1-amine)(化合物2)在一种或多种偶联催化剂的存在下反应，得到(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代-4h-苯并吡喃-2-甲酰胺(化合物3)，其中所述一种或多种偶联催化剂为丙基膦酸酐(propylphosphonic anhydride)(t3p)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(edci)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci-hcl)、n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、n,
n'-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-六氟氧化物磷酸盐(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1h-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate)(hatu)、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2-(1h-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(hbtu)或它们的组合；
[0034]
b)通过不对称氢化对应选择性地还原化合物3的双键以使用一种或多种光学活性二膦配体获得光学活性(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(化合物4)，其中所述一种或多种光学活性二膦配体是(r)-(+)-4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)((r)-(+)-4,4'-bis(diphenylphosphino)-3,3'-bi(1,2-methylenedioxybenzene)[(r)-]、4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)(r)-(+)-4,4'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)((r)-(+)-4,4'-bis[di(3,5-xylyl)phosphino]-3,3'-bi(1,2-methylenedioxybenzene)[(r)-dm-]，(r)-(-)-4,4'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[((r)-dtbm-)]、(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘((r)-(+)-2,2
′‑
bis(diphenylphosphino)-1,1
′‑
binaphthalene)[(r)-binap]、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯[s-phos]、5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)[xantphos]、(2r,3r)-(+)-双(二苯基膦基)丁烷[r-chiraphos]、4,4,4',4',6,6'-六甲基-2,2'-螺二苯并二氢吡喃-8,8'-二基双(二苯基膦基)(4,4,4',4',6,6'-hexamethyl-2,2'-spirobichroman-8,8'-diylbis(diphenylphosphane))[spanphos]、双(二苯基膦基乙基)苯基膦(bis(diphenylphosphinoethyl)phenylphosphine)[triphos]、(2r,2'r,5r,5'r)-2,2',5,5'-四甲基-1,1'-(邻亚苯基)二磷杂环戊烷((2r,2'r,5r,5
′
r)-2,2
′
,5,5
′‑
tetramethyl-1,1
′‑
(o-phenylene)diphospholane)[r,r-me-duphos]或它们的组合；
[0035]
c)使化合物4与二醇(例如但不限于乙二醇或丙二醇)在一种或多种催化剂的存在下在一种或多种非极性溶剂的存在下反应，以获得(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酰胺(化合物5)，其中所述一种或多种催化剂是对-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)(ptsa)、甲磺酸(msa)、三氟乙酸(tfa)、甲苯磺酸(tosylic acid)(tsoh)、对-甲苯磺酸吡啶鎓(pyridinium p-toluenesulfonate)(ppts)、正磷酸，或它们的组合，并且其中所述一种或多种非极性溶剂包括但不限于甲苯(甲基苯)、二甲苯、二噁烷、苯、二氯甲烷(ch2cl2)、四氯化碳(ccl4)、三氯甲烷(chcl3)、甲基叔丁基醚(mtbe)或它们的组合；
[0036]
d)使用还原剂还原化合物5的酰胺基，得到(r)-1-(萘-1-基)-n-(((r)-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-基)甲基)乙-1-胺(化合物6)，其中还原剂是双二氢铝钠(vitride)、硼烷-二甲硫醚络合物(borane-dimethyl sulphide complex)、(zn(oac)2)/dems或它们的组合；
[0037]
e)用含水酸性介质处理化合物6，得到(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐(化合物7)；
[0038]
f)使化合物7与boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)在一种或多种碱性催化剂的存在下反
应，得到((r)-1-(萘-1-基)乙基)((((r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl((r)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)(((r)-4-oxochroman-2-yl)methyl)carbamate)(化合物8)，其中，所述一种或多种碱性催化剂为磷酸三钾、三乙胺、吡啶、dmap、dbu、dbn、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或它们的组合；
[0039]
g)使化合物8与一种或多种三氟甲磺酸化剂(triflating agents)反应，得到(r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯((r)-2-(((tert-butoxycarbonyl)((r)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)methyl)-2h-chromen-4-yl trifluoromethanesulfonate)(化合物9)，其中所述一种或多种三氟甲磺酸化剂是n-苯基-双(三氟甲磺酰胺)、三氟甲磺酸酐；n-(4-叔丁基苯基)双(三氟甲磺酰亚胺)、双(三氟甲磺酰基)苯胺，comin's试剂、n-(5-氯-2-吡啶基)双(三氟甲磺酰亚胺)；三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸4-硝基苯酯、1-(三氟甲磺酰基)咪唑))，或它们的组合；
[0040]
h)在一种或多种钯催化剂存在下，使化合物9与2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯偶合，得到5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(methyl-5-((r)-2-(((tert-butoxycarbonyl)((r)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)methyl)-2h-chromen-4-yl)-2-methylbenzoate)(化合物10)，其中所述一种或多种钯催化剂为四(三苯基膦)合钯、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)、钯(0)双(二亚苄基丙酮)、双(三苯基膦)二乙酸钯(ii)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)或它们的组合；
[0041]
i)将5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)转化为5-((2r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(methyl 5-((2r)-2-(((tert-butoxycarbonyl)((r)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)methyl)chroman-4-yl)-2-methylbenzoate)(化合物11)，其中所述转化是通过使用钯炭催化剂在甲醇氨中，在不超过约2.0kg/cm2的最佳氢气压力下进行氢化转换，或通过在钯炭催化剂存在下，任选在一种或多种极性溶剂存在下，用甲酸铵进行处理，其中所述一种或多种极性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷或它们的组合；
[0042]
j)在一种或多种极性溶剂的存在下，使用盐酸水溶液、三氟乙酸或三甲基甲硅烷基碘化物，通过boc-去保护反应(boc-deprotection reaction)，将化合物11转化为2-甲基-5-((2r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(methyl 2-methyl-5-((2r)-2-((((r)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl)amino)methyl)chroman-4-yl)benzoate hydrochloride)(化合物12)，其中所述一种或多种极性溶剂包括但不限于甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷或它们的组合；
[0043]
k)使用一种或多种氢氧化物碱(其中所述一种或多种氢氧化物碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氯化锂或它们的组合)水解化合物12的酯基，接着与所得羧酸盐进行水反应得到羧酸，并通过使用一种或多种质子极性溶剂和一种或多种非质子极性溶剂的溶剂混合物的重结晶技术分离纯的非对映异构体，得到2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物-a”)，其中所述一种或多种质子极性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合，且所述一种或多种非质子极性溶剂包括但不限于二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或它们的组合；和
[0044]
l)使用盐酸在一种或多种质子极性溶剂中将化合物-a”转化为其盐酸盐，2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)，其中所述一种或多种质子极性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合。
[0045]
在一些方面，本技术提供了合成2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)的方法和工艺，
[0046][0047]
如方案2中所描述的：
[0048]
方案2
[0049][0050]
其包括：
[0051]
a)通过使化合物14与一种或多种还原剂反应，将4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(methyl 4-oxo-4h-chromene-2-carboxylate)(化合物13)转化成2-(羟甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(2-(hydroxymethyl)-4h-chromen-4-one)(化合物14)，其中，所述一种或多种还原剂是硼氢化钠(nabh4)、硼氢化锂(libh4)、氢化铝锂(lialh4)、nah、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝、金属氢化物、三丁基锡、硼烷络合物(例如bh
3-thf)、或它们的组合；
[0052]
b)通过使化合物14与一种或多种氯化剂反应，将2-(羟甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物14)转化成2-(氯甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(2-(chloromethyl)-4h-chromen-4-one)(化合物15)，其中，一种或多种氯化剂是亚硫酰氯、磺酰氯(例如但不限于甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氯甲磺酰氯)或它们的组合；
[0053]
c)在碳酸钾、碘化钾或它们的组合存在下，将2-(氯甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物15)与(r)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺((r)-1-(naphthalen-2-yl)ethan-1-amine)(化合物2)偶合，得到(r)-2-(((1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物16)；
[0054]
d)使用一种或多种光学活性二膦配体经由不对称氢化对应选择性还原(r)-2-(((1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物16)的双键以获得光学活性的(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮(化合物7”)，其中所述一种或多种光学活性二膦配体是(r)-(+)-4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)((r)-(+)-4,4'-bis(diphenylphosphino)-3,3'-bi(1,2-methylenedioxybenzene))[(r)-]、4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1，2-亚甲二氧基苯)(r)-(+)-4,4'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)((r)-(+)-4,4'-bis[di(3,5-xylyl)phosphino]-3,3'-bi(1,2-methylenedioxybenzene))[(r)-dm-]，(r)-(-)-4,4'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[((r)-dtbm-)]、(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘((r)-(+)-2,2
′‑
bis(diphenylphosphino)-1,1
′‑
binaphthalene)[(r)-binap]、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯[s-phos]、5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)[xantphos]、(2r,3r)-(+)-双(二苯基膦基)丁烷[r-chiraphos]、4,4,4',4',6,6'-六甲基-2,2'-螺二苯并二氢吡喃-8,8'-二基双(二苯基膦基)(4,4,4',4',6,6'-hexamethyl-2,2'-spirobichroman-8,8'-diylbis(diphenylphosphane))[spanphos]、双(二苯基膦基乙基)苯基膦(bis(diphenylphosphinoethyl)phenylphosphine)[triphos]、(2r,2'r,5r,5'r)-2,2',5,5'-四甲基-1,1'-(邻亚苯基)二磷杂环戊烷((2r,2'r,5r,5
′
r)-2,2
′
,5,5
′‑
tetramethyl-1,1
′‑
(o-phenylene)diphospholane)[r,r-me-duphos]或它们的组合；
[0055]
e)在一种或多种碱性催化剂存在下用boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)处理化合物7”，得到化合物8，其中，所述一种或多种碱性催化剂为磷酸三钾、三乙胺、吡啶、dmap、dbu、dbn、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或它们的组合；和
[0056]
f)如方案-1所述将化合物8转化为化合物a。
[0057]
在一些方面，本技术提供了合成2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)的方法和工艺，
[0058][0059]
如方案3中所描述的：
[0060]
方案-3
[0061][0062]
其包括：
[0063]
步骤a：
[0064]
a)在硫酸镁存在下，在一种或多种极性溶剂(例如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷(dcm)、四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃(2-me-thf)、甲苯(甲苯)、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(dmf)、水、丙酮或它们的组合)中，通过用一种或多种氧化剂(例如但不限于kmno4、mno2、叔丁基过氧化氢-氧化铬(vi)、过氧单硫酸钾、溴酸钠、fecl3、tbab-二氯化铜、aibn-氧、naclo
2-n-羟基邻苯二甲酰亚胺或它们的组合)处理化合物17，将(r)-苯并二氢吡喃-2-羧酸((r)-chromane-2-carboxylic acid)(化合物17)转化为(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸((r)-4-oxochromane-2-carboxylic acid)(化合物18)；
[0065]
步骤b：
[0066]
a)使用一种或多种光学活性二膦配体(包括但不限于(r)-(+)-4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-]、4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1，2-亚甲二氧基苯)(r)-(+)-4,4'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-dm-]、(r)-(-)-4,4'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[((r)-dtbm-)]、(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘[(r)-binap]、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯[s-phos]、5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨[xantphos]、(2r,3r)-(+)-双(二苯基膦基)丁烷[r-chiraphos]、4,4,4',4',6,6'-六甲基-2,2'-螺二苯并二氢吡喃-8,8'-二基双(二苯基膦基)[spanphos]、双(二苯基膦基乙基)苯基膦[triphos]、(2r,2'r,5r,5'r)-2,2',5,5'-四甲基-1,1'-(邻亚苯基)二磷杂环戊烷[r,r-me-duphos]或它们的组合)，通过不对称氢化作用，将4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(化合物13)转化为(r)-4-氧代苯并二氢吡
喃-2-羧酸甲酯(methyl(r)-4-oxochromane-2-carboxylate)(化合物19)。
[0067]
b)在一种或多种极性溶剂(例如但不限于水、四氢呋喃、二氯甲烷(dcm)、2-甲基四氢呋喃(2-me-thf)、甲苯(甲苯)、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(dmf)或它们的组合)中，使用一种或多种碱(包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或它们的组合)，水解(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸甲酯(化合物19)，得到(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸(化合物18)；
[0068]
c)在一种或多种偶联催化剂(包括但不限于丙基膦酸酐(propylphosphonic anhydride)(t3p)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(edci)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci-hcl)、n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-六氟氧化物磷酸盐(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1h-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate)(hatu)、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2-(1h-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(hbtu)或它们的组合)的存在下，将(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸(化合物18)与(r)-1-(萘-1-基)乙烷-1-胺(化合物2)偶联，以获得(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(化合物4)；以及
[0069]
d)使用方案-1中所述的方法将(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(化合物4)转化为化合物a。
[0070]
在一些方面，本技术提供了合成2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)的方法和工艺，
[0071][0072]
如方案-4中所描述的：
[0073]
方案-4
[0074][0075]
其包括：
[0076]
a)使(1-(萘-1-基)乙基)((4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)与一种或多种磺酰肼(例如但不限于4-甲基苯磺酰肼、4-乙基苯磺酰肼、噻吩-2-磺酰肼、萘-2-磺酰肼或它们的组合)反应，得到(e)-(1-(萘-1-基)乙基)((4-(2-对甲苯磺酰肼亚基)苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl(e)-(1-(naphthalen-1-yl)ethyl)((4-(2-tosylhydrazineylidene)chroman-2-yl)methyl)carbamate)(化合物20)；
[0077]
b)在一种或多种三膦配体(包括但不限于二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷(dicyclohexyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane)、偶氮二羧酸二乙酯-三苯基膦(azodicarboxylic acid diethyl ester-triphenylphosphine)、二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷)(dicyclohexyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane))或它们的组合)存在下，使(e)-(1-(萘-1-基)乙基)((4-(2-对甲苯磺酰肼亚基)苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物20)与5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯偶合，以获得5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)；和
[0078]
c)如流程-1所述将化合物10转化为化合物a。
具体实施方式
[0079]
本发明不限于所述的特定组合物、方法、用途、化合物、工艺或方法，因为这些可以变化。在该详细描述部分中使用的术语仅是为了描述特定版本(version)或实施例的目的，
而不是要限制本发明的范围。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料都可用于实践或测试本发明的实施方案，即本文所述的首选方法、装置和材料。
[0080]
定义
[0081]
为了解释说明书，将应用以下定义，并且在任何适当的时候，以单数使用的术语也将包括复数，反之亦然。
[0082]
如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代物，除非上下文另外明确指出。如本文所用，术语“约”旨在限定其修饰的数值，将这种值表示为误差范围内的变量。当没有叙述特定的误差范围(例如平均值的标准偏差)时，术语“约”是指与其一起使用的数字的数值的正或负10％。例如，“约50％”是指在45％至55％的范围内。范围在本文中可以表示为从“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值。当表达这样的范围时，另一个实施方案包括从一个具体值和/或到另一个具体值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解，特定值形成另一个实施方案。还应理解，每个范围的端点相对于另一个端点和独立于另一个端点都是有意义的。
[0083]
本文所用的术语“烷基”是支链或非支链的烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等。烷基也可以是取代或未取代的。除非另有说明，术语“烷基”包括取代的和未取代的烷基。烷基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇。
[0084]
本文所用的术语“烯基”是二至六个碳原子的直链一价烃基或含有一个或两个双键的三至六个碳原子的支链一价烃基，例如乙烯基、丙烯基(包括所有异构形式)、1-甲基丙烯基、丁烯基(包括所有异构形式)、戊烯基(包括所有异构形式)等。
[0085]
本文所用的术语“炔基”是二至六个碳原子的直链一价烃基或含有一个或两个三键的三至六个碳原子的支链一价烃基，例如乙炔基、丙炔基(包括所有异构形式)、1-甲基丙炔基、丁炔基(包括所有异构形式)、戊炔基(包括所有异构形式)等。
[0086]
本文所用的术语“环烷基”是含有三至八个环碳原子的单价饱和单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0087]
本文所用的术语“杂环基烷基”是-(亚烷基)-r基团，其中r是如本文定义的杂环基，例如吡咯烷基甲基、四氢呋喃基乙基、吡啶基甲基哌啶基甲基等。
[0088]
本文所用的术语“芳基”是含有6至10个环碳原子的单环或稠合双环的环集合，其中每个环都是芳族的，例如苯基或萘基。
[0089]
如本文所用，术语“芳族”是其中构成原子构成不饱和环系统的部分，环系统中的所有原子是sp2杂化的，并且π电子的总数等于4n+2。
[0090]
本文所用的术语“杂芳基”是表示5至10个环原子的芳族单环或双环部分的基团或基团的一部分，其中一个或多个，优选一个、两个或三个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子是碳。代表性的杂芳基环包括但不限于吡咯基、吠喃基、噻吩基、唑基(oxazolyl)、异唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡唑基等。
[0091]
本文所用的术语“酰基”是-cor基团，其中“r”是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、
芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或如本文所定义的杂环基，例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、哌嗪-1-基羰基等。当r是烷基时，在本技术中它被称为烷基羰基。当r是芳基时，在本技术中被称为芳基羰基(arylcarbonyl)。当r是杂芳基时，在本技术中被称为杂芳基羰基(heteroarylcarbonyl)。当r是杂环基时，在本技术中被称为杂环基羰基(heterocyclylcarbonyl)。
[0092]
本文所用的术语“烷基氨基”是基团-nhr，其中“r”是如本文定义的烷基，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等。
[0093]
本文所用的术语“烷硫基”是-sr基团，其中“r”是如本文定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基等。
[0094]
本文所用的术语“烷基磺酰基”是-so2r基团，其中“r”是如本文定义的烷基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
[0095]
本文所用的术语“烷氧基烷基”是一至六个碳原子的直链一价烃基或被至少一个烷氧基，优选一或两个本文定义的烷氧基取代的三至六个碳原子的支链一价烃基，例如2-甲氧基-乙基、1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
[0096]
本文所用术语“烷氧基羰基”是-c(o)or基团，其中“r”是本文定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
[0097]
本文所用的术语“氨基”是-nh2基团。
[0098]
本文所用术语“氨基烷基”为一至六个碳原子的直链一价烃基或被至少一个，优选一个或两个-nrr'取代的三至六个碳原子的支链一价烃基，其中“r”为氢、烷基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基烷基，且r'为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、氨基羰基或氨基磺酰基，如本文所定义，例如氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、1,3-二氨基丙基、乙酰基氨基丙基等。
[0099]
本文所用的术语“羧基”是-c(o)oh基团。
[0100]
本文所用的术语“羧基烷基”是如本文所定义的烷基，其被至少一个、优选一个或两个-c(o)oh基团取代，例如，羧基甲基、羧基乙基、1-、2-或3-羧基丙基等。
[0101]
本文所用的术语“卤素”是氟、氯、溴或碘。
[0102]
本文所用的术语“羟基”是-oh基团。
[0103]
除非另有说明，本文所用的术语“氧代”是c(＝o)基团。这种氧代基团可以是本技术公开的化合物中的环或链的一部分。
[0104]
本文所用的术语“甲硅烷基”是其中硅被一至三个氢、卤素、烷基、氨基、芳基或它们的组合取代的硅基团。
[0105]
本文所用的术语“药学上可接受的”是指其可用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全的、无毒的并且在生物学上或其它方面都不是有不良影响的，并且包括其对于兽医用途以及人类药物用途是可接受的。
[0106]
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的盐，其是药学上可接受的，如上所定义，并且其具有所需的药理学活性。这些盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠
檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸(o-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid)、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基-乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸(4-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-1-carboxylic acid)、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)(4,4
′‑
methylenebis(3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid))、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等反应。
[0107]
药学上可接受的盐还包括当存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时可以形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺等。
[0108]
本文所用的术语“异构体”是具有相同分子式但在其原子的键合性质或顺序上或在其原子的空间排列上不同的化合物。在其原子空间排列方面不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而不能重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时称为“光学异构体”。键合到四个不相同取代基上的碳原子称为“手性中心”。具有一个手性中心的化合物，其具有相反手性的两种对映体形式，被称为“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物具有2n-1对映体，其中n是手性中心的数目。具有一个以上手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体或作为非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异构体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型来表征。绝对构型是指连接到手性中心的取代基的空间排列。对映异构体可以通过于其手性中心的绝对构型来表征，并由cahn、ingold和prelog的r-和s-测序规则描述。立体化学命名法的惯例、立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域公知的(例如，参见“march's advanced organic chemistry，michael bsmith编，第8版，john wiley&sons,inc.(2020))。
[0109]
如本文所用，术语“非极性非质子溶剂”或“非质子非极性溶剂”是指可溶解非极性有机化合物且不含酸性质子的液体。非极性非质子溶剂可以包括但不限于甲苯(甲苯)、二甲苯、二恶烷、苯、二氯甲烷(ch2cl2)、四氯化碳(ccl4)、三氯甲烷(chcl3)、甲基叔丁基醚(mtbe)或它们的组合。
[0110]
如本文所用，术语“质子极性溶剂”或“极性质子溶剂”是指可溶解极性有机化合物、包含强偶极矩并且还包含与氧原子结合的质子的液体。质子极性溶剂可包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合。
[0111]
本文所用术语“非质子极性溶剂”是指可溶解极性有机化合物并包含强偶极矩但不包含与氧原子结合的质子的液体。非质子极性溶剂可包括但不限于二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷或它们的组合。
[0112]
如本文所用，术语“非极性溶剂”是指可溶解有机化合物且不包含强偶极矩的有机液体。非极性溶剂可以包括但不限于甲苯(甲苯)、二甲苯、二恶烷、苯、二氯甲烷(ch2cl2)、四氯化碳(ccl4)、三氯甲烷(chcl3)、甲基叔丁基醚(mtbe)或它们的组合。
[0113]
如本文所用，术语“极性溶剂”或“有机极性溶剂”是指可溶解化合物(包括有机化合物)并包含强偶极矩的液体。极性溶剂可包括但不限于甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷、水、2-甲基四氢呋喃(2-me-thf)、甲苯(甲基苯)、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(dmf)或它们的组合。
[0114]
有机合成
[0115]
本文所述的化合物可通过合成有机化学工艺或方法制备。此外，在本文所述的方案中，在提及具体的碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等的情况下，除非另有说明，应理解为也可以使用其它碱、酸、试剂、溶剂、偶联剂等，因此包括在本发明的范围内。反应条件例如温度和/或反应持续时间的变化也在本发明的范围内。除非另有说明，这些流程中描述的化合物的所有异构体也包括在本发明的范围内。
[0116]
本文提供的方法和过程如方案1至4中所描绘，在某些实施方案中，当在反应中指示温度时，温度可以在约
±
0.1℃、0.5℃、1℃、5℃或10℃变化，取决于在特定反应中使用哪种溶剂，最佳温度可以变化。在进行本文提供的反应时，反应物的加入速率和顺序都不是关键的，除非另有说明。除非另有说明，反应在环境大气压下进行。除非另有说明，反应物的精确量不是关键的。在一些实施方案中，反应物的量可以变化约10摩尔％或约10重量％。除非另有说明，本文提供的方法中使用的溶剂可以选自商购的或本领域技术人员已知的那些。用于给定反应的合适的溶剂在本领域技术人员的知识范围内，包括溶剂的混合物。通过本文提供的任何方法获得的产物可以通过蒸发或萃取回收，并且可以通过标准程序如蒸馏或重结晶纯化。
[0117]
本发明人已经开发了制备化合物a的替代合成路线，其涉及使用超出美国专利9,598,391号和pct国际专利申请公开号wo2013/124828中描述的那些的新中间体。
[0118]
一方面，本发明提供了一种从4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸(化合物1)开始，按照以下步骤合成2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)的方法或工艺，该方法包括：
[0119]
a)使4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸(化合物1)与(r)-1-(萘-1-基)乙烷-1-胺(化合物2)在一种或多种偶联催化剂(例如，但不限于丙基膦酸酐(t3p)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(edci)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci-hcl)、n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-六氟氧化物磷酸盐(hatu)、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hbtu)或它们的组合)的存在下反应，以获得(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代-4h-苯并吡喃-2-甲酰胺(化合物3)；
[0120][0121]
在丙基膦酸酐(t3p)存在下，将化合物1与化合物2酸-胺偶联，得到化合物3。在一些方面，反应可以用酸-胺偶联剂(例如但不限于丙基膦酸酐)与合适的碱(例如但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(dmap)、1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(dbu)、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯(dbn)、2,6-二叔丁基吡啶)在一种或多种合适的溶剂(例如但不限于极性非质子溶剂、极性质子溶剂、非极性非质子溶剂、四氢呋喃、二氯甲烷(dcm)、四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃(2-me-thf)、甲苯(甲苯)、乙酸乙酯、二甲基甲酰
胺(dmf)、乙腈(acn)、1,4-二恶烷、一种或多种醚(例如但不限于二甲醚、二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚、二正丙醚、甲基醚或它们的组合)、水或它们的组合)中进行。在一些方面，化合物1与化合物2的酸-胺偶联可以使用一种或多种酰胺形成偶联催化剂(例如，但不限于1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edci)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci-hcl)、n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hbtu)或它们的组合)进行。在一些方面，所述一种或多种酰胺形成偶联催化剂还可以包含一种或多种酸活化剂。在一些方面，一种或多种酸活化剂包括但不限于羟基苯并三唑(hobt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)、n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)、2-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮(hodhbt)、hodhat、n-羟基双环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二羧酸酰亚胺(honb)、hodhad、hoct、hoet、对-甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)、对-甲苯磺酸(tsoh)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(pyaop)、(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(pybop)、aop、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)、双(2-氧代-1,3-恶唑啉-3-基)磷酰氯(bop-cl)、四甲基氟甲脒六氟磷酸盐(tffh)、brop、pybrop、n-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(eedq)、1-异丁氧羰基-2-异丁氧基-1,2-二氢喹啉(iidq)、cip、二苯基磷酰叠氮(dppa)、(1-氰基-2-乙氧基-2-乙叉氨基氧基)二甲氨基-吗啡-碳鎓六氟磷酸盐((1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate)[乙基氰基(羟基亚氨基)乙酰氧基]三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐([ethyl cyano(hydroxyimino)acetato-o2]tri-1-pyrrolidinylphosphonium hexafluorophosphate)(pyoxim)、1,1'-羰基二咪唑(cdi)、4-二甲基氨基吡啶(dmap)、ptsa-cl、亚硫酰氯、草酰氯、氯代磷酸二乙酯、o,o-二乙基二硫代磷酸氢酯、氰尿酰氯、氟化氰、二苯基磷酰基叠氮化物(dppa)、儿茶酚硼烷(hbcat)、或它们的组合(本技术中使用的缩写是指它们在合成有机化学领域中的通常理解的含义)；
[0122]
b)使用一种或多种光学活性的二膦配体(包括但不限于(r)-(+)-4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-]、4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1，2-亚甲二氧基苯)(r)-(+)-4,4'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-dm-]，(r)-(-)-4,4'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[((r)-dtbm-)]、(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘[(r)-binap]、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯[s-phos]、5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨[xantphos]、(2r,3r)-(+)-双(二苯基膦基)丁烷[r-chiraphos]、4,4,4',4',6,6'-六甲基-2,2'-螺二苯并二氢吡喃-8,8'-二基双(二苯基膦基)[spanphos]、双(二苯基膦基乙基)苯基膦[triphos]、(2r,2'r,5r,5'r)-2,2',5,5'-四甲基-1,1'-(邻亚苯基)二磷杂环戊烷[r,r-me-duphos]或它们的组合)，通过不对称氢化对应选择性还原化合物3的双键以获得光学活性的(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(化合物4)；
[0123][0124]
使用一个或多个光学活性的二膦配体可以进行不对称氢化，以提供化合物3的双键的对应选择性还原(enantioselectively reducing)，从而获得光学活性化合物4。在一些方面，所述一种或多种光学活性二膦配体包括但不限于(r)-(+)-4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-]、4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)(r)-(+)-4,4'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-dm-]、(r)-(-)-4,4'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[((r)-dtbm-)]、(r)-(+)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-双(二苯基膦)-3,3'-联吡啶((r)-(+)-2,2
′
,6,6
′‑
tetramethoxy-4,4
′‑
bis(diphenylphosphino)-3,3
′‑
bipyridine)[((r)-p-phos
tm
]、(r)-(4,4',6,6'-四甲氧基-[1,1'-联苯]-2,2'-二基)双(双[3,5-(二甲基苯基)磷烷)((r)-(4,4',6,6'-tetramethoxy-[1,1'-biphenyl]-2,2'-diyl)bis(bis(3,5-dimethylphenyl)phosphane))[(r)-garphos
tm
]、(r)-(4,4',6,6'-四甲氧基联苯-2,2',-二基)双{双[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦}[(r)-btfm-garphos
tm
]、(r)-[2-[2-双(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)磷烷-4,6-二甲氧基苯基]-3,5-二甲氧基苯基]-双(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)磷烷[(r)-dtbm-garphos
tm
]、(r)-(+)-(1,1'-联萘-2,2'-二基)双(二苯基膦)[(r)-biphep]、(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘[(r)-binap]、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯[s-phos]、5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨[xantphos]、(2r,3r)-(+)-双(二苯基膦基)丁烷[r-chiraphos]、4,4,4',4',6,6'-六甲基-2,2'-螺二苯并二氢吡喃-8,8'-二基双(二苯基膦基)[spanphos]、双(二苯基膦基乙基)苯基膦[triphos]、(2r,2'r,5r,5'r)-2,2',5,5'-四甲基-1,1'-(邻亚苯基)二磷杂环戊烷[r,r-me-duphos]或它们的组合。在一些方面，一种或多种光学活性二膦配体是列在downing,j.h.&smith,m.b.,“phosphorus ligands,”comprehensive coordinatchemistry ii，section 1.12，253-296页(2003)中的任何膦配体或它们的组合。在一些方面，所述一种或多种光学活性二膦配体在一种或多种金属络合物的存在下反应。在一些方面，一种或多种金属络合物包括但不限于乙酸铜(ii)(cu(oac)2)、乙酸钯(ii)(pd(oac)2)、乙酸锌(zn(oac)2)、钌、铑金属络合物或它们的组合。在一些方面，所述一种或多种金属络合物还包含一种或多种膦配体。在一些方面，一种或多种膦配体包括但不限于三苯基膦(pph3)、三(2-羧乙基)膦)(tcep)、aphos、苄基二苯基膦或它们的组合。在一些方面，所述一种或多种膦配体与一种或多种还原剂一起存在。在一些方面，一种或多种还原剂包括但不限于二乙氧基甲基硅烷(dems)、简单烷基硅烷(其包括但不限于三乙基硅烷(et3sih)、et2sih2))、烷基硅氧烷(其包括但不限于聚甲基氢硅氧烷(pmhs)、dems或四甲基二硅氧烷(tmds))、苯基硅烷(其包括但不限于苯基硅烷(phsih3)或二苯基硅烷))、卤代硅烷(其包括但不限于三氯硅烷)、氢硅烷(其包括但不限于三(三甲基甲硅烷基)硅烷)或它们的组合。在一些方面，不对称氢化可以在一种或多种溶剂(例如但不限于一种
或多种极性非质子溶剂，包括但不限于四氢呋喃(thf)、醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、2-甲基四氢呋喃(2-me-thf)、乙腈、甲苯(甲基苯)、二甲亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、二氯甲烷或它们的组合)中进行。
[0125]
c)在一种或多种催化剂(例如但不限于对-甲苯磺酸(ptsa)、甲磺酸(msa)、三氟乙酸(tfa)、甲苯磺酸(tsoh)、对-甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)、正磷酸或它们的组合)，并在一种或多种非极性溶剂(例如但不限于甲苯(甲基苯)、二甲苯、二噁烷、苯、二氯甲烷(ch2cl2)、四氯化碳(ccl4)、三氯甲烷(chcl3)、甲基叔丁基醚(mtbe)或它们的组合)存在下，使化合物4与一种或多种二醇(例如但不限于乙二醇、丙二醇或它们的组合)反应，以获得(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酰胺(化合物5)，
[0126][0127]
用一种或多种二醇(例如但不限于乙二醇、丙二醇或它们的组合)保护化合物4以得到化合物5是使用一种或多种二醇(例如但不限于乙二醇、丙二醇、丁二醇或它们的组合)，在一种或多种催化剂(例如但不限于对-甲苯磺酸(ptsa)、甲磺酸(msa)、三氟乙酸(tfa)、甲苯磺酸(tsoh)、对-甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)、正磷酸、盐酸(hcl)、硫酸(h2so4)、固体酸(其可以包括或不包括沸石或树脂结合的tsoh)或它们的组合)的存在下进行的。在一些方面，化合物4的保护是在一种或多种非极性溶剂(例如，但不限于，二甲苯、二噁烷、苯、二氯甲烷(ch2cl2)、四氯化碳(ccl4)、三氯甲烷(chcl3)、甲基叔丁基醚(mtbe)、甲苯(甲苯)或它们的组合)中进行。本技术的发明人已经认识到他们发明的合成方案和本文描述的合成方案涉及二醇，优选是乙二醇，其是非常低成本的醛保护基，其可以使用方法容易地添加和除去。在一些方面，本文提供的用于保护化合物4的羰基的合成方案的变化可以使用本领域已知的任何羰基保护基来进行，所述羰基保护基例如但不限于缩酮(ketals)(例如但不限于缩醛、硫缩酮(例如但不限于硫缩醛)或它们的组合)。根据标准实践，可以使用其它保护基，包括它们的添加和除去，例如，参见p.g.m.wuts,greene's protective groups in organic chemistry,5
th ed.,john wiley&sons,inc.(2014)。在一些方面，化合物4可以使用例如2-巯基乙醇、1,2-乙二硫醇、1,3-丙二硫醇、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或它们的组合来保护；
[0128]
d)使用一种或多种还原剂(例如但不限于双二氢铝钠(vitride)、硼烷-二甲硫络合物、(zn(oac)2)/dems或它们的组合)还原化合物5的酰胺基，得到(r)-1-(萘-1-基)-n-(((r)-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-基)甲基)乙-1-胺(化合物6)，
[0129][0130]
化合物5还原为化合物6是使用vitrid
tm
在甲苯和甲基-thf中进行的。在一些方面，在一种或多种溶剂存在下，使用硼烷二甲硫络合物或用(zn(oac)2)/dems将化合物5还原成化合物6，所述溶剂例如但不限于thf、甲基thf、甲苯、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷或它们的组合；
[0131]
e)将化合物6用酸性水介质处理，得到(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐(化合物7)，
[0132][0133]
使用含水酸性介质，用一种或多种极性非质子溶剂或一种或多种质子溶剂，将化合物6脱保护(deprotected)成化合物7。在一些方面，具有极性非质子溶剂的含水酸性介质是丙酮中的6n hcl水溶液。在一些方面，一种或多种极性非质子溶剂包括但不限于二噁烷。在一些方面，所述一种或多种极性质子溶剂包括但不限于异丙醇、乙醇、甲醇或它们的组合。
[0134]
f)在一种或多种碱性催化剂(例如但不限于磷酸三钾、三乙胺、吡啶、dmap、dbu、dbn、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或它们的组合)存在下，使化合物7与boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)反应，得到((r)-1-(萘-1-基)乙基)((((r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)，
[0135][0136]
在一种或多种碱性催化剂存在下，用boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)保护化合物7的游离氨基，得到化合物8。在一些方面，化合物7(化合物7”游离碱)的氨基也可以在一种或多种溶剂(例如但不限于水、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、二恶烷、thf或它们的组合)存在下，用boc而不是碱保护。在一些方面，一种或多种碱性催化剂包括但不限于三乙胺、吡啶、dmap、dbu、dbn、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或它们的组合。在一些方面，该一种或多种溶剂包括但不限于dcm(本文也称为ch2cl2)、水、thf、二恶烷、乙腈、dmf、甲
苯或它们的组合。在一些方面，化合物7的游离氨基可以使用一种或多种胺保护基(例如但不限于苄基、对甲氧基苄基、羧基苯甲酰基(cbz)或它们的组合)来保护，根据标准实践，例如参见p.g.m.wuts,greene's protective groups in organic chemistry,5
th
ed.,john wiley&sons,inc.(2014)。
[0137]
g)使化合物-8与一种或多种三氟甲磺酸化剂(例如，但不限于n-苯基-双(三氟甲磺酰胺)、三氟甲磺酸酐、n-(4-叔丁基苯基)双(三氟甲磺酰亚胺)、双(三氟甲磺酰基)苯胺、comin's试剂、n-(5-氯-2-吡啶基)双(三氟甲磺酰亚胺)、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸4-硝基苯酯、1-(三氟甲磺酰基)咪唑))或它们的组合)反应，得到(r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(化合物9)，
[0138][0139]
h)在一种或多种钯催化剂(例如但不限于四(三苯基膦)合钯；双(三苯基膦)二氯化钯(ii)；钯(0)双(二亚苄基丙酮)；双(三苯基膦)二乙酸钯(ii)；[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)或它们的组合)，将化合物9与2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯偶联，得到5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)，
[0140][0141]
i)将5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物-10)转化为5-((2r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物-11)，其中，所述转化是通过在不超过约2.0kg/cm2的最佳氢压下，在甲醇氨中，使用钯炭催化剂来进行氢化，或通过在钯炭催化剂存在下，任选在一种或多种极性溶剂存在下，用甲酸铵来进行处理，其中所述一种或多种极性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷或它们的组合；
[0142][0143]
化合物10氢化得到化合物11是在氢化反应器中，使用氨的甲醇溶液和5％pd/c(50％湿度和10％w/w载量)、10％pd/c或2％pd/c，在约28℃至约34℃的温度下，在甲醇或乙酸乙酯-甲醇溶剂体系中进行的。该转移氢化可以使用pd-c催化剂，使用甲酸盐(10eq)作为氢源，例如，在含水或有机溶剂中的甲酸铵或甲酸钠进行。当在氢化反应器中使用氨的甲醇溶液进行时，化合物10中的双键还原得到化合物11的最佳氢气压力不超过约10.0kg/cm2，具体地不超过约5.0kg/cm2，更具体地不超过约2.0kg/cm2，其中，最佳氢气压力为约0.1kg/cm2至约2.0kg/cm2，优选最佳氢气压力为约1.0kg/cm2至约2.0kg/cm2。还原化合物10中的双键得到化合物11在约10℃至约50℃的温度下进行，更优选在约30℃至约33℃下进行。反应可以在一种或多种合适的溶剂(例如但不限于卤代烃、c
6-c
14
芳烃、c
1-c5醇、c
2-c7酯、c
4-c7醚、c
1-c5羧酸、水或它们的组合)中进行。在一些方面，一种或多种反应溶剂包括但不限于水、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、二乙醚或它们的组合。
[0144]
j)在一种或多种极性溶剂的存在下，使用盐酸水溶液、三氟乙酸或三甲基甲硅烷基碘化物，通过boc-去保护反应，将化合物11转化为2-甲基-5-((2r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物12)，其中所述一种或多种极性溶剂包括但不限于甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷或它们的组合，
[0145][0146]
化合物11生成化合物12的boc-去保护反应是用盐酸在甲醇中回流，在约63℃的温度下进行的。在一些方面，盐酸的浓度是6n的盐酸水溶液。在一些方面，boc-去保护可以使用alcl3、三氟乙酸的二氯甲烷溶液或先用三甲基甲硅烷基碘化物再用甲醇的顺序进行处理。在一些方面，boc-去保护可以在一种或多种阳离子清除剂的存在下进行。一种或多种阳离子清除剂包括但不限于苯甲醚、苯甲硫醚或它们的组合。
[0147]
k)使用一种或多种氢氧化物碱(例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氯化锂或它们的组合)水解化合物12的酯基，随后与所得羧酸盐进行水反应生成羧酸，并通过
使用重结晶技术用一种或多种质子极性溶剂和一种或多种非质子极性溶剂的溶剂混合物分离纯的非对映异构体，得到2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物-a”)，其中所述一种或多种质子极性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合，所述一种或多种非质子极性溶剂包括但不限于二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或它们的组合；
[0148][0149]
化合物12在甲醇-四氢呋喃溶剂体系中，用氢氧化钠，在约55℃温度下进行水解。在一些方面，水解可以使用一种或多种氢氧化物碱(例如，氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、或它们的组合)、或氯化锂进行，随后与所得的羧酸锂盐进行水反应，生成羧酸。在一些方面，通过重结晶技术，使用一种或多种质子极性溶剂和一种或多种非质子极性溶剂的溶剂混合物，从化合物12的粗水解产物中分离非对映体纯度的化合物-a”。在一些方面，所述一种或多种质子极性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合。在一些方面，一种或多种非质子极性溶剂包括但不限于二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或它们的组合。在一些方面，重结晶方法包括在溶剂中加热反应混合物，例如在溶剂-非溶剂的混合物中加热到55℃以上，并使溶液缓慢冷却到室温或更低，由此所需化合物(例如化合物a”)的晶种优先结晶，而不需要的化合物(例如化合物12)基本上保留在溶液中。收集分离的基本纯净的产物(例如化合物a”)，任选地随后用预冷却的溶剂-非溶剂溶液洗涤，得到基本不含杂质的基本纯化的化合物12。在一些方面，从化合物12的粗水解产物中分离非对映体纯度的化合物-a”是通过使用乙醇：二氯甲烷溶剂混合物的重结晶技术进行的。在一些方面，乙醇与二氯甲烷的(v/v)比可以在1:5至5:1的范围内；和
[0150]
l)使用盐酸在一种或多种质子极性溶剂(例如但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合)中将化合物-a”转化为其盐酸盐，即2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)，
[0151][0152]
通过使用盐酸进行酸中和，将化合物-a”转化为化合物-a。在一些方面，盐酸是2n
的hcl水溶液。
[0153]
另一方面，本发明提供了一种由5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物-a”)的方法或工艺，其中该方法包括以下步骤：
[0154]
a)将5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)转化为5-((2r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物11)，其中，所述转化是通过在不超过约2.0kg/cm2的最佳氢压下，在甲醇氨中使用钯炭催化剂进行氢化，或通过在钯炭催化剂存在下，任选在一种或多种极性溶剂存在下，用甲酸铵来进行处理，其中所述一种或多种极性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷或它们的组合；
[0155][0156]
b)在一种或多种极性溶剂的存在下，使用盐酸水溶液、三氟乙酸或三甲基甲硅烷基碘化物，通过boc-去保护反应，将化合物11转化为2-甲基-5-((2r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物12)，其中所述一种或多种极性溶剂包括但不限于甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷或它们的组合；
[0157]
和
[0158]
c)使用一种或多种氢氧化物碱(例如但不限于氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氯化锂或它们的组合)水解化合物12的酯基，随后与所得羧酸盐进行水反应得到羧酸，并通过使用重结晶技术用一种或多种质子极性溶剂和一种或多种非质子极性溶剂的溶剂混合物分离纯的非对映异构体，得到2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物-a”)，其中所述一种或多种质子极性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合，所述一种或多种非质子极性溶剂包括但不限于二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或它们的组合；
[0159][0160]
另一方面，本发明提供了制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物a”)的方法或工艺，其中，5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)是由(r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(化合物9)与2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯在一种或多种钯催化剂(例如但不限于四(三苯基膦)合钯、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)、钯(0)双(二亚苄基丙酮)、双(三苯基膦)二乙酸钯(ii)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)或它们的组合)制备得到的，
[0161][0162]
另一方面，本发明提供了制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物a”)的方法或工艺，其中，(r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(化合物9)由((r)-1-(萘-1-基)乙基)((((r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)制备，通过化合物8与一种或多种三氟甲磺酸化剂(例如，但不限于n-苯基-双(三氟甲磺酰胺)、三氟甲磺酸酐、n-(4-叔丁基苯基)双(三氟甲磺酰亚胺)、双(三氟甲磺酰基)苯胺、comin's试剂、n-(5-氯-2-吡啶基)双(三氟甲磺酰亚胺)；三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸4-硝基苯酯、1-(三氟甲磺酰基)咪唑))或它们的组合)反应得到，
[0163]
[0164]
另一方面，本发明提供了制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物a”)的方法或工艺，其中，((r)-1-(萘-1-基)乙基)((((r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)由(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐(化合物7)通过将化合物7与boc-酸酐(二碳酸二叔丁酯)和磷酸三钾反应制备，
[0165][0166]
在一些方面，本发明提供了制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物a”)的方法或工艺，其中，(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐(化合物7)由(r)-1-(萘-1-基)-n-(((r)-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-基)甲基)乙-1-胺(化合物6)制备，将化合物6用盐酸水溶液处理，
[0167][0168]
在一些方面，本发明提供了制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物a”)的方法或工艺，其中，其中(r)-1-(萘-1-基)-n-(((r)-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-基)甲基)乙-1-胺(化合物6)由(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酰胺(化合物5)制备，通过使用一种或多种还原剂(例如但不限于双二氢铝钠、硼烷-二甲基硫醚络合物、(zn(oac)2)/dems或它们的组合)还原化合物5的酰胺基；
[0169][0170]
在一些方面，本发明提供了制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物a”)的方法或工艺，其中，(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酰胺(化合物5)由(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(化合物4)制备，通过化合物4与
一种或多种二醇(例如但不限于乙二醇或丙二醇)在催化剂的存在下反应，所述催化剂选自对-甲苯磺酸(ptsa)、甲磺酸(msa)、三氟乙酸(tfa)、甲苯磺酸(tsoh)、对-甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)、正磷酸或它们的组合，在一种或多种非极性溶剂(例如，但不限于甲苯(甲基苯)、二甲苯、二恶烷、苯、二氯甲烷(ch2cl2)、四氯化碳(ccl4)、三氯甲烷(chcl3)、甲基叔丁基醚(mtbe)或它们的组合)的存在下制备，
[0171][0172]
在一些方面，本发明提供了制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物a”)的方法或工艺，其中，(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(化合物4)由(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代-4h-苯并吡喃-2-甲酰胺(化合物3)制备，其通过使用一种或多种光学活性的二膦配体(包括但不限于(r)-(+)-4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-]、4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1，2-亚甲二氧基苯)(r)-(+)-4,4'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-dm-]、(r)-(-)-4,4'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[((r)-dtbm-)]、(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘[(r)-binap]、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯[s-phos]、5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨[xantphos]、(2r,3r)-(+)-双(二苯基膦基)丁烷[r-chiraphos]、4,4,4',4',6,6'-六甲基-2,2'-螺二苯并二氢吡喃-8,8'-二基双(二苯基膦基)[spanphos]、双(二苯基膦基乙基)苯基膦[triphos]、(2r,2'r,5r,5'r)-2,2',5,5'-四甲基-1,1'-(邻亚苯基)二磷杂环戊烷[r,r-me-duphos]或它们的组合)，经由不对称氢化作用，对应选择性地还原化合物3的双键；
[0173][0174]
在一些方面，本发明提供了制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物-a”)的方法或工艺，其中，(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代-4h-苯并吡喃-2-甲酰胺(化合物3)由4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸(化合物1)与(r)-1-(萘-1-基)乙烷-1-胺(化合物2)在一种或多种偶联催化剂(例如但不限于丙基膦酸酐(t3p)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(edci)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci-hcl)、n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n'-二异丙基碳
二亚胺(dic)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-六氟氧化物磷酸盐(hatu)、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hbtu)或它们的组合)的存在下反应制成；
[0175][0176]
在一些方面，本发明提供了一种将2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物-a”)转化为2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)的方法或工艺，使用盐酸在一种或多种质子极性溶剂(例如但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合)中，
[0177][0178]
在一些方面，本发明提供了一种由4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(化合物13)制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)的方法或工艺，其中该方法包括以下步骤：
[0179]
a)通过使化合物13与一种或多种还原剂(例如但不限于硼氢化钠(nabh4)、硼氢化锂(libh4)、氢化铝锂(lialh4)、氰基硼氢化钠、nah、二异丁基氢化铝、金属氢化物、三丁基锡、硼烷络合物(例如，bh
3-thf)或它们的组合)反应，将4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(化合物13)转化为2-(羟甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物14)，
[0180][0181]
b)通过使化合物14与一种或多种氯化剂(例如但不限于亚硫酰氯、磺酰氯(例如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氯甲磺酰氯或它们的组合)反应，将2-(羟甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物14)转化成2-(氯甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物15)，
[0182][0183]
c)在一种或多种碱(例如但不限于碳酸钾、碘化钾或它们的组合)的存在下，将2-(氯甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物15)与(r)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺(化合物2)偶合，得到(r)-2-(((1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物16)，
[0184][0185]
d)经由不对称氢化对应选择性还原(r)-2-(((1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物16)的双键以获得光学活性(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮(化合物7”)，使用一种或多种光学活性二膦配体(例如但不限于(r)-(+)-4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-]、4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)(r)-(+)-4,4'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-dm-]、(r)-(-)-4,4'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[((r)-dtbm-)]、(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘[(r)-binap]、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯[s-phos]、5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨[xantphos]、(2r,3r)-(+)-双(二苯基膦基)丁烷[r-chiraphos]、4,4,4',4',6,6'-六甲基-2,2'-螺二苯并二氢吡喃-8,8'-二基双(二苯基膦基)[spanphos]、双(二苯基膦基乙基)苯基膦[triphos]、(2r,2'r,5r,5'r)-2,2',5,5'-四甲基-1,1'-(邻亚苯基)二磷杂环戊烷[r,r-me-duphos]或它们的组合)；
[0186][0187]
e)将化合物7”用boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)处理，在一种或多种碱性催化剂(例如但不限于磷酸三钾、三乙胺、吡啶、dmap、dbu、dbn、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或它们的组合)存在下得到化合物8，
[0188][0189]
f)使化合物8与一种或多种三氟甲磺酸化剂(例如但不限于n-苯基-双(三氟甲磺酰胺)、三氟甲磺酸酐、n-(4-叔丁基苯基)双(三氟甲磺酰亚胺)、双(三氟甲磺酰基)苯胺、comin's试剂、n-(5-氯-2-吡啶基)双(三氟甲磺酰亚胺)、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸4-硝基苯酯、1-(三氟甲磺酰基)咪唑))或它们的组合)反应，得到(r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(化合物9)，
[0190][0191]
g)使化合物9与2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯在一种或多种钯催化剂(例如但不限于四(三苯基膦)合钯；双(三苯基膦)二氯化钯(ii)；钯(0)双(二亚苄基丙酮)；双(三苯基膦)二乙酸钯(ii)；[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)或它们的组合)的存在下进行偶合，得到5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)，
[0192][0193]
h)将5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)转化为5-((2r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物11)，其中所述转化是通过使用钯炭催化剂在甲醇氨中，在不超过约2.0kg/cm2的最佳氢气压力下进行氢化转换，或通过在钯炭催化剂存在下，任选在一种或多种极性溶剂存在下，用甲酸铵进行处理，其中所述一种或多种极性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷或它们的组合，
[0194][0195]
i)将化合物11转化为2-甲基-5-((2r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物12)，通过boc-去保护反应，在一种或多种极性溶剂的存在下，使用盐酸水溶液、三氟乙酸或三甲基甲硅烷基碘化物，其中所述一种或多种极性溶剂包括但不限于甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷或它们的组合，
[0196][0197]
j)使用一种或多种氢氧化物碱(其中所述一种或多种氢氧化物碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氯化锂或它们的组合)水解化合物12的酯基，接着与所得羧酸盐进行水反应得到羧酸，并通过使用一种或多种质子极性溶剂(protic polar solvents)和一种或多种非质子极性溶剂(aprotic polar solvents)的溶剂混合物的重结晶技术分离纯的非对映异构体，得到2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物a”)，其中所述一种或多种质子极性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合，且所述一种或多种非质子极性溶剂包括但不限于二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或它们的组合，
[0198]
和
[0199]
k)使用盐酸在一种或多种质子极性溶剂中将化合物-a”转化为其盐酸盐2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐
(化合物a)，其中所述一种或多种质子极性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合，
[0200][0201]
在一些方面，本发明提供了一种制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物-a”)的方法或工艺，其中((r)-1-(萘-1-基)乙基)((((r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)是由(r)-2-(((1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物16)通过以下步骤制备的；
[0202]
a)通过不对称氢化对应选择性还原化合物16的双键以获得光学活性(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮(化合物7”)，使用一种或多种光学活性二膦配体(例如但不限于(r)-(+)-4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-]、4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)(r)-(+)-4,4'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-dm-]、(r)-(-)-4,4'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[((r)-dtbm-)]、(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘[(r)-binap]、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯[s-phos]、5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨[xantphos]、(2r,3r)-(+)-双(二苯基膦基)丁烷[r-chiraphos]、4,4,4',4',6,6'-六甲基-2,2'-螺二苯并二氢吡喃-8,8'-二基双(二苯基膦基)[spanphos]、双(二苯基膦基乙基)苯基膦[triphos]、(2r,2'r,5r,5'r)-2,2',5,5'-四甲基-1,1'-(邻亚苯基)二磷杂环戊烷[r,r-me-duphos]或它们的组合)，
[0203]
和
[0204]
b)用boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)处理化合物7”，在一种或多种碱性催化剂(例如但不限于磷酸三钾、三乙胺、吡啶、dmap、dbu、dbn、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或它们的组合)存在下，得到化合物8，
[0205][0206]
在一些方面，本发明提供了一种制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物-a”)的方法或工艺，其中，在一种或多种碱(例如但不限于碳酸钾、碳酸铯、碘化钾或它们的组合)的存在下，(r)-2-(((1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物16)由2-(氯甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物15)与(r)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺(化合物2)制得(r)-2-(((1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物16)，
[0207][0208]
在一些方面，本发明提供了一种制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物-a”)的方法或工艺，其中，通过使化合物14与一种或多种氯化剂(例如但不限于亚硫酰氯、磺酰氯(例如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氯甲磺酰氯或它们的组合)反应，将2-(羟甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物14)转化成2-(氯甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物15)，
[0209][0210]
在一些方面，本发明提供了一种制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物-a”)的方法或工艺，其中，通过使化合物13与一种或多种还原剂(例如但不限于硼氢化钠、硼烷二甲硫醚(thf溶液)、硼氢化锂(libh4)、氢化锂铝(lialh4)或它们的组合)反应libh4，将4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(化合物13)转化为2-(羟甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物14)，
[0211][0212]
在一些方面，本发明提供了一种由(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸(化合物18)制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)的方法或工艺，该方法或工艺包括：
[0213]
a)将(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸(化合物18)与(r)-1-(萘-1-基)乙烷-1-胺(化合物2)在一种或多种偶联催化剂(包括但不限于丙基膦酸酐(t3p)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(edci)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci-hcl)、n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-六氟氧化物磷酸盐(hatu)、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hbtu)或它们的组合)的存在下偶联，以获得(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(化合物4)，
[0214][0215]
b)在一种或多种催化剂(例如但不限于对-甲苯磺酸(ptsa)、甲磺酸(msa)、三氟乙酸(tfa)、甲苯磺酸(tsoh)、对-甲苯磺酸吡啶鎓(ppts)、正磷酸或它们的组合，并且其中所述一种或多种非极性溶剂包括但不限于甲苯(甲基苯)、二甲苯、二噁烷、苯、二氯甲烷(ch2cl2)、四氯化碳(ccl4)、三氯甲烷(chcl3)、甲基叔丁基醚(mtbe)或它们的组合)存在下，使化合物4与一种或多种二醇(例如但不限于乙二醇、丙二醇或它们的组合)反应，以获得(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酰胺(化合物5)，
[0216][0217]
c)还原化合物5的酰胺基，使用一种或多种还原剂(例如但不限于双二氢铝钠、硼
烷-二甲硫络合物、(zn(oac)2)/dems或它们的组合)得到(r)-1-(萘-1-基)-n-(((r)-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-基)甲基)乙-1-胺(化合物6)，
[0218][0219]
d)用含水酸性介质处理化合物6，得到(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐(化合物7)；
[0220][0221]
e)使化合物7与boc-酸酐(二碳酸二叔丁酯)在一种或多种碱性催化剂(例如但不限于磷酸三钾、三乙胺、吡啶、dmap、dbu、dbn、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或它们的组合)的存在下反应，得到((r)-1-(萘-1-基)乙基)((((r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)，
[0222][0223]
f)使化合物8与一种或多种三氟甲磺酸化剂(例如，但不限于n-苯基-双(三氟甲磺酰胺)、三氟甲磺酸酐、n-(4-叔丁基苯基)双(三氟甲磺酰亚胺)、双(三氟甲磺酰基)苯胺、comin's试剂、n-(5-氯-2-吡啶基)双(三氟甲磺酰亚胺)、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸4-硝基苯酯、1-(三氟甲磺酰基)咪唑))或它们的组合)反应，得到(r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(化合物9)，
[0224]
[0225]
g)使化合物9与2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯偶合，在一种或多种钯催化剂(例如但不限于四(三苯基膦)合钯、双(三苯基膦)二氯化钯(ii、钯(0)双(二亚苄基丙酮)、双(三苯基膦)二乙酸钯(ii)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)或它们的组合)存在下，得到5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)，
[0226][0227]
h)将5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)转化为5-((2r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物11)，其中所述转化是通过使用钯炭催化剂在甲醇氨中，在不超过约2.0kg/cm2的最佳氢气压力下进行氢化转换，或通过在钯炭催化剂存在下，任选在一种或多种极性溶剂存在下，用甲酸铵进行处理，其中所述一种或多种极性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷或它们的组合；
[0228][0229]
i)将化合物11转化为2-甲基-5-((2r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物12)，通过boc-去保护反应，在一种或多种极性溶剂的存在下，使用盐酸水溶液、三氟乙酸或三甲基甲硅烷基碘化物，其中所述一种或多种极性溶剂包括但不限于甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷或它们的组合，
[0230][0231]
j)使用一种或多种氢氧化物碱(其中所述一种或多种氢氧化物碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氯化锂或它们的组合)水解化合物12的酯基，接着与所得羧酸盐进行水反应得到羧酸，并通过使用一种或多种质子极性溶剂和一种或多种非质子极性溶剂的溶剂混合物的重结晶技术分离纯的非对映异构体，得到2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物-a”)，其中所述一种或多种质子极性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合，且所述一种或多种非质子极性溶剂包括但不限于二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或它们的组合，
[0232]
和
[0233]
k)将化合物a”转化为其盐酸盐2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)，使盐酸在一种或多种质子极性溶剂(包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合)中，
[0234][0235]
在一些方面，本发明提供了一种2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)的方法或工艺，其中，(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸(化合物18)由(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸甲酯(化合物19)制备，在一种或多种极性溶剂(例如但不限于水、四氢呋喃、二氯甲烷(dcm)、2-甲基四氢呋喃(2-me-thf)、甲苯(甲基苯)、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(dmf)或它们的组合)中，使用一
种或多种碱(例如但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或它们的组合)进行碱水解，
[0236][0237]
在一些方面，本发明提供了一种2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)的方法或工艺，其中，(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸甲酯(化合物19)由4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(化合物13)通过不对称氢化作用，在一种或多种光学活性二膦配体(包括但不限于(r)-(+)-4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-]、4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)(r)-(+)-4,4'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-dm-]、(r)-(-)-4,4'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[((r)-dtbm-)]、(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘[(r)-binap]、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯[s-phos]、5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨[xantphos]、(2r,3r)-(+)-双(二苯基膦基)丁烷[r-chiraphos]、4,4,4',4',6,6'-六甲基-2,2'-螺二苯并二氢吡喃-8,8'-二基双(二苯基膦基)[spanphos]、双(二苯基膦基乙基)苯基膦[triphos]、(2r,2'r,5r,5'r)-2,2',5,5'-四甲基-1,1'-(邻亚苯基)二磷杂环戊烷[r,r-me-duphos]或它们的组合)的存在下反应制成，
[0238][0239]
在一些方面，本发明提供了一种2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)的方法或工艺，其中，(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸(化合物18)由(r)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(化合物17)制备而成，通过用一种或多种氧化剂(例如但不限于kmno4、mno2、叔丁基过氧化氢-氧化铬(vi)、过氧单硫酸钾、溴酸钠、fecl3、tbab-二氯化铜、aibn-氧、naclo
2-n-羟基邻苯二甲酰亚胺或它们的组合)，在硫酸镁存在下，在一种或多种极性溶剂(例如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷(dcm)、四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃(2-me-thf)、甲苯(甲苯)、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(dmf)、水、丙酮或它们的组合)的存在下处理化合物17，
[0240][0241]
在一些方面，本发明提供了由((r)-(1-(萘-1-基)乙基)(((r,e)-4-(2-对甲苯磺酰肼亚基)苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl((r)-(1-(naphthalen-1-yl)ethyl)(((r,e)-4-(2-tosylhydrazineylidene)chroman-2-yl)methyl)carbamate)(化合物20)制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)的方法或工艺，其中该方法或工艺包括以下步骤：
[0242]
a)在二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷)存在下，将化合物20与5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯偶合，以获得5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)，
[0243][0244]
b)将5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)转化为5-((2r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物11)，其中所述转化是通过使用钯炭催化剂在甲醇氨中，在不超过约2.0kg/cm2的最佳氢气压力下进行氢化转换，或通过在钯炭催化剂存在下，任选在一种或多种极性溶剂存在下，用甲酸铵进行处理，其中所述一种或多种极性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷或它们的组合；
[0245][0246]
c)将化合物11转化为2-甲基-5-((2r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物12)，通过boc-去保护反应，在一种或多种极性溶剂的存在下，使用盐酸水溶液、三氟乙酸或三甲基甲硅烷基碘化物，其中所述一种或
多种极性溶剂包括但不限于甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷或它们的组合，
[0247][0248]
d)使用一种或多种氢氧化物碱(例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氯化锂或它们的组合)水解化合物12的酯基，随后与所得羧酸盐进行水反应生成羧酸，并通过使用重结晶技术用一种或多种质子极性溶剂和一种或多种非质子极性溶剂的溶剂混合物分离纯的非对映异构体，得到2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物-a”)，其中所述一种或多种质子极性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合，所述一种或多种非质子极性溶剂包括但不限于二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或它们的组合，
[0249]
和
[0250]
e)使用盐酸在一种或多种质子极性溶剂(例如但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合)中将化合物-a”转化为其盐酸盐2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)，
[0251][0252]
在一些方面，本发明提供了制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)的方法或工艺，其中，(e)-(1-(萘-1-基)乙基)((4-(2-对甲苯磺酰肼亚基)苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
(化合物20)由(1-(萘-1-基)乙基)((4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)与一种或多种磺酰肼(例如但不限于4-甲基苯磺酰肼、4-乙基苯磺酰肼、噻吩-2-磺酰肼、萘-2-磺酰肼或它们的组合)反应得到，
[0253][0254]
在一些方面，本发明提供了一种由4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸(化合物1)制备2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)的方法或工艺，其中该方法包括以下步骤：
[0255]
a)使4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸(化合物1)与(r)-1-(萘-1-基)乙烷-1-胺(化合物2)在一种或多种偶联催化剂(例如，但不限于丙基膦酸酐(t3p)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(edci)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci-hcl)、n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-六氟氧化物磷酸盐(hatu)、2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hbtu)或它们的组合)的存在下反应，以获得(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代-4h-苯并吡喃-2-甲酰胺(化合物3)，
[0256][0257]
b)通过不对称氢化对应选择性还原化合物3的双键以获得光学活性的(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(化合物4)，使用一种或多种光学活性的二膦配体(包括但不限于(r)-(+)-4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-]、4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)(r)-(+)-4,4'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[(r)-dm-]、(r)-(-)-4,4'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-3,3'-双(1,2-亚甲二氧基苯)[((r)-dtbm-)]、(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘[(r)-binap]、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯[s-phos]、5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨[xantphos]、(2r,3r)-(+)-双(二苯基膦基)丁烷[r-chiraphos]、4,4,4',4',6,6'-六甲基-2,2'-螺二苯并二氢吡喃-8,8'-二基双(二苯基膦基)[spanphos]、双(二苯基膦基乙基)苯基膦[triphos]、(2r,2'r,5r,5'r)-2,2',5,5'-四甲基-1,1'-(邻亚苯基)二磷杂环戊烷[r,r-me-duphos]或它们的组合)，
基)乙基)((((r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)，
[0266][0267]
g)将(1-(萘-1-基)乙基)((4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)与一种或多种磺酰肼(例如但不限于4-甲基苯磺酰肼、4-乙基苯磺酰肼、噻吩-2-磺酰肼、萘-2-磺酰肼或它们的组合)反应，得到(e)-(1-(萘-1-基)乙基)((4-(2-对甲苯磺酰肼亚基)苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物20)，
[0268][0269]
h)将(e)-(1-(萘-1-基)乙基)((4-(2-对甲苯磺酰肼亚基)苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物20)与5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯偶合，在一种或多种三膦配体(包括但不限于二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷或偶氮二羧酸二乙酯-三苯基膦、二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷或它们的组合)存在下，以获得5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)，
[0270][0271]
i)将5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)转化为5-((2r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物11)，其中所述转化是通过使用钯炭催化剂在甲醇氨中，在不超过约2.0kg/cm2的最佳氢气压力下进行氢化转换，或通过在钯炭催化剂存在下，任选在一种或多种极性溶剂存在下，用甲酸铵进行处理，其中所述一种或多种极性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷或它们的组合；
[0272][0273]
j)将化合物11转化为2-甲基-5-((2r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物12)，通过boc-去保护反应，在一种或多种极性溶剂的存在下，使用盐酸水溶液、三氟乙酸或三甲基甲硅烷基碘化物，其中所述一种或多种极性溶剂包括但不限于甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷或它们的组合，
[0274][0275]
k)使用一种或多种氢氧化物碱(例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氯化锂或它们的组合)水解化合物12的酯基，随后与所得羧酸盐进行水反应生成羧酸，并通过使用重结晶技术用一种或多种质子极性溶剂和一种或多种非质子极性溶剂的溶剂混合物分离纯的非对映异构体，得到2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物-a”)，其中所述一种或多种质子极性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合，所述一种或多种非质子极性溶剂包括但不限于二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或它们的组合，
[0276]
和
[0277]
l)使用盐酸在一种或多种质子极性溶剂(例如但不限于乙醇、甲醇、异丙醇或它们的组合)中将化合物-a”转化为其盐酸盐2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a)，
[0278][0279]
在一些方面，本发明提供一种化合物，其选自(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代-4h-苯并吡喃-2-甲酰胺(化合物3)、(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(化合物4)、(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酰胺(化合物5)、(r)-1-(萘-1-基)-n-(((r)-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-基)甲基)乙-1-胺(化合物6)、(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐(化合物7)、(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮(化合物7”)和(r)-2-(((1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物16)，
[0280]
[0281][0282]
本发明通过本文的实验方法和过程更详细地说明，但本发明不应解释为限制于此。
[0283]
实施例
[0284]
本发明进一步通过以下实施例举例说明，但不受其限制，这些实施例举例说明本发明化合物1-20的制备。
[0285]
本发明的化合物可以通过本文所示反应流程中描述的方法和方法制备。
[0286]
用于制备这些化合物的原料和试剂可购自商业供应商，例如aldrich chemical co.,(milwaukee,wis.),bachem(torrance,calif.),或sigma(st.louis,mo.)，或者通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中所述的方法制备，例如fieser and fieser's reagents for organic synthesis，volumes 1-22(john wiley and sons,inc.(2016))；rodd's chemistry of carbon compounds,volumes 1-4(elsevier science publishers,(2008))；organic reactions,volumes 1-100(john wiley and sons,inc.(1942-2019))；march's advanced organic chemistry,(john wiley and sons,inc.,8th edition(2020))and comprehensive organic transformations,ed.richard c.larock,ph.d.(john wiley and sons,inc.,3
rd edition(2018))。这些方案仅仅是一些可以合成本发明化合物的方法的示例，可以对这些方案进行不同修改，并且这些修改将向参考本发明的本领域技术人员建议。
[0287]
起始材料和反应的中间产物可以使用常规技术进行分离和纯化，按照需要，可以使用常规技术，其包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。可以使用常规手段表征这些材料，包括物理常数和光谱数据。
[0288]
除非有相反的说明，本文所述的反应在大气压下在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选约为室温(或环境温度)，例如约20℃的温度范围内进行。
[0289]
在下文描述的反应中，当最终产物中需要反应性官能团时，可能需要保护这些反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫基、羧基或它们的组合，以避免它们不必要地参与反应。常规的保护基可以根据标准实践使用，例如，苄基、对甲氧基苄基、羧基苯甲酰基(cbz)、2-巯基乙醇、1,2-乙二硫醇、1,3-丙二硫醇、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯，或任何在p.g.m.wuts,greene’s protective groups in organic chemistry,5
th ed.,john wiley&sons,inc.(2014)中描述的保护基。
[0290]
本发明代表性化合物的合成
[0291]
实施例1
[0292]
步骤1：(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代-4h-苯并吡喃-2-甲酰胺(化合物3)：
[0293][0294]
在氮气下，在5-10℃向搅拌的4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸(200g,1052mmol)、tea(293ml,2104mmol)的thf(6v,体积:1200ml)溶液中加入t3p偶联试剂(939ml,1578mmol)。在此基础上，在相同的温度下加入(r)-1-(萘-1-基)乙烷-1-胺(198g,1157mmol)，并将所的物质缓慢升温到环境温度并搅拌16小时。通过tlc和hplc分析监测反应。反应完成后，用冰冷水(2l,10v)淬灭，用乙酸乙酯(2l,10v)萃取。分离有机相，水相用乙酸乙酯(1l,5v)反萃取。合并的有机相用水(0.4l*2,4v)和盐水溶液(0.4l,2v)洗涤。将其浓缩至干，然后将粗固体在60-65℃下再溶解于乙醇(600ml,3v)中。将其缓慢冷却至环境温度并搅拌16小时。将该物质冷却至0-5℃并搅拌30分钟。将固体过滤，用冰冷的乙醇(100ml,0.5v)洗涤，在真空盘式干燥器中于50-55℃干燥16小时，得到灰白色固体的(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代-4h-苯并吡喃-2-甲酰胺，产率：91％(327g)。hplc纯度：100％。熔点：122-125℃。lc-ms：344.34(mh+)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ:9.61(d,j＝8.0hz,1h),8.23-8.17(m,1h),8.05(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.97(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.90-7.85(m,2h),7.78(dd,j＝8.5,1.0hz,1h),7.70(dd,j＝7.2,1.1hz,1h),7.63-7.51(m,4h),6.89(s,1h),5.99(p,j＝7.1hz,1h),1.69(d,j＝6.9hz,3h)。
[0295]
步骤2：(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(化合物4)：
[0296][0297]
在室温下向thf(750ml,v)的脱气溶液中加入cu(oac)2(0.238g,1.310mmol,0.003eq)、pph3(0.378g,1.442mmol,0.0033eq)和(r)-dm-配体(1.042g,1.442mmol,0.0033eq)。将所得混合物在环境温度搅拌3小时(注意：形成浅黑葡萄色溶液)。然后缓慢加入二乙氧基甲基硅烷dems(280ml,1737mmol,4eq)，并持续缓慢搅拌1小时。(注意：在该阶段形成橙色溶液)。在25-30℃下，向催化剂混合物中加入(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代-4h-苯并吡喃-2-甲酰胺(150g,437mmol,1.0eq)的thf(750ml,5.0v)溶液，将所得混合物搅拌16小时。通过hplc分析监测反应进程。反应完成后，在10
±
5℃下，将反应物料缓慢加入10％碳酸氢钠水溶液(25v,3.75l)中，并将所得物料在环境温度下搅拌12小时。将产物在乙酸乙酯(10v,1500ml)中萃取，水相用额外量的乙酸乙酯(5v,750ml)反萃取。合并的萃取液用水(10v,1500ml)洗涤，然后用半饱和盐水溶液(5v,750ml)洗涤，并经无水na2so4干燥。将其过滤并浓缩，得到白色固体的粗(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺。粗产物用乙酸乙酯：正己烷混合物(8:1比例,1200:150ml,9v)。过滤并在40
±
5℃真空干燥，得到纯的(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(140g)。产率：93％。熔点：194-197℃。hplc纯度：97.19％rr，其它异构体sr0.06％，de 99.88％。lc-ms：346.34(mh+)。1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.86(d,j＝7.9hz,1h),8.08(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),8.00
–
7.92(m,1h),7.85(d,j＝8.1hz,1h),7.74(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.62
–
7.49(m,5h),7.15(dd,j＝8.4,1.0hz,1h),7.09(ddd,j＝8.0,7.2,1.1hz,1h),5.73(p,j＝7.0hz,1h),5.18(dd,j＝8.7,5.0hz,1h),3.03
–
2.89(m,2h),1.52(d,j＝6.9hz,3h)。
[0298]
步骤3：(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酰胺(化合物5)：
[0299][0300]
向(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(250g,724mmol,1eq)的甲苯(5000ml,～20v)的搅拌溶液中加入乙二醇(1009ml,18.1mol,25eq)，然后加入对-甲苯磺酸一水合物(13.7g,72.4mmol,0.1eq)，将得到的混合物在120
±
10℃回流16小时。16小时后，hplc显示起始物质含量为2.45％，再加入ptsa(1.37g,72.4mmol,
0.1eq)和乙二醇(250ml,4.52mol,6.25eq)，继续反应5小时。通过uplc监测反应进程，反应完成后，将物质冷却至25
±
5℃，然后用水(80ml,10v)处理并搅拌30分钟。产物在乙酸乙酯(80ml,10v)中萃取，水相用乙酸乙酯(40ml,5v)反萃取。合并的有机相用na2so4干燥，过滤并浓缩得到(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酰胺，为灰白色固体。不纯的化合物用于下一步骤。本文所述的纯化方法可用于获得纯化合物。
[0301]
纯化方法：粗产物用乙酸乙酯(3v)在65-70℃下30分钟制成浆液。缓慢冷却至环境温度并搅拌16小时，然后将该物质在0-5℃之间冷却1小时，过滤收集沉淀的固体并用冰冷的乙酸乙酯(0.5v)洗涤。在vtd中在50-55℃下进一步干燥16小时，得到灰白色固体，产率71.5％，hplc纯度98.65％。产率：93％(261g)。熔点：198-202℃。lc-ms：390.16(mh+)。1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ8.78(d,j＝8.0hz,1h),8.15(d,j＝8.3hz,1h),7.97(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.64
–
7.50(m,4h),7.40(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.28(ddd,j＝8.7,7.3,1.7hz,1h),7.01
–
6.91(m,2h),5.82(p,j＝7.1hz,1h),4.70(dd,j＝12.4,2.4hz,1h),4.21(qd,j＝5.8,2.3hz,1h),4.15
–
4.00(m,3h),2.28(dd,j＝13.6,2.5hz,1h),2.09(dd,j＝13.6,12.5hz,1h),1.58(d,j＝6.9hz,3h)。
[0302]
步骤4：(r)-1-(萘-1-基)-n-(((r)-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-基)甲基)乙-1-胺(化合物6)：
[0303][0304]
在氮气下，在1小时内，在5
±
5℃下，向(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酰胺(260g,668mmol,1.0eq)的thf(1040ml,4.0v)和甲苯(2600ml,10v)中的溶液中加入双二氢铝钠的甲苯(562ml,70％w/w,2003mmol,3.0eq)溶液。将其在室温保持1小时，然后加热到85
±
5℃保持6小时。通过hplc监测反应进程，直到中间体(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酰胺的含量小于或等于1.0％。将反应物料冷却至10
±
5℃，加入乙酸乙酯(520ml,1.0v)猝灭过量的双二氢铝钠，然后加入水(520ml,1v)，将所得混合物搅拌15分钟。向其中加入naoh水溶液(5n,1300ml,5v)并搅拌15分钟。分离各相，水相用乙酸乙酯(2600ml,10v)萃取一次，合并有机相。用水(1300ml,5v)和饱和盐水溶液(1300ml,5v)洗涤，并在40
±
5℃真空浓缩。将该物质在环境温度下再溶解于乙酸乙酯(1300ml,10v)中，然后用活性炭(10％,26g)和silia met s-硫醇(10％,26g)处理1小时。将其通过新制备的硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(1300ml,5v)洗涤。合并滤液，浓缩至干，在55
±
5℃下将物质重新溶解在乙醇(780ml,3v)中，然后冷却至环境温度并继续搅拌16小时。将其冷却至0
±
5℃，过滤，用冰冷的乙醇(260ml,1v)洗涤固体。将灰白色固体在vtd中在45
±
50℃干燥12小时，得到(r)-1-(萘-1-基)-n-(((r)-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-基)甲基)乙-1-胺。产率：78％(196.1g)。熔点：
141-144℃。lc-ms：376.2(mh+)。hplc纯度：97.95％。1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ8.30(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.96
–
7.90(m,1h),7.80(d,j＝8.1hz,1h),7.73(dd,j＝7.2,1.3hz,1h),7.52(ddt,j＝8.0,6.8,5.3hz,3h),7.36(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.22(ddd,j＝8.7,7.2,1.7hz,1h),6.90(td,j＝7.5,1.2hz,1h),6.79(dd,j＝8.3,1.1hz,1h),4.64(dt,j＝9.2,4.4hz,1h),4.28(dddd,j＝12.0,6.8,5.2,1.9hz,1h),4.21
–
4.15(m,1h),4.10
–
3.97(m,3h),2.80(dt,j＝12.0,5.7hz,1h),2.65(ddd,j＝12.4,7.8,4.9hz,1h),2.42(s,1h),2.20(dd,j＝13.6,2.0hz,1h),1.78(dd,j＝13.7,12.2hz,1h),1.42(d,j＝6.5hz,3h)。
[0305]
步骤5：(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐(化合物7)：
[0306][0307]
向搅拌着的(r)-1-(萘-1-基)-n-(((r)-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-基)甲基)乙-1-胺(272g,724mmol,1.0eq)的丙酮(2.6l,～4.8v)溶液中加入6n的hcl水溶液(540ml,～2v)，并将所得混合物在70-80℃加热4小时。通过hplc监测反应(无原料)。反应完成后，在室温中放置1小时，并加入水(540ml,～2v)，然后将该物质冷却至0
±
5℃保持1小时。过滤由此沉淀的固体，用水(1090ml,4v)洗涤，然后用冰冷的丙酮(540ml,2.0v,～10℃)洗涤。将其在vtd中45-50℃干燥16小时，得到纯的(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐白色固体。产率：89％(236.1g)。熔点：264-267℃。hplc：化学纯度：99.92％，手性纯度：100％de和ee。lc-ms：332.40(mh+游离碱)。1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ10.50
–
10.26(m,1h),10.00(d,j＝9.1hz,1h),8.33
–
8.28(m,1h),8.14(dd,j＝7.3,1.1hz,1h),8.05
–
7.98(m,2h),7.76(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.69
–
7.59(m,4h),7.14
–
7.07(m,2h),5.50(p,j＝6.6hz,1h),5.10(ddt,j＝13.6,8.2,3.0hz,1h),3.43(dd,j＝13.1,5.8hz,1h),3.29(tt,j＝8.5,3.5hz,1h),2.93(dd,j＝17.0,13.3hz,1h),2.77(dd,j＝17.0,3.0hz,1h),1.77(d,j＝6.6hz,3h)。
[0308]
步骤6：((r)-1-(萘-1-基)乙基)((((r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)：
[0309][0310]
在10-15℃下，向搅拌着的(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢
吡喃-4-酮盐酸盐(235g,1.0eq)的dcm(2.35l,10v)溶液中加入三乙胺(267ml,1.92mol,3.0eq)，然后加入二碳酸二叔丁酯(153.5g,1.92mol,1.1eq)，将所得混合物在40-45℃下加热6小时。通过hplc和tlc监测反应。反应完成后，将物质冷却至环境温度并用水(1.15l,5v)稀释。分离各相，水相用dcm(470ml,2v)反萃取。合并有机相，用水(1.15l,5v)、盐水溶液(470ml,2v)洗涤，用na2so4干燥并过滤。使该物质通过二氧化硅床并浓缩，得到((r)-1-(萘-1-基)乙基)((((r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的黄色油状液体。产率：92.5％(255g)。hplc：手性纯度100％。lc-ms：454.11(m+na)。1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.10
–
8.00(m,1h),7.97(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.90(d,j＝8.1hz,1h),7.69(d,j＝7.2hz,1h),7.60-7.50(m,4h),7.37(ddd,j＝8.7,7.2,1.8hz,1h),6.92(td,j＝7.6,1.0hz,1h),6.18(d,j＝8.3hz,1h),3.66(tt,j＝8.1,4.9hz,1h),3.40
–
3.21(m,3h),2.44(d,j＝14.4hz,1h),2.25(dd,j＝17.0,3.2hz,1h),1.64(d,j＝6.8hz,3h),1.48(d,j＝12.2hz,9h)。
[0311]
步骤7：(r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(化合物9)：
[0312][0313]
在氮气下，向((r)-1-(萘-1-基)乙基)((((r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0eq)的thf(7.0v)溶液中加入hmpa(0.0015v)。在-83
±
5℃下，在1小时30分钟内，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺(khmds)钾溶液(1m的thf溶液)(1.5eq)滴加到溶液中。将反应物料在-83
±
5℃搅拌45分钟。在相同温度下，用3小时10分钟内滴加n-苯基-双(三氟甲磺酰胺)(phntf2)(1.5eq)的thf(4.0v)溶液。将其再搅拌30分钟。在-20
±
10℃下，用纯水(1.5v)使反应停止，得到(r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯，直接用于下一步骤。
[0314]
在一些实施方案中，hmpa替代物可以用来代替hmpa溶剂，其包括但不限于dmpu、dmi、dmso、dmf、nmp、dma或它们的组合。
[0315]
在一些实施方案中，分离程序可以包括以下步骤：反应完成后，用纯水(1.5v)在-20
±
10℃淬灭反应物。浓缩thf，然后用正己烷萃取产物(5v
×
3次)，合并萃取液，用水(5v)洗涤，浓缩，得到(r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯。产率：84％。质量：586.0[m+na]。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.00(dt,j＝6.9,3.5hz,2h),7.97-7.88(m,1h),7.68(s,1h),7.57(ddd,j＝8.7,6.9,3.0hz,3h),7.22(t,j＝7.7hz,1h),7.05(dd,j＝7.7,1.6hz,1h),6.96(td,j＝7.6,1.1hz,1h),6.45(s,1h),6.09(s,1h),5.30(s,1h),3.95(s,1h),1.63(d,j＝6.9hz,3h),1.39(s,9h),1.24(s,2h)。
[0316]
步骤8：5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)：
[0317][0318]
在氮气下，将(r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯的thf溶液(1.0eq)加入到反应器中。向该溶液中加入2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.95eq)和k3po4(1.5eq)。在氮气和环境温度下，将pd(pph3)4(1.2mol％)加入到上述溶液中。将反应混合物加热至回流温度12-18小时。将反应物料冷却至环境温度，并向其中加入硅藻土(1w/w)、正庚烷(3.0v)和水(1.0v)。过滤上述反应物料，分层，水相进一步用mtbe(2.0v)萃取。
[0319]
向合并的有机相中加入活性炭(0.2w/w)、硅胶(1.0w/w)和硅藻土(1.0w/w)。将上述混合物在环境温度搅拌3小时。过滤上述混合物，真空蒸发反应物料至～2v。向上述反应物料中加入异丙醇(2.0v)，蒸发至～2.0v，再次重复该共蒸馏过程。将上述物质冷却至5
±
5℃，在相同的温度下搅拌4-8小时，过滤，得到5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯，为湿滤饼。
[0320]
将上述滤饼在异丙醇(2.0v)中搅拌并加热至68
±
5℃，得到澄清溶液。然后将其冷却至15
±
5℃并在相同温度下搅拌16小时。过滤沉淀的固体，并用异丙醇(0.5v)洗涤固体。在40
±
5℃真空干燥上述固体，直到lod≤0.5％。
[0321]
将上述固体加入到含有乙酸乙酯(3.15v)的反应器中。通过微孔过滤器过滤所得溶液。用纯水(1.5w/w)洗涤乙酸乙酯层10分钟。分离有机相，再次用纯水(1.5w/w)洗涤。分离有机层，在40
±
5℃真空蒸发至～1.5-2v。残余物与异丙醇(或乙醇)(1.57v)共蒸馏两次至～1.5-2v。向上述溶液中加入纯水(3.0w/w)。在40
±
5℃下，通过真空蒸发除去异丙醇至～3.5-4v。过滤沉淀的固体，用水(0.5v)洗涤。将这样得到的固体在真空烘箱中在45
±
5℃下干燥，直到lod≤0.5％，得到5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。产率：56.81％。质量：586.44[m+na]。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.08(d,j＝8.0hz,1h),7.97(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.91(d,j＝8.2hz,1h),7.68(d,j＝7.2hz,1h),7.65
–
7.49(m,4h),7.35(d,j＝7.9hz,1h),7.21(s,1h),7.10
–
7.02(m,1h),6.81
–
6.69(m,2h),6.38(bs,1h),6.11(bs,1h),5.19(bs,1h),3.85(s,3h),3.75(bs,1h),3.31(m,1h),2.53(s,3h),1.65(d,j＝6.8hz,3h),1.50(bs,1h),1.32(bs,9h)。
[0322]
在一些实施例中，替代程序可包括如下：在氮气下，向含(r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(110g,195mmol)的thf(体积：500ml，比例：2.000)和水(体积：250ml，比例：1.000)的混合物的上述溶液中依次
加入2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(51.2g，185mmol)、磷酸三钾(91g，429mmol)和tetrakis(1.128g，0.976mmol)。将混合物加热回流18小时。通过hplc监测反应进程。起始材料完全消耗后，将该物质通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将残余物用水稀释，用正己烷萃取产物(5v
×
3次)，合并的萃取液用水洗涤(5v)，并减压浓缩。将上述残余物与乙醇(2v)共蒸馏，然后加入新鲜乙醇(4v)，将得到的混合物温热，得到澄清溶液。冷却至室温并搅拌18小时，搅拌1小时，将物料冷却至0
±
5℃，过滤由此结晶的产物，并用冰冷的乙醇(1v)洗涤固体。将这样得到的固体在真空烘箱中于45
±
5℃下干燥，直到lod≤0.5％，得到5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。产率：82％。质量：586.44[m+na]。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.08(d,j＝8.0hz,1h),7.97(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.91(d,j＝8.2hz,1h),7.68(d,j＝7.2hz,1h),7.65
–
7.49(m,4h),7.35(d,j＝7.9hz,1h),7.21(s,1h),7.10
–
7.02(m,1h),6.81
–
6.69(m,2h),6.38(bs,1h),6.11(bs,1h),5.19(bs,1h),3.85(s,3h),3.75(bs,1h),3.31(m,1h),2.53(s,3h),1.65(d,j＝6.8hz,3h),1.50(bs,1h),1.32(bs,9h)。
[0323]
步骤9：5-((2r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物11)：
[0324][0325]
将甲酸铵(10.0eq)溶解在甲醇中，加热至33-34℃(6.0v)，得到澄清溶液。将5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0eq)溶解在乙酸乙酯(3.0v)中，加热至33-34℃，加入5％pd/c 50％湿产物(10％w/w g)。然后用加料漏斗将甲酸铵溶液在6小时内加入上述悬浮液中。将反应混合物在33-34℃加热2小时30分钟。将反应混合物在4小时内冷却至20℃，并在20℃下搅拌9小时。通过gf/f玻璃微纤维过滤器滤出催化剂，用甲醇(1.0v)洗涤，然后用乙酸乙酯(2.0v)洗涤。将溶液在250mbar下连续地浓缩，并用乙酸乙酯稀释，以达到25/75的甲醇/乙酸乙酯摩尔比(nmr)。向由此获得的白色悬浮液中加入乙酸乙酯(4.0v)，然后加入水(8.0v)，使得两个均匀层易于分离。有机层用水(8.0v)洗涤，然后在250mbar下连续浓缩，用甲醇稀释以除去乙酸乙酯(nmr)。分离出中间体5-((2r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯的甲醇溶液(～3.0v)，其可用于下一步的合成。产率：100％。质量：588.25[m+na]。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.05(dd,j＝8.1,1.5hz,2h),7.94(d,j＝8.2hz,1h),7.72(d,j＝7.1hz,1h),7.69
–
7.48(m,3h),7.34(d,j＝2.0hz,1h),7.24(d,j＝7.9hz,1h),6.98(dd,j＝7.8,2.0hz,1h),6.92(t,j＝7.3hz,1h),6.59(td,j＝7.5,1.3hz,1h),6.33(s,1h),6.27(d,j＝7.7hz,1h),6.14(s,1h),3.83(s,3h),3.21(dd,j＝14.4,5.9hz,2h),2.48(s,3h),1.66(s,3h),1.48(bs,2h),1.37(bs,9h),
(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(10g,17.66mmol,1.0eq)的乙酸乙酯(60ml,6v)溶液加热至回流(63℃)。在63℃下，用滴液漏斗向反应混合物中加入浓盐酸(con.hcl)(6ml,4.0eq,0.6v)并持续2小时。用hplc监测反应进程。将反应混合物冷却至25-30℃，在25-30℃用饱和碳酸氢钠水溶液中和(ph调节至7)。分离有机相，用水(5v)洗涤，浓缩至干。将其在60-65℃下再溶解于甲醇(20v)中30分钟，并在25-3℃下搅拌16小时。过滤收集结晶的手性纯产物，并用冰冷的甲醇(1v)洗涤固体。将其真空干燥，得到2-甲基-5-((2r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐，为湿白色固体。手性纯度：99.80％(rrs)。产率：70.5％(5.8g)。质量：466.12。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.33
–
8.26(m,1h),7.96
–
7.90(m,1h),7.79(d,j＝8.1hz,1h),7.72(dd,j＝7.2,1.2hz,1h),7.63(d,j＝1.3hz,1h),7.56
–
7.47(m,3h),7.29(d,j＝1.2hz,2h),7.07(td,j＝7.4,1.4hz,1h),6.79(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),6.72(td,j＝7.5,1.3hz,1h),6.53(dt,j＝7.7,1.3hz,1h),4.68(d,j＝6.9hz,1h),4.27(dt,j＝15.3,6.1hz,2h),3.79(s,3h),2.78(s,1h),2.70
–
2.59(m,1h),2.49(s,3h),2.42(s,1h),2.25(ddd,j＝13.4,5.8,1.7hz,1h),1.77(q,j＝12.0hz,1h),1.42(d,j＝6.5hz,3h)。
[0331]
步骤-11：2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐(化合物a”和化合物a)
[0332][0333]
将2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(260g，518mmol，1.0eq)溶解在甲醇(1.48l,5.7v)和四氢呋喃(1.48l,5.7v)的混合物中。将上述溶液加热至55℃，在20分钟内向其中加入10n的naoh(～260ml,2589mmol,5.0eq)。将澄清溶液在55℃搅拌2小时(ph 10)。将反应混合物冷却至30℃，并用水(1.82l,7.0v)稀释。缓慢加入2n的hcl水溶液(1062ml,2124mmol,4.1eq)以调节ph至6-7。沉淀两性离子，将悬浮液冷却至20℃，并在该温度下搅拌30分钟。沙状固体易于过滤，首先用水[2
×
1300ml(5v)]洗涤，然后用etoh(520ml,2.0v)洗涤，接着用异丙醇(ipa)(260ml,1.0v)洗涤。将白色固体在40℃真空干燥20小时，得到2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物a”)(粗产物，225g)。产率：96.15％。纯度：83.79:15.57％。
[0334]
纯化：将粗2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(225g,498mmol,1.0eq)悬浮于5:1乙醇/二氯甲烷溶剂混合物(5.4l,24.0v)中。将悬浮液加热至剧烈回流(60℃)以使材料完全溶解。随后的重结晶在溶解结束之前开始。将悬浮液在60℃搅拌10分钟，然后以-20℃/h的速率冷却至20℃，过滤，首先用5:1乙醇/二氯甲烷溶剂混合物(2
×
675ml,3v)洗涤，然后用乙醇(225ml,1v)洗涤。将白色固体
在40℃干燥过夜，得到2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(化合物a”)，为白色固体。产率：64.1％(150g)。纯度：99.70:0.20％。
[0335]
盐酸盐的制备：将由此得到的非对映异构体的纯的2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸(150g,332mmol,1.0eq)悬浮于水(2.55l,17v)中。在将反应物料加热至30℃后，快速加入2n的naoh水溶液(约300ml,598mmol,1.8eq)的溶液，使得化合物完全溶解。通过gf/a玻璃微纤维过滤器过滤溶液以除去任何固体杂质。然后，在相同温度下加入2n的hcl水溶液(665ml,1329mmol,4eq)，诱导难以搅拌的大量白色固体沉淀。将反应物料在环境温度(22℃)下搅拌20小时。过滤所得浆液，用水洗涤直至滤液的ph变为6[1500ml(10v)，然后3
×
600ml(4v)]。在干燥箱中于40℃下干燥65小时后，以定量产率得到2-甲基-5-((2r,4s)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-基)苯甲酸盐酸盐白色固体。产率：89.53％。纯度：99.63％。质量：452.18[mh+]。1h nmr(dmso-d6)δ:12.76(bs,1h),10.07(bs,1h),9.64(bs,1h),8.30(d,j＝8.4hz,1h),8.14
–
7.93(m,3h),7.73
–
7.56(m,4h),7.33
–
7.20(m,2h),7.14(t,j＝7.6hz,1h),6.87(dd,j＝8.2,1.0hz,1h),6.79(td,j＝7.6,1.1hz,1h),6.57(d,j＝7.7hz,1h),5.48(bs,1h),4.68(m,1h),4.29(dd,j＝12.0,5.7hz,1h),3.30(d,j＝8.6hz,1h),3.20(d,j＝12.8hz,1h),2.48(s,3h),2.24(dd,j＝12.7,5.3hz,1h),1.92(q,j＝12.1hz,1h),1.77(d,j＝6.6hz,3h).ir(kbr,cm-1):3057.55,2956.04,2876.08,2767.21,2681.29,2499.80,2481.85,2298.48,2202.11,1711.42,1595.25,1579.33,1517.30,1497.94,1483.60,1451.74,1400.13,1379.30,1362.67,1300.55,1279.31,1238.73,1217.88,1187.99,1175.75,1118.41,1089.60,1072.72,1020.79,972.36,928.79,913.23,892.94,860.86,797.19,780.99,745.77,704.12,667.76,611.33,571.04,543.00,528.59,470.53,435.58,416.04,401.77。
[0336]
实施例2
[0337]
步骤-1：2-(羟甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物14)
[0338][0339]
在氮气下，在-20℃至-25℃下，向搅拌着的4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(0.5g,2.449mmol)的甲醇(10v)溶液中缓慢加入硼氢化钠(0.5g,2.449mmol)，保持30分钟。完成后，将反应物料用水(10v)稀释，产物用乙酸乙酯(10v)萃取，用水(5v)洗涤，然后饱和盐水溶液(5v)。有机相在无水硫酸钠上干燥并蒸发至干燥，得到粗化合物。用柱色谱纯化，得到纯的2-(羟甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(0.26g,60.3％)。gc-ms：176.13(m+)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.80(ddd,j＝8.7,7.1,1.7hz,1h),7.62(dd,j＝8.4,1.0hz,1h),7.49(ddd,j＝8.1,7.1,1.1hz,1h),6.35(s,1h),5.82(t,j＝6.1hz,1h),4.45(dd,j＝6.1,1.0hz,2h)。
[0340]
步骤-2：2-(氯甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物15)
[0341][0342]
在室温下，向搅拌着的2-(羟甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(0.5g,2.84mmol)的无水二氯甲烷(10v)溶液中加入0.31ml亚硫酰氯(4.26mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时，反应完成后，将其浓缩，用二氯甲烷(5v)交换。将浓缩的物质溶解在无水正庚烷中，再将其蒸发，得到2-(氯甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(0.5g,91％)，将其不经纯化而进一步反应。gc-ms：194.08,196.08(m+)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.26
–
8.17(m,1h),7.72(ddd,j＝8.8,7.2,1.7hz,1h),7.51(dd,j＝8.5,1.1hz,1h),7.44(ddd,j＝8.1,7.1,1.1hz,1h),6.46(s,1h),4.45(s,2h)。
[0343]
步骤-3：(r)-2-(((1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物16)
[0344][0345]
向(r)-1-(萘-2-基)乙-1-胺(0.458g,2.67mmol)、碳酸钾(0.852g,6.17mmol)、碘化钾(0.341g,2.055mmol)的无水乙腈(4ml,10v)溶液中加入2-(氯甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(0.4g,2.055mmol)。将所得混合物搅拌并回流12小时，然后将其冷却至室温并真空浓缩。将残余物在etoac(10v)和水(10v)之间分配。分离有机相，水相用etoac(10v)反萃取一次。合并有机相，用水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到(r)-2-(((1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(0.5g，73.9％)。lc-ms：330.40(mh+)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28
–
8.19(m,1h),8.00(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.97
–
7.88(m,1h),7.83
–
7.71(m,3h),7.55
–
7.41(m,5h),6.39(s,1h),4.69(t,j＝5.7hz,1h),3.68(dd,j＝16.4,5.8hz,1h),3.57(dd,j＝16.4,5.8hz,1h),3.15(d,j＝6.6hz,1h),1.44(d,j＝6.6hz,3h)。
[0346]
步骤4：(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮(化合物7”)
[0347][0348]
在室温下向脱气的thf溶液(2ml,5v)中加入cu(oac)2(11mg,0.061mmol,0.03eq)和(r)-dm-(31mg,0.043mmol,0.035eq)。将所得混合物在环境温度搅拌3小时(注意：形成浅黑葡萄色溶液)。然后缓慢加入二乙氧基甲基硅烷(dems)(0.785ml,4.90mmol,4eq)，并继续搅拌1小时(注意：在此阶段形成橙色溶液)。在25-30℃下向催化剂混合物中加入(r)-2-(((1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(0.4g,1.214mmol,1.0eq)的thf(2ml,5v)溶液并将所得混合物搅拌16小时。反应完成后，在10
±
5℃下将反应物料缓慢加入10％碳酸氢钠水溶液(25v,10ml)中并将所得物料在环境温度下搅拌12小时。将产物在乙酸乙酯(60v,24ml)中萃取，水相用额外量的乙酸乙酯(10v,4ml)反萃取。合并的萃取液用水(10v,4ml)洗涤，然后用半饱和盐水溶液(5v,2ml)洗涤，并经无水na2so4干燥。将其过滤并浓缩，得到白色固体粗(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮粗产物用柱色谱法纯化，得到纯(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮(0.29g,71.4％)。lc-ms：332.3(mh+)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.32
–
8.25(m,1h),7.93(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.80(d,j＝8.1hz,1h),7.72(ddd,j＝7.2,3.8,1.4hz,2h),7.53(ddddd,j＝11.8,10.5,8.2,4.7,1.6hz,4h),7.09
–
6.99(m,2h),5.77(s,1h),4.72
–
4.56(m,2h),2.90
–
2.66(m,4h),1.41(d,j＝6.5hz,3h)。
[0349]
实施例3
[0350]
步骤-1：(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸(化合物18)
[0351][0352]
向搅拌着的(r)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(2.0g,11.22mmol,1.0eq)的丙酮(50ml,100v)和纯化水(20ml,20v)溶液中加温至42
±
5℃。向其中加入mgso4(4.05g,33.7mmol)，随后加入kmno4(10.64g,67.3mmol)，在大约3小时内以等分的形式加入。在环境温度搅拌至少18小时。完成后，将反应物料冷却至15
±
5℃并与饱和na2so3水溶液(0.84w/w)搅拌30分钟。产物用乙酸乙酯(10v
×
2次)萃取，通过新制备的硅藻土床过滤并真空浓缩，得到灰白色固体的(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸(1.6g,74.2％)。gc-ms：192.13(m+)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.36(s,1h),7.74(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.60(ddd,j＝8.7,7.2,1.8hz,1h),7.15
–
7.05(m,2h),5.33(dd,j＝7.5,5.3hz,1h),3.11(dd,j＝17.0,5.3hz,1h),
2.98(dd,j＝17.0,7.5hz,1h)。
[0353]
步骤-2：(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(化合物4)
[0354][0355]
在氮气下，在5-10℃下，向搅拌的(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸(1g,5.025mmol)、tea(1.09ml,7.807mmol)的thf(6v,6ml)溶液中加入t3p偶联剂(3.72ml,6.246mmol)。在相同温度下向其中加入(r)-1-(萘-1-基)乙-1-胺(0.891g,5.025mmol)，将所得物质缓慢加热至环境温度并搅拌16小时。完成后，用冰冷水(10ml,10v)稀释，用乙酸乙酯(20ml,20v)萃取产物。分离有机相，水相用乙酸乙酯(10ml,10v)反萃取一次。合并有机相，用水(8ml*2,16v)和盐水溶液(8ml,8v)洗涤。将其浓缩至干，然后将粗固体在60-65℃下再溶解于乙醇(3ml,3v)中。将其缓慢冷却至环境温度并搅拌2小时。将该物质冷却至0-5℃，然后搅拌30分钟。过滤固体产物，用冰冷的乙醇(1ml,1v)洗涤，并在真空盘式干燥器中于50-55℃干燥3小时，得到(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺的灰白色固体(1.65g,92％)。lc-ms：346.34(mh+)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.86(d,j＝7.9hz,1h),8.16
–
8.05(m,1h),7.96(dd,j＝7.2,2.3hz,1h),7.85(d,j＝8.1hz,1h),7.73(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.67
–
7.48(m,5h),7.19
–
7.01(m,2h),5.75(dp,j＝14.4,7.1hz,1h),5.17(dd,j＝8.7,5.1hz,1h),3.04
–
2.87(m,2h),1.53(dd,j＝12.9,6.9hz,3h)。
[0356]
实施例4
[0357]
步骤-1：(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸甲酯(化合物19)
[0358][0359]
向cu(oac)2(4.45mg,0.024mmol)的thf(5ml)溶液的搅拌混合物中加入r-dm-segphos(19mg,0.027mmol)，并将所得混合物在环境温度搅拌30-40分钟。在环境温度下向其中加入二乙氧基甲基硅烷(1.569ml,9.80mmol)，再搅拌1小时。然后将4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(0.5g,2.449mmol)的thf(5ml)溶液加入到催化剂混合物中，继续搅拌24小时。完成后，将反应物料倒入冰冷水(10ml)中，用乙酸乙酯(20ml)萃取产物。粗产物通过柱色谱法纯化，得到(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸甲酯的淡黄色液体(430mg,85％)。gc-ms：206.11(m+)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.75(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.61(ddd,j＝8.4,7.2,1.8hz,1h),7.15
–
7.08(m,2h),5.47(dd,j＝8.1,5.1hz,1h),3.70(s,3h),3.16
–
2.98(m,2h)。
[0360]
步骤-2：(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸(化合物18)
[0361][0362]
向(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸甲酯(1g,4.85mmol)的thf(10v)的搅拌溶液中加入氢氧化钠水溶液(5.203mmol,0.194g在2ml水中)并将所得混合物搅拌2小时。完成后，通过浓缩去除挥发物，得到的物质用5ml水稀释，然后在5-10℃之间酸化。通过过滤收集沉淀的产物，用水(2ml)洗涤，并在50-55℃之间减压干燥2小时，得到纯的灰白色(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸固体(0.82g,88％)。gc-ms：192.13(m+)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.36(s,1h),7.74(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.60(ddd,j＝8.7,7.2,1.8hz,1h),7.15
–
7.05(m,2h),5.33(dd,j＝7.5,5.3hz,1h),3.11(dd,j＝17.0,5.3hz,1h),2.98(dd,j＝17.0,7.5hz,1h)。
[0363]
步骤-3：(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(化合物4)
[0364][0365]
在氮气下，在5-10℃下，向搅拌的(r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-羧酸(1g,5.025mmol)、tea(1.09ml,7.807mmol)的thf(6v,6ml)溶液中加入t3p偶联剂(3.72ml,6.246mmol)。在相同温度下向其中加入(r)-1-(萘-1-基)乙-1-胺(0.891g,5.025mmol)，将所得物质缓慢加热至环境温度并搅拌16小时。完成后，用冰冷水(10ml,10v)稀释，用乙酸乙酯(20ml,20v)萃取产物。分离有机相，水相用乙酸乙酯(10ml,10v)反萃取一次。合并有机相，用水(8ml*2,16v)和盐水溶液(8ml,8v)洗涤。将其浓缩至干，然后将粗固体在60-65℃下再溶解于乙醇(3ml,3v)中。将其缓慢冷却至环境温度并搅拌2小时。将该物质冷却至0-5℃，然后搅拌30分钟。过滤固体产物，用冰冷的乙醇(1ml,1v)洗涤，并在真空盘式干燥器中于50-55℃干燥3小时，得到(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺的灰白色固体(1.65g,92％)。lc-ms：346.34(mh+)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.86(d,j＝7.9hz,1h),8.16
–
8.05(m,1h),7.96(dd,j＝7.2,2.3hz,1h),7.85(d,j＝8.1hz,1h),7.73(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.67
–
7.48(m,5h),7.19
–
7.01(m,2h),5.75(dp,j＝14.4,7.1hz,1h),5.17(dd,j＝8.7,5.1hz,1h),3.04
–
2.87(m,2h),1.53(dd,j＝12.9,6.9hz,3h)。
[0366]
实施例5
[0367]
步骤1：((r)-1-(萘-1-基)乙基)(((r,e)-4-(2-对甲苯磺酰肼亚基)苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物20)
[0368][0369]
向搅拌的(1-(萘-1-基)乙基)((4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g,2.78mmol)的乙醇(体积：15ml)溶液中加入4-甲基苯磺酰肼类(0.570g,3.06mmol)，将得到的混合物在85-90℃加热10小时。完成后，将反应物料冷却至0-5℃，过滤收集沉淀产物。将其抽吸干燥，得到((r)-1-(萘-1-基)乙基)(((r,e)-4-(2-对甲苯磺酰肼亚基)苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,2.168mmol,收率78％)。lc-ms：600.08(mh+)
[0370]
步骤2：5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物10)
[0371][0372]
在25-30℃向((r)-1-(萘-1-基)乙基)(((r,e)-4-(2-对甲苯磺酰肼亚基)苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,0.834mmol)的乙醇-甲苯(体积：10ml,1:1)的混合脱气溶液中依次加入5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.191g,0.834mmol)、二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷(0.028g,0.058mmol)和碳酸钾(0.230g,1.667mmol)。用氮气将所得物质再脱气10分钟。向其中加入催化剂pd2(dba)3(0.038g,0.042mmol)并在95-100℃加热4小时。反应完成后，反应物料用水(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用na2so4干燥，并蒸发至干，得到5-((r)-2-(((叔丁氧基羰基)((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-2h-苯并吡喃-4-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(400mg,0.710mmol，收率85％)。lc-ms：585.96(m+na)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.08(d,j＝8.0hz,1h),7.97(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),7.91(d,j＝8.2hz,1h),7.68(d,j＝7.2hz,1h),7.65
–
7.49(m,4h),7.35(d,j＝7.9hz,1h),7.21(s,1h),7.10
–
7.02(m,1h),6.81
–
6.69(m,2h),6.38(bs,1h),6.11(bs,1h),
5.19(bs,1h),3.85(s,3h),3.75(bs,1h),3.31(m,1h),2.53(s,3h),1.65(d,j＝6.8hz,3h),1.50(bs,1h),1.32(bs,9h)。
[0373]
在一些方面，本技术还提供：
[0374]
a1.一种化合物，选自(r)-n-(1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代-4h-苯并吡喃-2-甲酰胺(化合物3)、(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-甲酰胺(化合物4)、(r)-n-((r)-1-(萘-1-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-甲酰胺(化合物5)、(r)-1-(萘-1-基)-n-(((r)-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-[1,3]二氧戊环]-2-基)甲基)乙-1-胺(化合物6)、(r)-2-((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮盐酸盐(化合物7)、(r)-2-(((((r)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)苯并二氢吡喃-4-酮(化合物7”)和(r)-2-(((1-(萘-1-基)乙基)氨基)甲基)-4h-苯并吡喃-4-酮(化合物16)，
[0375]
[0376][0377]
a2.一种由4-氧代-4h-苯并吡喃-2-羧酸(化合物1)开始合成((r)-1-(萘-1-基)乙基)((((r)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物8)的方法，所述方法包含：
[0378]
a)在丙基膦酸酐(t3p)存在下将化合物1与化合物2进行酸-胺偶合得到化合物3，
[0379][0380]
b)通过不对称氢化作用对应选择性还原化合物3的双键以获得光学活性化合物4；
[0381][0382]
c)通过使二醇在ptsa和甲苯中反应，转化化合物4得到化合物5，
[0383][0384]
d)用双二氢铝钠还原化合物5的酰胺基得到化合物6，
[0385][0386]
e)使用6n的hcl水溶液将化合物6脱保护，得到化合物7，
[0387][0388]
f)用boc-酸酐(二碳酸二叔丁酯)和磷酸三钾保护化合物7的游离氨基，得到化合物8，
[0389]
[0390]
a3.根据a2所述的方法，其中，所述合成产生1kg、10kg或100kg的化合物8。
[0391]
a4.根据a2所述的方法，其中，在步骤(c)中，所述二醇是乙二醇。
[0392]
本文描述和要求保护的发明具有许多属性和实施例，包括但不限于本发明详细阐述或描述或引用的那些。但这并不意味着是包括一切的，并且在此描述和要求保护的发明并不限于本文详细公开的确定的特征或实施例，或者不受其限制，本文详细公开仅是为了说明而不是限制的目的而被包括。本领域普通技术人员将容易认识到，在不偏离本发明的范围的情况下，许多部件和参数可以在一定程度上改变或修改，或者可以用已知的等效物代替。应当理解，这些修改和等效物被包括在内，如同单独阐述一样。本发明还包括本说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及任何两个或更多个所述步骤或特征的任何和所有组合。
[0393]
本文引用或提及的所有专利、出版物、科学文章、网站和其它文献和材料均表明本发明所属领域的技术人员的技术水平，且每个在此引用的文献和材料均以引用方式并入本文，其程度与通过单独引用的方式整体并入或在此整体阐述的程度相同。申请人保留将任何和所有来自任何此类专利、出版物、科学文章和其它参考材料或文献的材料和信息物理地并入本说明书的权利。本说明书中对任何申请、专利和出版物的引用不是也不应被视为承认或任何形式的暗示它们构成有效的现有技术或构成世界上任何国家的公知常识的一部分。