CHK1抑制剂的合成方法与流程

chk1抑制剂的合成方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2020年4月7日提交的美国临时申请号63/006,305的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
3.简介
4.sra737是一种杂环状小分子，并且是一种强效的检查点1抑制剂，目前正在作为化疗剂进行临床研究。sra737的结构是：
[0005][0006]
sra737也以其iupac名称：5-[[4-[[吗啉-2-基]甲基氨基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡嗪-2-甲腈而闻名。sra737的现有常规合成在美国专利号9,663,503中有描述，该专利通过引用整体并入本文。
[0007]
sra737和类似杂环状化合物的合成目前采用需要高负载的金属配合物作为催化剂和有机膦化合物作为配体的交叉偶联反应。虽然这些反应对于快速构建分子复杂性至关重要，但它们会在中间体和最终的活性药物成分(api)产品中产生不希望的杂质，这些杂质常常难以纯化。此外，这些反应需要仔细的准备和常常苛刻的反应条件，诸如升高的温度和压力，这会不希望地增加制造成本。
[0008]
由于sra737的分子复杂性，它的工业规模制造可能是一个具有挑战性的过程。多步合成、纯化和废物管理的要求常常导致中间体和最终产品的收率低。因此，非常需要用于大规模制造sra737和相关杂环状小分子的简洁且操作简单的合成方法。对这样的在工业规模上生产杂环状化合物(例如sra737)的改进合成方法有很高的需求，该方法具有改进的原子经济性、废物管理和纯化过程以降低制造成本。


技术实现要素：

[0009]
本公开提供了新型化合物、组合物以及制备此类化合物和组合物的方法。
[0010]
在一些实施方案中，本文公开的化合物是sra737的新型合成中间体。在一些实施方案中，化合物是sra737的受保护形式，即，该化合物被保护有机基团掩蔽，该保护有机基团在暴露于适当条件时被去除从而产生sra737。
[0011]
在一些实施方案中，本公开提供了新型组合物、化合物和溶剂化物，其包含非常低浓度的钯杂质。在一些实施方案中，化合物是活性药物成分(api)化合物。
[0012]
在一些实施方案中，本公开提供了新型组合物、化合物和溶剂化物，其包含非常低浓度的作为杂质的其他有机化合物，即来自sra737的全合成中的给定反应或到给定点的累积反应的副产物。
[0013]
在一些实施方案中，本公开提供了新型合成中间体和sra737，或sra737的受保护形式，其基本上不含作为杂质的钯和其他有机分子。
[0014]
在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种本文公开的化合物的组合物，该组合物基本上不含作为杂质的钯和其他有机分子。
[0015]
在一些实施方案中，本公开提供了包含新型合成中间体化合物和/或sra737，或sra737的受保护形式的组合物，该组合物基本上不含作为杂质的钯和其他有机分子。
[0016]
在一些实施方案中，本文公开的化合物是新型溶剂化物。在一些实施方案中，本文公开的化合物是新型二甲基甲酰胺(dmf)溶剂化物。在一些实施方案中，本文公开的化合物是新型结晶固体。在一些实施方案中，本文公开的化合物是基本上不含作为杂质的钯和其他有机分子的新型结晶固体。
[0017]
在一些实施方案中，本公开提供了包含一种或多种化合物或溶剂化物的药物组合物。
[0018]
在一些实施方案中，本公开提供了一种药盒，其包含一种或多种本文公开的化合物，或一种或多种如本文公开的组合物。
[0019]
在一些实施方案中，本公开提供了向需要化疗的受试者施用至少一种本文所述的化合物的方法。
[0020]
在一些实施方案中，本公开提供了制造新型化合物、组合物和溶剂化物的方法。
[0021]
以下将进一步详细描述这些和其他实施方案。
附图说明
[0022]
图1示出了sra737的全合成。
[0023]
图2示出了式ii化合物的结晶固体形式的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0024]
图3示出了式ii化合物的结晶固体形式的差示扫描量热法(dsc)热分析图。
[0025]
图4示出了式ii化合物的结晶固体形式的热重分析(tga)。
[0026]
图5示出了式x化合物的结晶固体形式的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0027]
图6示出了式viii化合物的结晶固体形式的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0028]
图7示出了式ix化合物盐的结晶固体形式的x射线粉末衍射图(xrpd)。
[0029]
图8示出了式ix化合物盐的结晶固体形式的差示扫描量热法(dsc)热分析图。
[0030]
详细描述
[0031]
定义
[0032]
在本文的专利说明书和权利要求书中使用的各种术语定义如下。本文未定义的所有技术和科学术语具有本发明所属领域中的普通技术人员通常所理解的含义。
[0033]“lvg”或“离去基团”具有在合成有机化学中通常与其相关的含义并且是指能够通过共价键断裂被亲核试剂从分子中置换的原子或有机基团。示例性离去基团包括但不限于：f、cl、br、i、ots(-oso2c6h4ch3)、oms(-oso2ch3)、ons(so2c6h4no2)、otf(-oso2cf3)、n
2+
、h2o
+
、碳酸酯(-oco2r)、酯(-ocor)、酸(-ocoh)和酸酐(-oco2cor)。
[0034]“基本上纯化或不含杂质”是指这样的混合物，其中一个感兴趣的小有机分子远远超过作为杂质的矿物质、金属和/或其他有机小分子的量，并且按干重计的至少95％，诸如按干重计的至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％是感兴趣的有机小分
子。
[0035]
应当理解，在本文所述的一些程序期间可能需要保护某些反应性基团或取代基(例如氨基)。任何方便的保护和脱保护方法和化学物质都可以与此类反应性基团或取代基结合使用。“氨基保护基”是指可以与反应性氨基共价连接以阻断不希望的反应并且能够使用脱保护方法从氨基中选择性去除的有机基团。保护基的选择和使用以及用于安装和去除保护基的反应条件包括greene
′
s protective groups in organicsynthesis，第4版，john wiley&sons，new york，2007中描述的那些，该文献的公开内容通过引用整体并入本文。示例性氨基保护基包括但不限于tms、tbdms、tbdps、ms、ns、tf、fmoc、boc、cbz、troc、alloc、乙酰基(包括其中r＝甲基的乙酰胺或其中r＝三氟甲基的三氟乙酰胺)、羟胺tr或三苯甲基(-c(ph)3)、亚苄基肼基(其中r也可以是c(o)r
′
)、苯甲酰基(-c(o)ph)、苄基(-ch2ph)、烯丙基、乙烯基、bu
t
和piv。
[0036]“烷基”是指具有1-20个碳原子，诸如1-12个碳原子的一价饱和脂族烃基。这个术语包括，例如，直链和支链烃基，诸如甲基(ch
3-)、乙基(ch3ch
2-)、正丙基(ch3ch2ch
2-)、异丙基((ch3)2ch-)、正丁基(ch3ch2ch2ch
2-)、异丁基((ch3)2chch
2-)、仲丁基((ch3)(ch3ch2)ch-)、叔丁基((ch3)3c-)、正戊基(ch3ch2ch2ch2ch
2-)和新戊基((ch3)3cch
2-)。cx烷基是指具有x个碳原子数的烷基。
[0037]“烯基”是指具有1至12个碳原子，优选2至4个碳原子并且具有至少1个，优选1至2个不饱和位点(》c＝c＜)的直链或支链烃基。此类基团的例子有乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。这个术语内包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。c
x
烯基是指具有x个碳原子数的烯基。
[0038]“炔基”是指具有2至6个碳原子，优选2至3个碳原子并且具有至少1个，优选1至2个炔属(-c三c-)不饱和位点的直链或支链一价烃基。此类炔基的实例包括乙炔基(-c三ch)和炔丙基(-ch2c三ch)。cx炔基是指具有x个碳原子数的炔基。
[0039]“取代的烷基”是指具有1个至5个、优选1个至3个或更优选1个至2个取代基的烷基，该取代基选自由以下组成的组：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、胍基、取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、杂环状基、取代的杂环状基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、so3h、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基在本文中有定义。
[0040]
在一些实施方案中，取代的烷基包括卤代烷基，特别是卤代甲基，诸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
[0041]“烷基芳基”是指指长度为1个至8个、优选1个至5个或更优选1个至3个碳原子并且
特别是在沿着链的任何一个碳上被芳基取代的烷基。
[0042]“烯基芳基”是指长度为1个至8个、优选1个至5个、或更优选1个至3个碳原子并且特别是在沿着链的任何一个碳上被芳基取代的烯基或烯烃基团。芳基可以包括或不包括杂原子。
[0043]“炔基芳基”是指长度为1个至8个、优选1个至5个、或更优选1个至3个碳原子并且特别是在沿着链的任何一个碳上被芳基取代的炔基或炔烃基团。芳基可以包括或不包括杂原子。
[0044]“环烷基”或“环基烷基”是指具有3至10个环碳原子且不含杂原子的饱和或部分饱和但非芳族的基团。环烷基涵盖单环体系。
[0045]“ar”和/或“芳基”是指任何芳族基团。这种基团必须是环状的；并且不含杂原子。
[0046]“烷氧基”是指基团-o-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
[0047]“取代的烷氧基”是指基团-o-(取代的烷基)，其中取代的烷基在本文有定义。-o-(取代的烷基)中优选的取代的烷基包括卤代烷基，特别是卤代甲基，诸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
[0048]“酰基”是指基团h-c(o)-、烷基-c(o)-、取代的烷基-c(o)-、烯基-c(o)-、取代的烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、取代的炔基-c(o)-、环烷基-c(o)-、取代的环烷基-c(o)-、芳基-c(o)-、取代的芳基-c(o)-、杂芳基-c(o)-、取代的杂芳基-c(o)-、杂环状基-c(o)-和取代的杂环状基-c(o)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环状基和取代的杂环状基如本文所定义。酰基包括“乙酰基”基团ch3c(o)-。
[0049]“酰氨基”是指基团-nrc(o)烷基、-nrc(o)取代的烷基、-nrc(o)环烷基、取代的-nrc(o)环烷基、-nrc(o)烯基、取代的-nrc(o)烯基、烷氧基、取代的烷氧基-nrac(o)炔基、取代的-nrc(o)炔基、取代的-nrc(o)芳基、取代的-nrc(o)芳基、取代的-nrc(o)杂芳基、取代的-nrc(o)杂芳基、-nrc(o)杂环状基和取代的-nrc(o)杂环状基，其中r是氢或烷基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环状基和取代的杂环状基如本文所定义。
[0050]“酰氧基”是指基团烷基-c(o)o-、取代的烷基-c(o)o-、烯基-c(o)o-、取代的烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、取代的炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、取代的芳基-c(o)o-、环烷基-c(o)o-、取代的环烷基-c(o)o-、杂芳基-c(o)o-、取代的杂芳基-c(o)o-、杂环状基-c(o)o-和取代的杂环状基-c(o)o-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环状基和取代的杂环状基如本文所定义。
[0051]“氨基”是指基团-nh2。
[0052]“氨基羰基”是指基团-c(o)nrara，其中ra和rb独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环状基和取代的杂环状基，并且其中ra和rb任选地与与其结合的氮联接在一起以形成杂环状基或取代的杂环状基基团，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷
基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环状基和取代的杂环状基如本文所定义。
[0053]“取代的芳基”是指被1个至5个、优选1个至3个、或更优选1个至2个取代基取代的芳基，该取代基选自由以下组成的组：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、胍基、取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、杂环状基、取代的杂环状基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、so3h、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫基、单糖(其可以通过糖上的任何氧原子与芳基共价键合)和取代的烷基硫基，其中所述取代基在本文有定义。
[0054]“羰基”是指二价基团-c(o)-，其相当于-c(＝o)-。
[0055]“羧”或“羧基”是指-cooh或其盐。
[0056]“羧基酯(carboxyl ester)”或“羧酯(carboxy ester)”是指基团-c(o)o-烷基、-c(o)o-取代的烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-取代的烯基、-c(o)o-炔基、-c(o)o-取代的炔基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-取代的芳基、-c(o)o-环烷基、-c(o)o-取代的环烷基、-c(o)o-杂芳基、-c(o)o-取代的杂芳基、-c(o)o-杂环状基和-c(o)o-取代的杂环状基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环状基和取代的杂环状基如本文所定义。
[0057]“氰基”是指基团-c＝n。
[0058]“环烷基”是指具有3至10个碳原子的饱和或不饱和但非芳族的环状烷基，其具有单个环状环或包括稠环、桥环和螺环体系的多个环状环。cx环烷基是指具有x个环碳原子数的环烷基。合适的环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。一个或多个所述环可以是芳基、杂芳基或杂环状基，条件是连接点通过非芳族的非杂环状环饱和碳环状环。
[0059]“取代的环烷基”是指具有1个至5个或优选1个至3个取代基的环烷基，该取代基选自由以下组成的组：氧代、硫酮、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、胍基、取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、杂环状基、取代的杂环状基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、so3h、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基在本文中有定义。
[0060]“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选为氟或氯。
[0061]“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指基团-oh。
[0062]“杂芳基”是指环内具有4至10个碳原子和1至4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的芳族基团。此类杂芳基可具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如，吲嗪基(indolizinyl)或苯并噻吩基)，其中该稠合环可以是或可以不是芳族的和/或含有杂原子，条件是连接点是通过芳族杂芳基的原子。在一个实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选被氧化以提供n-氧化物(n
→
o)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括5元或6元杂芳基，诸如吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
[0063]“取代的杂芳基”是指被1个至5个、优选1个至3个或更优选1个至2个取代基取代的杂芳基，该取代基选自由与针对取代的芳基所定义的取代基的组相同的组。
[0064]“杂环”或“杂环状基(heterocyclic)”或“杂环烷基”或“杂环基(heterocyclyl)”是指具有2个至10个环碳原子和1个至4个选自由氮、硫或氧组成的组的环杂原子的饱和或部分饱和但非芳族的基团。c
x
环烷基或杂环烷基是指除环杂原子外具有x个环碳原子数的基团。杂环涵盖单环或多个稠环，该稠环包括稠合、桥接和螺环体系。在稠环体系中，一个或多个所述环可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点是通过非芳族环。在一个实施方案中，杂环状基的氮和/或硫原子任选地被氧化以提供n-氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。
[0065]“取代的杂环状基”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指被1至5个或优选1至3个与针对取代的环烷基定义的取代基相同的取代基取代的杂环基基团。杂环和杂芳基的实例包括但不限于，氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、六氢吲哚(dexahydroindole)、二氢吡啶、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、咪唑啉酮、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也被称为硫杂吗啉基)、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。
[0066]
术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指对于向受试者施用可接受的盐。应当理解，此类带有抗衡离子的盐对于给定的剂量方案将具有可接受的哺乳动物安全性。此类盐还可以衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱并且衍生自药学上可接受的无机酸或有机酸，并且可以包含有机和无机抗衡离子。本文所描述的化合物的中性形式可以通过使化合物与碱或酸接触和分离所得盐而转化为对应的盐形式。盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐(lucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
[0067]
盐的其他实例包括与合适的阳离子(诸如n+、nh4+、nw4+(其中w可以是c1-c8烷基)等)复合的本公开的化合物的阴离子。对于治疗用途，本公开的化合物的盐可以是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可以用于例如制备或纯化药学上可接受的
化合物。
[0068]“取代(substitution/substitution)”或“取代的”一般是指与原子共价键合以取代氢原子的基团。在这种一般背景下的原子可以是碳原子或杂原子，例如氮原子。
[0069]“互变异构体”是指质子的位置不同的化合物的替代形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有与环nh部分和环＝n部分二者连接的环原子的杂芳基的互变异构形式，诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
[0070]
术语“改善”是指在治疗疾病状态(例如细胞增殖疾病状态)上的任何治疗有益的结果，包括严重性或进展的减轻、其缓解或治愈。
[0071]
术语“哺乳动物”包括人和非人，并且包括但不限于人、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、鼠科动物、牛科动物、马科动物和猪科动物。
[0072]
术语“治疗有效量”是有效改善疾病症状的量。在一些实施方案中，治疗有效量可以是“防治有效量”，因为预防法可以被认为是疗法。
[0073]“受试者”是指使用本发明的化合物治疗的哺乳动物有机体。“受试者”可以是人或非人哺乳动物有机体。
[0074]“治疗受试者的疾病或病症”或“受试者的疾病或病症的治疗”是指如上定义的那样改善疾病。
[0075]
如果剂与指定靶标相比于其与替代物质(特别是与结构上与该靶标相关的物质(例如靶标的同种型)相比较)以更长的持续时间和/或更大的亲和力而更频繁、更快速地反应和缔合，则称该剂为“特异性的”。在一些实施方案中，如果在体外或体内靶标测定(例如，结合测定或酶活性测定)中产生最大效果的剂的浓度在使用另一种物质(尤其是一种或多种结构上与该靶标相关的物质)进行的可比测定中没有产生可测量的效果，则该剂对该靶标“有特异性”。
[0076]
术语“接触”包括例如，体内、体外或离体直接接触细胞，或间接接触细胞，诸如通过向受试者施用剂。进一步地，使细胞与剂“接触”包括施用或施加该剂的前药形式。
[0077]
术语“预防(prevent/preventing/prevention)”、“防治性治疗”等是指降低未患有疾病、病症或病状，但有风险或易于发展疾病、病症或病状的受试者发展该疾病、病症或病状的可能性。因此，在一些实施方案中，可以防治性地施用剂以预防疾病、病症或病状的发作，或者以预防、病症或病状的复发。
[0078]
术语“mol％”是指特定组分的总摩尔数与任何给定反应的限量试剂(limiting reagent)相比的百分比。
[0079]
术语“wt％”是指溶液内特定组分的重量百分比。
[0080]
术语“ppm”是指百万分之几。
[0081]
其他解释性约定
[0082]
通常，提及或描述某种元素(例如氢或h)意味着包括元素的所有同位素。例如，如果r基团被定义为包括氢或h，则它还包括氘和氚。包含放射性同位素如氚、
14
c、
32
p和
35
s的化合物因此在本技术的范围内。基于本文的公开内容，用于将此类标记插入到本技术中的化合物中的程序对于本领域技术人员将是显而易见的。
[0083]
除非明确指出具体的立体化学，否则意指化合物的所有手性、非对映异构和外消旋形式。因此，如从描述来看显而易见的是，本文所述的化合物包括在任何或所有不对称原
子上的富集或拆分的光学异构体。外消旋混合物和d或1富集的立体异构体混合物以及单独的旋光异构体可以被分离或合成为基本上不含它们的对映异构体或非对映异构体配偶体，并且这些立体异构体都在本技术的范围内。
[0084]
本文所述的化合物可以作为溶剂化物，尤其是水合物存在，并且除非另有说明，否则意指所有此类溶剂化物和水合物。水合物可在化合物或包含化合物的组合物的制造期间形成，或者由于化合物的吸湿性，水合物可随时间的推移形成。本技术的化合物也可以作为有机溶剂化物存在，包括dmf、醚和醇溶剂化物等。任何特定溶剂化物的鉴定和制备都在合成有机或药物化学的普通技术人员的技能范围内。
[0085]
应当理解，本文所呈现的定义不意在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。此类不允许的替换模式是本领域技术人员众所周知的。
[0086]
在整个本技术中，正文涉及本发明化合物、组合物和方法的各种实施方案。所描述的各种实施方案旨在提供各种说明性实例并且不应被解读为对可替代物质的描述。相反，应该注意，这里提供的各种实施方案的描述可以具有重叠的范围。本文所论述的实施方案仅仅是说明性的，并且不旨在限制本技术的范围。
[0087]
除非在本文另外地指示或明显地与上下文矛盾，否则在描述要素的上下文中(尤其是在所附权利要求的上下文中)中单数冠词诸如“一个/种(a)”和“一个/种(an)”以及“所述/该”以及类似的提及应被解释为涵盖单数和复数两者，。除非本文另外指明，否则本文中数值范围的列举仅仅意图用作单独地表示落入所述范围的每个单独数值(包括该范围的上限和下限)的速记方法，并且每个单独数值被并入本专利说明书中，如同其在本文中被单独地列举一样。除非本文中另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文中所描述的所有方法都可以按任何合适的顺序执行。本文所提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅意图更好地说明所述实施方案，并且除非另外陈述，否则不会对权利要求书的范围施加限制。本专利说明书中的语言不应解释为将任何未要求保护的要素指示为必需。
[0088]
除非另有说明，否则本文未明确定义的取代基的命名是通过命名官能团的末端部分，然后相邻的官能团至连接点来获得。例如，取代基“烷氧基羰基烷基”是指基团(烷氧基)-c(o)-(烷基)-。
[0089]
方法
[0090]
在第一方面，本公开提供了一种制造sra737(化合物式viii)的方法。在一些实施方案中，本公开提供了一种制造sra737的方法，其中该方法返回的sra737的量大于或等于五百(500)克。在一些实施方案中，本公开提供了一种制造sra737的方法，其中该方法返回的sra737的量大于或等于一(1)公斤的sra737。在一些实施方案中，本公开提供了一种制造可用于sra737的全合成的新型合成中间体的方法。
[0091]
i.结晶
[0092]
在一些实施方案中，本公开提供了一种使化合物或盐结晶的方法。
[0093]
在一些实施方案中，结晶方法被用于在偶联步骤之后从混合物中纯化化合物。
[0094]
在一些实施方案中，结晶方法被用于在脱保护步骤之后从混合物中纯化化合物。
[0095]
在一些实施方案中，结晶方法被用于从混合物中纯化盐。
[0096]
在一些实施方案中，结晶方法被用于在偶联步骤之后从混合物中分离化合物。
[0097]
在一些实施方案中，结晶方法被用于在脱保护步骤之后从混合物中分离化合物。
[0098]
在一些实施方案中，结晶方法被用于从混合物中分离盐。
[0099]
在一些实施方案中，结晶方法包括向混合物中加入水、酸或醇。
[0100]
在一些实施方案中，结晶方法包括将混合物的温度保持在约-78℃、约-15℃、约0℃、约10℃、约20℃、约30℃、约40℃或约50℃。
[0101]
ii.偶联反应
[0102]
在一些实施方案中，本公开提供了一种使两种杂环状化合物偶联的方法，该两种杂环状化合物中的每种杂环状化合物均含有一个或多个氮原子。
[0103]
在一些实施方案中，本公开提供了使两种杂环状化合物偶联在一起的方法。在一些实施方案中，方法使两种杂环状化合物偶联，该两种杂环状化合物中的每种杂环状化合物均含有一个或多个氮原子。
[0104]
在一些实施方案中，偶联在相对低浓度的金属催化剂(例如约0.01至约0.3mol％)和配体添加剂(例如约0.01至约0.4mol％)存在下进行。
[0105]
在一些实施方案中，本公开提供了一种方法，其包括：
[0106]
a)使式a：化合物与式b：化合物在交叉偶联反应条件下偶联以形成式c：化合物；以及
[0107]
b)从步骤a)的反应混合物中结晶和分离式c化合物；
[0108]
其中r1和r2独立地选自：c
1-12
烷基、取代的c
1-12
烷基、c
1-12
烯基、取代的c
1-12
烯基、c
1-12
炔基、取代的c
1-12
炔基，c
1-12
烷氧基、取代的c
1-12
烷氧基、氨基、取代的氨基、c
3-8
环烷基和取代的c
3-8
环烷基；
[0109]
并且其中r3选自：氰基、卤素、硝基、羧酸酯和酰氨基。
[0110]
在一些实施方案中，交叉偶联反应条件还包括：
[0111]
a)提供包含式a化合物、式b化合物、催化剂、配体和dmf的第一混合物；
[0112]
b)提供包含无机碱和dmf的第二混合物，其中第二混合物已被加热至约125-135℃之间；
[0113]
c)使第一混合物与第二混合物接触以提供第三混合物，其中将第三混合物的温度维持在约125-135℃之间，持续足以产生式c化合物的时间段。
[0114]
在一些实施方案中，结晶方法被用于在交叉偶联步骤之后从混合物中纯化化合物。
[0115]
在一些实施方案中，结晶方法被用于在交叉偶联步骤之后从混合物中分离化合物。
[0116]
在一些实施方案中，方法提供了包含钯化合物、有机磷化合物、无机碱和极性非质子有机溶剂的交叉偶联反应条件。
[0117]
在一些实施方案中，方法提供了其中钯的量不超过约0.3mol％的交叉偶联反应条
件。
[0118]
在一些实施方案中，方法提供了其中钯的量不超过约0.25mol％的交叉偶联反应条件。
[0119]
在一些实施方案中，方法提供了其中钯的量不超过约0.2mol％的交叉偶联反应条件。
[0120]
在一些实施方案中，方法提供了其中钯的量不超过约0.15mol％的交叉偶联反应条件。
[0121]
在一些实施方案中，方法提供了其中钯的量不超过约0.1mol％的交叉偶联反应条件。
[0122]
在一些实施方案中，方法提供了包含有机磷化合物的交叉偶联反应条件，其中有机磷化合物选自由以下组成的组：2-二环己基膦基-2
′
，6
′‑
二甲氧基联苯(sphos)、xphos[2-二环己基膦基-2
′
，4
′
，6
′‑
三异丙基联苯]、2-二叔丁基膦基-2
′
，4
′
，6
′‑
三异丙基联苯(tbuxphos)、cyjohnphos[(2-联苯基)二环己基膦]、davephos[2-二环己基膦基-2
′‑
(n，n-二甲基氨基)联苯]、johnphos[(2-联苯基)二叔丁基膦、(2-联苯基)二叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)联苯]、mephos[2-二环己基膦基-2
′‑
甲基联苯、2-甲基-2
′‑
二环己基膦基联苯、mebiphpcy2]、me4tbutylxphos[2-二叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2
′
，4
′
，6
′‑
三异丙基-1，1
′‑
联苯]、phdave-phos[2
′‑
(二苯基膦基)-n，n
′‑
二甲基-(1，1
′‑
联苯基)-2-胺]、sphos[2-二环己基膦基-2
′
，6
′‑
二甲氧基联苯]、ruphos[2-二环己基膦基-2
′
，6
′‑
二异丙氧基联苯]、ssphos[2
′‑
二环己基膦基-2，6-二甲氧基-1，1
′‑
联苯基-3-磺酸钠]、tbumephos[2-二叔丁基膦基-2
′‑
甲基联苯]、2-二叔丁基膦基-2
′
，4
′
，6
′‑
三异丙基联苯(叔丁基xphos)，2-二叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2
′
，4
′
，6
′‑
三异丙基-1，1
′‑
联苯、2-二叔丁基膦基-2
′‑
(n，n-二甲氨基)联苯(tbudavephos)、2-(二环己基膦基)联苯(环己基johnphos)、2-二环己基膦基-2
′
，6
′‑
二异丙氧基联苯、2-二苯基膦基-2
′‑
(n，n-二甲基氨基)联苯(phdavephos)、2-二环己基膦基-2
′
，6
′‑
二甲氧基联苯基-3
′‑
磺酸钠、2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2
′
，4
′
，6
′‑
三异丙基-1，1
′‑
联苯(brettphos)、二金刚烷基brettphos-2-(二金刚烷基膦基)3，6-二甲氧基-2
′
，4
′
，6
′‑
三异丙基-1，1
′‑
联苯[adbrettphos]、(2-二叔丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2
′
，4
′
，6
′‑
三异丙基-1，1
′‑
联苯)[rockphos]、2-(二叔丁基膦基)-2
′
，4
′
，6
′‑
三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1
′‑
联苯、[t-bu brett phos]或josiphos[(r)或(s)-1-[(sp)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦]。
[0123]
在一些实施方案中，方法提供了包含有机磷化合物的交叉偶联反应条件，其中该有机磷化合物选自由以下组成的组：2-(二叔丁基膦基)-2
′
，4
′
，6-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1
′‑
联苯、[t-bu brett phos]、[(1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，6-三氧杂-6-磷杂金刚烷)-2-(2
′‑
氨基-1，1(-联苯)]，和[(二(1-金刚烷基)-正丁基膦)-2-(2
′‑
氨基-1，1
′‑
联苯)][catacxium-a]。
[0124]
在一些实施方案中，方法提供了包含有机磷化合物的交叉偶联反应条件，其中该有机磷化合物是catacxium-a[(二(1-金刚烷基)-正丁基膦)-2-(2
′‑
氨基-1，1
′‑
联苯)]。
[0125]
在一些实施方案中，方法提供了包含有机磷化合物的交叉偶联反应条件，其中该有机磷化合物是josiphos[(r)或者(s)-1-[(sp)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦]。
[0126]
在一些实施方案中，方法提供了包含钯化合物的交叉偶联反应条件，其中该钯化合物是[2-(2
′‑
氨基-1，1
′‑
联苯基)]钯(ii)甲磺酸盐。在一些实施方案中，方法提供了包含钯化合物的交叉偶联反应条件，其中该钯化合物是[2-(2
′‑
甲氨基-1，1
′‑
联苯基)]钯(ii)甲磺酸盐(即氮原子上有甲基)。
[0127]
在一些实施方案中，方法提供了包含钯化合物的交叉偶联反应条件，其中该钯化合物是pd(dba)2[双(二亚苄基丙酮)钯(0)]。
[0128]
在一些实施方案中，方法提供了包含钯化合物的交叉偶联反应条件，其中该钯化合物是pd(oac)2[醋酸钯(ii)]。
[0129]
在一些实施方案中，本公开提供了制造式vii化合物的方法：
[0130][0131]
方法包括：
[0132]
使式v：化合物与式vi：化合物在交叉偶联反应条件下偶联以形成式vii化合物；
[0133]
从反应混合物中结晶和分离式vii化合物；
[0134]
其中pg是作为氨基保护基的有机基团并且lvg是作为离去基团的有机基团。
[0135]
在一些实施方案中，用于制造式vii化合物的方法还包括：
[0136]
a)提供包含式v化合物、式vi化合物、催化剂、配体和dmf的第一混合物；
[0137]
b)提供包含无机碱和dmf的第二混合物，其中第二混合物已被加热至约125-135℃之间；
[0138]
c)使第一混合物与第二混合物接触以提供第三混合物，其中将第三混合物的温度维持在约125-135℃之间，持续足以产生式vii化合物的时间段。
[0139]
在一些实施方案中，提供了用于制造式vii化合物的方法，其中n-pg形成磺酰胺基团。在一些实施方案中，n-pg形成氨基甲酸酯基团。在一些实施方案中，n-pg形成酰胺基团。在一些实施方案中，n-pg形成脲基团。
[0140]
在一些实施方案中，提供了用于制造式vii化合物的方法，其中pg选自由以下组成的组：boc、fmoc、乙酰胺、三氟乙酰胺、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和烯丙基。
[0141]
在一些实施方案中，分离化合物是通过化合物的结晶来实现的。
[0142]
在一些实施方案中，制造式vii化合物的方法包括在脱保护期间加热混合物。
[0143]
在一些实施方案中，制造式vii化合物的方法包括在脱保护步骤期间将混合物的温度保持在约0℃、约5℃、约10℃、约20℃、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃或约80℃。
[0144]
在一些实施方案中，制造式vii化合物的方法包括加热并且不包括额外试剂来进行脱保护。
[0145]
在一些实施方案中，制造式vii化合物的方法包括在偶联期间加热混合物。
[0146]
在一些实施方案中，制造式vii化合物的方法包括在结晶期间冷却混合物。
[0147]
在一些实施方案中，提供了用于制造式vii化合物的方法，其中方法还包括在结晶期间将混合物的温度保持在约-78℃、约-15℃、约0℃、约10℃、约20℃、约30℃、约40℃或约50℃。
[0148]
iii.sra737的制造
[0149]
在另一个方面，本公开提供了制造根据式viii的sra737的化合物的方法：
[0150][0151]
方法包括：
[0152]
a)使式xi：化合物与式ii：化合物偶联以提供式xii：化合物；
[0153]
b)使式xii：化合物与式vi：化合物在交叉偶联反应条件
下偶联以提供式x：化合物；
[0154]
c)从反应混合物中结晶和分离式x化合物；
[0155]
d)使式x化合物经受脱保护条件以提供式viii化合物。
[0156]
在一些实施方案中，制造式viii化合物的方法还包括：
[0157]
d)提供包含式xii化合物、式vi化合物、催化剂、配体和dmf的第一混合物；
[0158]
e)提供包含无机碱和dmf的第二混合物，其中第二混合物已被加热至约125-135℃之间；
[0159]
f)使第一混合物与第二混合物接触以提供第三混合物，其中将第三混合物的温度维持在约125-135℃之间，持续足以产生式x化合物的时间段。
[0160]
在一些实施方案中，制造式viii化合物的方法包括将所述混合物中的一种或多种加热足以产生所需化合物的时间段。
[0161]
在一些实施方案中，制造式viii化合物的方法包括在脱保护期间加热混合物。
[0162]
在一些实施方案中，制造式viii化合物的方法包括在脱保护步骤期间将混合物的温度保持在约0℃、约5℃、约10℃、约20℃、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃或约80℃。
[0163]
在一些实施方案中，制造式viii化合物的方法包括加热并且不包括额外试剂来进行脱保护。
[0164]
在一些实施方案中，制造式viii化合物的方法包括在偶联期间加热混合物。
[0165]
在一些实施方案中，制造式viii化合物的方法包括在结晶期间冷却混合物。
[0166]
在一些实施方案中，提供了用于制造式viii化合物的方法，其中方法还包括在结晶期间将混合物的温度保持在约-78℃、约-15℃、约0℃、约10℃、约20℃、约30℃、约40℃或约50℃。
[0167]
在另一个方面，本公开提供了制造式ix的化合物盐的方法：
[0168][0169]
方法包括：
[0170]
a)提供包含式viii化合物：乙酸、水和醇的第一混合物；
[0171]
b)将第一混合物与柠檬酸组合以提供第二混合物；
[0172]
c)从第二混合物中结晶和分离式ix：化合物盐。
[0173]
在一些实施方案中，第一混合物是通过将式viii化合物、乙酸、水和醇在约30-45℃下组合来制备。
[0174]
在一些实施方案中，第二混合物是通过将第一混合物与柠檬酸在约20-25℃下组合来制备。
[0175]
在一些实施方案中，醇选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、叔丁醇和异丙醇。
[0176]
iv.结晶溶剂化物
[0177]
在另一方面，本公开提供了制备本文公开的任何一种化合物的溶剂化物的方法，该方法包括使溶剂化物从包含化合物、水和二甲基甲酰胺(dmf)的混合物中结晶。
[0178]
在一些实施方案中，本公开提供了制备本文公开的任何一种化合物的溶剂化物的方法，其中方法还包括在结晶期间将混合物的温度保持在约-78℃、约-15℃、约0℃、约10℃、约20℃、约30℃、约40℃或约50℃。
[0179]
在一个一些实施方案中，本公开提供了一种制备式vii化合物的溶剂化物的方法：
[0180][0181]
方法包括使溶剂化物从包含式vii化合物、水和二甲基甲酰胺(dmf)的混合物中结晶。
[0182]
在一些实施方案中，本公开提供了制备式vii化合物的溶剂化物的方法，该方法包括使溶剂化物从包含式vii化合物、水和二甲基甲酰胺(dmf)的混合物中结晶，其中pg选自由boc、fmoc、乙酰胺、三氟乙酰胺、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和烯丙基组成的组。
[0183]
化合物
[0184]
本公开提供了作为sra737的全合成方法中的新型合成中间体的化合物。
[0185]
在又一方面，本公开提供了本文所述的杂环状化合物的新型溶剂化物和结晶固体。
[0186]
在一些实施方案中，本公开提供了包含氮原子保护基团(pg)的sra737的受保护形式的新型溶剂化物。
[0187]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式：
[0188][0189]
其中r1选自由以下组成的组：c
1-12
烷基、取代的c
1-12
烷基、c
1-12
烯基、取代的c
1-12
烯基、c
1-12
炔基、取代的c
1-12
炔基、c
1-12
烷氧基、取代的c
1-12
烷氧基、c
3-8
环烷基、取代的c
3-8
环烷基、c
3-8
杂环烷基、取代的c
3-8
杂环烷基、c
1-12
氨基、c
1-12
取代的氨基、苯基、取代的苯基、c
3-8
杂芳基和取代的c
3-8
杂芳基；
[0190]
并且其中溶剂化物是二甲基甲酰胺(dmf)溶剂化物。
[0191]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c1-12烷氧基或取代的c1-12烷氧基。
[0192]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是取代的c12烷氧基。
[0193]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1为c1-12烷基或取代的c1-12烷基。
[0194]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c1烷基。
[0195]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是取代的c1烷基。
[0196]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是取代的c10烷基。
[0197]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是取代的c12烷基。
[0198]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c10烷基。
[0199]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是取代的c2烷基。
[0200]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c2烷基。
[0201]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c3-8环烷基或
取代的c3-8环烷基。
[0202]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c3环烷基。
[0203]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c5环烷基。
[0204]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c6环烷基。
[0205]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c3-8杂环烷基或c3-8杂芳基。
[0206]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c3杂环烷基。
[0207]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c4杂环烷基。
[0208]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c5杂环烷基，其中c5杂环烷基含有1个氮原子。
[0209]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c6杂环烷基，其中c6杂环烷基含有1个氮原子。
[0210]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c1-12烯基或取代的c1-12烯基。
[0211]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c2烯基。
[0212]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是c3烯基。
[0213]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是取代的c2烯基。
[0214]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是-oc(ch3)3。
[0215]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是-c(ch3)3。
[0216]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是-ch(ch3)2。
[0217]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是-o(ch)ch2。
[0218]
在一些实施方案中，化合物是式i化合物的溶剂化物形式，其中r1是-och2(ch)ch2。
[0219]
在一些实施方案中，化合物是本文公开的任何一种化合物的溶剂化物，并且其基本上是纯化的。
[0220]
在一些实施方案中，化合物是本文公开的任何一种化合物的溶剂化物，并且其基本上不含小分子杂质。
[0221]
在一些实施方案中，化合物是本文公开的任何一种化合物的溶剂化物，并且其基本上是纯化的，不含作为杂质被携带前行的小有机化合物(＜500da)，即作为来自用于制备中间体、sra737、sra737的受保护形式、式i化合物或本文公开的任何其他化合物的反应的副产物的有机化合物。
[0222]
在一些实施方案中，化合物是本文公开的任何一种化合物的溶剂化物形式并且基本上不含杂质，即作为所公开的化合物的不希望的异构体的小分子。
[0223]
在一些实施方案中，化合物通过结晶来纯化。在进一步的实施方案中，化合物通过从极性非质子溶剂中重结晶来进一步纯化。
[0224]
在一些实施方案中，重结晶方法包括：
[0225]
a)将本文公开的化合物的经纯化的结晶形式与极性非质子溶剂混合；
[0226]
b)将混合物加热至约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约
100℃或约110℃的温度；
[0227]
c)将混合物冷却至约40℃、约30℃、约20℃、约10℃、约0℃、约-10℃、约-20℃、约-30℃或约-78℃的温度；
[0228]
d)分离化合物的经重结晶的结晶形式。
[0229]
在一些实施方案中，极性非质子溶剂包括乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、吡啶和乙醚。
[0230]
在一些实施方案中，化合物是本文公开的任何一种化合物的溶剂化物，并且其基本上是纯化的或基本上不含杂质。在一些实施方案中，化合物是本文公开的任何一种化合物的溶剂化物，并且其基本上是纯化的或基本上不含杂质并且是结晶的。在一些实施方案中，化合物是本文公开的任何一种化合物的溶剂化物，并且其基本上是纯化的或基本上不含钯杂质。在一些实施方案中，化合物是本文公开的任何一种化合物的溶剂化物，并且其基本上是纯化的或基本上不含有机杂质。在一些实施方案中，化合物是本文公开的任何一种化合物的溶剂化物，并且其基本上是纯化的或基本上不含有机杂质和钯杂质。在一个实施方案中，化合物是结晶的，并且是多晶型物。在一些实施方案中，化合物是多晶型的并且具有多于一种形式。
[0231]
i.合成中间体
[0232]
在一些实施方案中，化合物是式vii化合物的固体形式：
[0233][0234]
其中pg是作为氨基保护基的有机基团。
[0235]
在一些实施方案中，式vii化合物是结晶化合物。在一些实施方案中，式vii化合物是半结晶化合物。在一些实施方案中，式vii化合物是无定形化合物。在一些实施方案中，式vii化合物是具有一种或多种多晶型形式的化合物的固体形式。
[0236]
在一些实施方案中，式vii化合物具有选自由以下组成的组的pg基团：酰基、甲酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基磺酰基、脒基、羧基酯、苄基、亚苄基、羟基、取代的磺酰基、取代的亚磺酰基，和磺酰氧基。在一些实施方案中，式vii化合物具有选自由以下组成的组的pg基团：boc、ms、ts、苄基(-ch2ph)、烯丙基和乙烯基。
[0237]
在一些实施方案中，式vii化合物具有为boc的pg基团。
[0238]
在一些实施方案中，式vii化合物具有为烯丙基的pg基团。
[0239]
在一些实施方案中，式vii化合物具有为ts的pg基团。
[0240]
在一些实施方案中，式vii化合物具有为fmoc的pg基团。
[0241]
在一些实施方案中，式vii化合物具有为三甲基硅烷基(tms)的pg基团。
[0242]
在一些实施方案中，式vii化合物具有为乙烯基的pg基团。
[0243]
在一些实施方案中，式yii化合物是结晶化合物。在一些实施方案中，式vii化合物是半结晶化合物。在一些实施方案中，式vii化合物是无定形化合物。在一些实施方案中，式vii化合物是具有一种或多种多晶型形式的化合物的固体形式。
[0244]
在一些实施方案中，化合物是式ii、式vii或式viii的固体形式。在一些实施方案中，化合物是式ii的结晶或半结晶固体形式。
[0245]
在一些实施方案中，化合物是式ii：化合物的结晶固体形式。
[0246]
在一些实施方案中，化合物是式ii化合物的结晶固体形式：具有包含以2-θ计的在约12.9
°
、约18.1
°
、约20.6
°
、约21.6
°
、约22.3
°
、约26.5
°
和27.8
°
处的峰的x射线粉末衍射图。
[0247]
在一些实施方案中，化合物是式ii化合物的结晶固体形式：具有基本上如图2所示的x射线粉末衍射图。
[0248]
在一些实施方案中，化合物是式ii化合物的结晶固体形式：具有包含在约215.1℃的吸热峰的差示扫描量热法(dsc)热分析图。
[0249]
在一些实施方案中，化合物是式ii化合物的结晶固体形式：具有基本上如图3所示的差示扫描量热法(dsc)热分析图。
[0250]
在一些实施方案中，化合物是式ii化合物的结晶固体形式：具有基本上如图4所示的热重分析(tga)。
[0251]
在一些实施方案中，化合物是式ii化合物的结晶固体形式：其基本上是纯化的或基本上不含杂质。在一些实施方案中，式ii化合物的结晶固体形式基本上不含有机化合物杂质。
[0252]
在一些实施方案中，化合物是式x：化合物的结晶固体形式。
[0253]
在一些实施方案中，化合物是式x化合物的结晶固体形式：具有包含以
°
2θ计的在约5.6
°
、约11.1
°
、约14.8
°
、约16.7
°
、约19.0
°
、约19.4
°
、约24.4
°
和约28.0
°
处的峰的x射线粉末衍射图。
[0254]
在一些实施方案中，化合物是式x化合物的结晶固体形式：具有基本上如图5所示的x射线粉末衍射图。
[0255]
ii.制备和使用溶剂化物和合成中间体的一般方法
[0256]
本文所述的溶剂化物和/或固体形式化合物可使用以下一般方法和程序从容易获
得的起始材料制备。
[0257]
简而言之，将吗啉衍生物(式i或具有例如与boc不同的氮保护基团或与羟基不同的柄状基团(handle group)的另一种此种衍生化合物)转化为可以是结晶的甲磺酸化化合物。然后可以使这种甲磺酰化吗啉中间产物经受氨基-吡啶杂环状化合物(任选被取代)的亲核置换，该亲核置换任选地在弱无机或有机碱的存在下进行。然后任选地在硅胶填充色谱柱上或通过过滤和洗涤或通过结晶纯化所得中间产物。然后可以将经纯化的中间产物与任选被取代的氨基吡嗪化合物偶联。使得到的中间产物沉淀出来，然后使其接下来经受针对氮原子的脱保护，从而得到所需的最终产物。
[0258]
用于以下反应的起始材料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的程序或其明显的修改来制备。例如，起始材料中的许多可从诸如以下的商业供应商获得：aldrich chemical co.(milwaukee，wisconsin，usa)、bachem(torrance，califomia，usa)、emka-chemce or sigma(st.louis，missouri，usa)、combichem(san diego，ca)。其他可通过诸如以下的标准参考文中所述的程序或其明显的修改来制备：fieser andfieser
′
s reagents for organic synthesis，第1-15卷(john wiley，andsons，1991)，rodd
′
s chemistry of carbon compounds，第1-5卷及附录(elsevier science publishers，1989)，organic reactions，第1-40卷(johnwiley，and sons，1991)，march
′
s advanced organic chemistry，(johnwiley，and sons，第5版，2001)，以及larock
′
s comprehensive organictransformations(vch publishers inc.，1989)。
[0259]
还应理解，如果给出了制备这些化合物的典型工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，除非另有说明，否则也可以使用对这些工艺条件的微小修改。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但只要试剂保持不变，本领域技术人员可通过常规优化程序确定此类条件。
[0260]
此外，如对本领域技术人员显而易见的，常规保护基团可能是必要的以防止某些官能团发生不希望的反应。在本文中，应理解氨基、酮基、硫基、羟基和任何其他必要的保护基团及其脱保护方法是本领域已知的，诸如下面的文献中所描述的那些：t.w.greene和p.g.m.wuts，protecting groups in organic synthesis，第三版，wiley，new york，1999中描述的那些，该文献的全文连同其中引用的参考文献一起并入本文。
[0261]
如果本文所述的化合物含有一个或多个手性中心，则可以将此类化合物制备或分离为纯立体异构体，即制备或分离为单独的对映异构体或d(l)立体异构体，或者制备或分离为富含立体异构体的混合物。除非另有说明，否则所有此类立体异构体(和富集的混合物)都包括在本技术的范围内。可以使用例如本领域熟知的光学活性起始材料或立体选择性试剂来制备纯立体异构体(或富集的混合物)。可替代地，可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离此类化合物的外消旋混合物。
[0262]
组合物
[0263]
在另一方面，提供了包含至少一种如本文所述的化合物的组合物。在一些实施方案中，提供了包含至少一种如本文所述的化合物和赋形剂和/或抗氧化剂以及不超过约1ppm的钯杂质的组合物。在一些实施方案中，提供了包含至少一种如本文所述的化合物和赋形剂和/或抗氧化剂以及不超过约10ppb、不超过约5ppb、不超过约2ppb或不超过约1ppb的钯杂质的组合物。在一些实施方案中，提供了组合物，其是按重量计至少约99％、至少约
99.5％、至少约99.7％、至少约99.9％或至少约99.99％的纯化合物。在一些实施方案中，所提供的组合物包含一种如本文所述的化合物和赋形剂和/或抗氧化剂。本领域技术人员将理解，这些纯度百分比均基于干重组合物中所需化合物的相对量。
[0264]
i.sra737的盐形式
[0265]
在另一个方面，本公开提供了一种制造sra737的盐形式(例如，如本文所述)的方法。在某些情况下，盐是sra737柠檬酸盐。在一些情况下，sra737柠檬酸盐包含1∶1比率的sra737和柠檬酸。
[0266]
在一些实施方案中，sra737的盐形式是式ix：的化合物盐。应当理解，式ix的结构是sra737的盐形式的一种表示，并且可替代表示是可能的。盐的所有此类表示均意在被包括在内。
[0267]
在一些实施方案中，制造式ix化合物盐的方法涉及结晶方法。
[0268]
在一些实施方案中，化合物是式ix化合物盐的结晶固体形式。
[0269]
在一些实施方案中，化合物是式ix化合物盐的结晶固体形式，其具有包含以2-θ计的在约5.9
°
、约11.3
°
、约11.8
°
、约14.5
°
、约14.8
°
、约17.8
°
、约18.4
°
、约18.7
°
、约19.0
°
、约19.3
°
、约20.2
°
、约20.6
°
、约20.9
°
、约21.2
°
、约21.7
°
、约23.0
°
、约23.7
°
、约24.0
°
、约24.4
°
和约24.7
°
处的峰的x射线粉末衍射图。
[0270]
在一些实施方案中，化合物是式ix化合物盐的结晶固体形式：具有基本上如图7所示的x射线粉末衍射图。
[0271]
ii.药物组合物
[0272]
在进一步方面，提供了药物组合物，其包含sra737和非常低浓度的作为如本文所述的杂质的一种或多种钯化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0273]
在一些实施方案中，药物组合物包含不超过1mol％、0.9mol％、0.8mol％、0.7mol％、0.6mol％、0.5mol％、0.4mol％、0.3mol％、0.2mol％、0.1mol％、0.05mol％、0.04mol％、0.03mol％、0.02mol％、0.01mol％、0.005mol％、0.004mol％、0.003mol％、0.002mol％、0.001mol％或0.0001mol％的作为杂质的一种或多种钯化合物。
[0274]
在一些实施方案中，药物组合物包含不超过5ppm、4ppm、3ppm、2ppm、1ppm、0.9ppm、0.8ppm、0.7ppm、0.6、ppm、0.5ppm、0.4ppm、0.3ppm、0.2ppm、0.1ppm、0.05ppm、0.04ppm、0.03ppm、0.02ppm或0.01ppm的作为杂质的一种或多种钯化合物。
[0275]
在一些实施方案中，药物组合物包含不超过5ng/ml、4ng/ml、3ng/ml、2ng/ml、1ng/ml、0.9ng/ml、0.8ng/ml、0.7ng/ml、0.6ng/ml、0.5ng/ml、0.4ng/ml、0.3ng/ml、0.2ng/ml、0.1ng/ml、0.09ng/ml、0.08ng/ml、0.07ng/ml、0.06ng/ml、0.05ng/ml、0.04ng/ml、0.03ng/ml、0.02ng/ml、0.01ng/ml、0.005ng/ml、0.004ng/ml、0.003ng/ml、0.002ng/ml或0.001ng/ml的作为杂质的一种或多种钯化合物。
[0276]
在一些实施方案中，药物组合物包含不小于100∶1、200∶1、300∶1、400∶1、500∶1、
600∶1、700∶1、800∶1、900∶1、1000∶1、2000∶1、3000∶1、4000∶1、5000∶1、6000∶1、7000∶1、8000∶1、9000∶1、10,000∶1、50,000∶1或100,000∶1重量比的sra737与作为杂质的一种或多种钯化合物。
[0277]
在一些实施方案中，药物组合物包含100∶1、200∶1、300∶1、400∶1、500∶1、600∶1、700∶1、800∶1、900∶1、1000∶1、2000∶1、3000∶1、4000∶1、5000∶1、6000∶1、7000∶1、8000∶1、9000∶1、10,000∶1、50,000∶1或者100,000∶1重量比的sra737盐形式(以sra737的游离碱度量)与作为杂质的一种或多种钯化合物。
[0278]
在一些实施方案中，药物组合物包含sra737和非常低浓度的作为如本文所述的杂质的一种或多种有机化合物。
[0279]
在一些实施方案中，药物组合物包含不超过1mol％、0.9mol％、0.8mol％、0.7mol％、0.6mol％、0.5mol％、0.4mol％、0.3mol％、0.2mol％、0.1mol％、0.05mol％、0.04mol％、0.03mol％、0.02mol％、0.01mol％、0.005mol％、0.004mol％、0.003mol％、0.002mol％、0.001mol％或0.0001mol％的作为杂质的一种或多种有机化合物。
[0280]
在一些实施方案中，药物组合物包含不超过5ppm、4ppm、3ppm、2ppm、1ppm、0.9ppm、0.8ppm、0.7ppm、0.6ppm、0.5ppm、0.4ppm、0.3ppm、0.2ppm、0.1ppm、0.05ppm、0.04ppm、0.03ppm、0.02ppm或0.01ppm的作为杂质的一种或多种有机化合物。
[0281]
在一些实施方案中，药物组合物包含不超过5ng/ml、4ng/ml、3ng/ml、2ng/ml、1ng/ml、0.9ng/ml、0.8ng/ml、0.7ng/ml、0.6ng/ml、0.5ng/ml、0.4ng/ml、0.3ng/ml、0.2ng/ml、0.1ng/ml、0.09ng/ml、0.08ng/ml、0.07ng/ml、0.06ng/ml、0.05ng/ml、0.04ng/ml、0.03ng/ml、0.02ng/ml、0.01ng/ml、0.005ng/ml、0.004ng/ml、0.003ng/ml、0.002ng/ml或0.001ng/ml的作为杂质的一种或多种有机化合物。
[0282]
在一些实施方案中，药物组合物包含不少于100∶1、200∶1、300∶1、400∶1、500∶1、600∶1、700∶1、800∶1、900∶1、1000∶1、2000∶1、3000∶1、4000∶1、5000∶1、6000∶1、7000∶1、8000∶1、9000∶1、10,000∶1、50,000∶1或者100,000∶1重量比的sra737与作为杂质的一种或多种有机化合物。
[0283]
在一些实施方案中，药物组合物包含100∶1、200∶1、300∶1、400∶1、500∶1、600∶1、700∶1、800∶1、900∶1、1000∶1、2000∶1、3000∶1、4000∶1、5000∶1、6000∶1、7000∶1、8000∶1、9000∶1、10,000∶1、50,000∶1或者100,000∶1重量比的sra737盐形式(以sra737的游离碱度量)与作为杂质的一种或多种有机化合物。
[0284]
在一些实施方案中，药物组合物包含sra737和非常低浓度的一起作为如本文所述的杂质的一种或多种钯化合物和一种或多种有机化合物。
[0285]
在一些实施方案中，药物组合物包含不超过1mol％、0.9mol％、0.8mol％、0.7mol％、0.6mol％、0.5mol％、0.4mol％、0.3mol％、0.2mol％、0.1mol％、0.05mol％、0.04mol％、0.03mol％、0.02mol％、0.01mol％、0.005mol％、0.004mol％、0.003mol％、0.002mol％、0.001mol％或0.0001mol％的一起作为杂质的一种或多种钯化合物和一种或多种有机化合物。
[0286]
在一些实施方案中，药物组合物包含不超过5ppm、4ppm、3ppm、2ppm、1ppm、0.9ppm、0.8ppm、0.7ppm、0.6ppm、0.5ppm、0.4ppm、0.3ppm、0.2ppm、0.1ppm、0.05ppm、0.04ppm、0.03ppm、0.02ppm或0.01ppm的一起作为杂质的一种或多种钯化合物和一种或多种有机化
合物。
[0287]
在一些实施方案中，药物组合物包含不超过5ng/ml、4ng/ml、3ng/ml、2ng/ml、1ng/ml、0.9ng/ml、0.8ng/ml、0.7ng/ml、0.6ng/ml、0.5ng/ml、0.4ng/ml、0.3ng/ml、0.2ng/ml、0.1ng/ml、0.09ng/ml、0.08ng/ml、0.07ng/ml、0.06ng/ml、0.05ng/ml、0.04ng/ml、0.03ng/ml、0.02ng/ml、0.01ng/ml、0.005ng/ml、0.004ng/ml、0.003ng/ml、0.002ng/ml或0.001ng/ml的一起作为杂质的一种或多种钯化合物和一种或多种有机化合物。
[0288]
在一些实施方案中，药物组合物包含100∶1、200∶1、300∶1、400∶1、500∶1、600∶1、700∶1、800∶1、900∶1、1000∶1、2000∶1、3000∶1、4000∶1、5000∶1、6000∶1、7000∶1、8000∶1、9000∶1、10,000∶1、50,000∶1或100,000∶1重量比的sra737与一起作为杂质的一种或多种钯化合物和一种或多种有机化合物。
[0289]
在一些实施方案中，药物组合物包含100∶1、200∶1、300∶1、400∶1、500∶1、600∶1、700∶1、800∶1、900∶1、1000∶1、2000∶1、3000∶1、4000∶1、5000∶1、6000∶1、7000∶1、8000∶1、9000∶1、10,000∶1、50,000∶1或者100,000∶1重量比的sra737盐形式(以sra737的游离碱度量)与一起作为杂质的一种或多种钯化合物和一种或多种有机化合物。
[0290]
在一些实施方案中，药物组合物包含1、2、3、4或5种或更多种本文描述的化合物，其中sra737是api，而其他有机化合物为痕量杂质。在一些实施方案中，组合物包含多种化合物。
[0291]
在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种式i化合物或其互变异构体、立体异构体、盐、溶剂化物或水合物。
[0292]
在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种式ii化合物或其互变异构体、立体异构体、盐、溶剂化物或水合物。
[0293]
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于肠内施用途径。在各种实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用途径。
[0294]
用于肠内施用途径的药物组合物可以是片剂、胶囊、粉末或液体形式。片剂可以包括固体载体，诸如明胶或佐剂。液体药物组合物通常包含液体载体，诸如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包含生理盐水溶液、右旋糖或其他糖类溶液或二醇类，诸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。药物组合物可以包含环糊精。药物组合物可以含有泊洛沙姆和/或d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素etpgs)。
[0295]
在其中药物组合物被配制成以固体剂型用于肠内施用途径的一些实施方案中，组合物将含有基于总制剂的以重量百分比(wt％)计约0.01-99.99wt％的本技术化合物，余量为一种或多种合适的药物赋形剂。优选地，化合物以约1-80wt％的水平存在。
[0296]
在一些实施方案中，药物组合物被配制成以悬浮在非加压或加压分配器中的赋形剂(例如防腐剂、粘度调节剂、乳化剂、缓冲剂)的溶液或混合物中的形式用于吸入，该分配器递送含有计量剂量的至少一种如本文所述的化合物的喷雾剂。在某些吸入实施方案中，药物组合物被配制用于经鼻或经口施用。
[0297]
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于局部施用。在某些局部实施方案中，药物组合物被配制用于皮肤用药途径、表皮途径、灌注施用或涂抹/擦拭。
[0298]
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于肠胃外施用。在某些肠胃外实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内、皮下或真皮内施用。在一些实施方案中，药物组合物被
配制用于鞘内或脑室内施用。
[0299]
在典型的肠胃外实施方案中，组合物将处于无热原且具有合适的ph、等渗性和稳定性的肠胃外可接受的水溶液的形式。本领域相关技术人员完全能够使用例如等渗媒介物(诸如氯化钠注射液、林格注射液(ringer
′
s injection)、乳酸林格注射液)来制备合适的溶液。防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂可以根据需要纳入。
实施例
[0300]
以下合成的和生物学的实施例是为了举例说明本技术而提供的，并且不应以任何方式解读为限制本技术的范围。除非另有规定，否则所有温度均为摄氏度。
[0301]
所提供的示例仅用于说明目的，并不旨在以任何方式限制本发明的范围。已经努力确保关于所使用的数值(例如用量、温度等)的准确性，但也应允许一些实验误差和偏差。
[0302]
通过参考以下实施例进一步理解本技术，这些实施例旨在纯粹作为本技术的示例。本技术的范围不受示例性的实施方案的限制，该示例性的实施方案旨在仅作为本技术的单个实施方案的举例说明。任何在作用上等同的方法都在本技术范围之内。根据前述的描述和附图，除本文所述的那些修改之外的对本技术的各种修改对于本领域的技术人员将是显而易见的。此类修改落入所附权利要求书的范围内。
[0303]
在以下实施例中，以下缩写具有以下含义。如果某个缩写没有被定义，它具有其普遍接受的含义。
[0304]
aq.＝水性
[0305]
lc-ms＝液相色谱-质谱
[0306]
ms＝质谱
[0307]
thf＝四氢呋喃
[0308]
nahco3＝碳酸氢钠
[0309]
diea＝二异丙基乙胺
[0310]
ms＝质谱
[0311]
nah＝氢化钠
[0312]
o/n＝过液
[0313]
hatu＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
[0314]
r.t.＝室温
[0315]
lah＝氢化铝锂
[0316]
dcm＝二氯甲烷
[0317]
dmf＝二甲基甲酰胺
[0318]
dmso＝二甲亚砜
[0319]
equiv.＝当量
[0320]
etoac＝乙酸乙酯
[0321]
etoh＝乙醇
[0322]
g＝克
[0323]
h＝小时
[0324]
hcl＝盐酸
[0325]
hplc＝高效液相色谱
[0326]
hoac＝乙酸
[0327]
m＝摩尔
[0328]
meoh＝甲醇
[0329]
mg＝毫克
[0330]
ml＝毫升
[0331]
mmol＝毫摩尔
[0332]
mp＝熔点
[0333]
m/z＝质荷比
[0334]
nacl＝氯化钠
[0335]
na2co3＝碳酸钠
[0336]
nmr＝核磁共振
[0337]
naoh＝氢氧化钠
[0338]
na2so4＝硫酸钠
[0339]
ppm＝百万分率
[0340]
tfa＝三氟乙酸
[0341]
tlc＝薄层色谱
[0342]
tsoh＝对甲苯磺酸
[0343]
uv＝紫外线
[0344]
wt％＝重量百分比
[0345]
μm＝微米
[0346]
实施例1-sra737的全合成
[0347]
一般实验细节
[0348]
通过hplc/ms分析确认最终化合物并且确定其纯度≥90％(按重量计)。1h和
13
c nmr光谱记录在cdcl3(残留内标chcl3＝δ7.26)、dmso-d6(残留内标cd
3 socd
2 h＝δ2.50)、甲醇-d4(残留内标cd2hod＝δ3.20)或丙酮-d6(残留内标cd3cocd 2
h＝δ2.05)中。报告的化学位移(δ)以百万分率(ppm)给出，耦合常数(j)以赫兹(hz)计。自旋多重性报告为s＝单重峰，bs＝宽单重峰，bm＝宽多重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，dd＝双重峰的双重峰，ddd＝双重峰的双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰，td＝双重峰的三重峰，tt＝三重峰的三重峰，以及m＝多重峰。
[0349]
使用梯度洗脱进行hplc-ms分析。用硅胶柱在正相和反相中执行中压液相色谱(mplc)。
[0350]
步骤1-(r)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成
[0351][0352]
将(r)-2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1000g，4.6mol，1.0eq.)悬浮在mtbe
(8600g，8.6w/w)中，并且在n2气氛下边搅拌边加入et3n(559g，5.52mol，1.2eq.)。将混合物冷却至-5℃并在15分钟内逐滴加入甲磺酰氯(580g，5.06mol，1.1eq.)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后经2小时温热至室温。加入10％hcl水溶液(1000g)并让其在15℃下搅拌10分钟。分离各层，将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。然后在大气压下蒸馏有机层以降低水含量，并加入更多的mtbe，然接着加入庚烷。在混浊混合物中接种甲磺酸盐产物晶种并且经6小时加入更多庚烷。将所得浆液过滤并用庚烷洗涤并在真空烘箱中干燥，得到式ii化合物(r)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯，为白色结晶固体(1250g，按重量计99.6％的纯度)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)4.23(d，2h)，3.92(m，3h)，3.69(m，1h)，3.54(dt，1h)，3.07(s，3h)，2.95(br s，1h)，2.77(brs，1h)，1.47(s，9h)。
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ154.6，80.5，73.0，69.4，66.5，37.7，28.4.；hrms计算值c
11 h
22 no6s[m+h
+
]：296.1168；实测值：296.1161dsc 63.92℃(峰值)；位置[
°
2θ](相对强度％)12.868820(8.85)，18.084000(100)，20.606050(45.58)，21.569860(21.94)，22.349710(9.99)，26.472810(13.55)，27.782060(10.77)。
[0353]
步骤2-(s)-2-(((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成
[0354][0355]
将(r)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(12.8kg)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺(8.5kg，1.0eq.)、磷酸钾(36.8kg)和溴化四丁基铵(700g)悬浮在甲苯(96l)中并加入水(400g)。经2小时将混合物在搅拌下加热至103-108℃。31小时后，通过hplc分析确定反应完成。将混合物冷却至0-5℃并经30分钟加入水(77l)。弃去水层，将有机层用稀hcl、10％碳酸氢盐溶液和水洗涤。将批料浓缩至大约3个体积并在35-40℃下进行接种并保持1小时。将所得悬浮液冷却至20-25℃并搅拌12小时。通过过滤收集产物，将其用3∶1的庚烷和甲苯的混合物，然后用庚烷洗涤。干燥滤饼，得到式xii化合物(s)-2-(((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯，为黄色结晶固体1h nmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)8.23(s，1h)，6.60(s，1h)，5.32(br s，1h)，3.93(br d，2h)，3.67(m，1h)，3.57(dt，1h)，3.33(m，1h)，3.20(m，1h)，2.97(br m，4h)，2.76(br m，4h)，3.21(d，1h)，1.47(s，9h)，
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ156.15，154.74，152.27，147.39(q，j＝6hz).124.44(q，j＝271hz)109.89(q，j＝30hz)，105.61，80.70，73.03，66.74，44.99，28.54：dsc 108.82℃(峰值)；[
°
2θ](相对强度％)8.0498(21)，10.6105(13.86)，12.9914(25.34)，13.0971(24.75)，14.7335(11.00)，16.0964(71.38)，16.4040(11.84)，17.0986(12.15)，17.2313(18.69)，18.5062(12.10)，19.0810(17.33)，19.3499(100)，20.51.35(27.49)，20.9726(20.31)，21.1684(18.05)，22.9569(12.14)，23.6437(29.38)，25.7977(12.15)。
[0356]
步骤3-(s)-2-(((2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成
[0357][0358]
向反应器a中装入(s)-2-(((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(5.55kg)、5-氨基吡嗪-2-甲腈(1.78kg)、醋酸钯(9.44g，0.28mol％)、(r)-1-[(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(23.44g，0.30mol％)，然后用氩气喷吹3个循环。加入脱气的dmf(12.9kg)，接着加入脱气的水(2.22g)，并将溶液在稳定的氩气流下搅拌1小时。在恒定的氩气流下，向含有脱气dmf(20l)的反应器b中加入磷酸钾(3.72kg)。搅拌浆液并将其加热至125-135℃。经45分钟将反应器a的内容物加入到反应器b中，使反应器b中的温度保持在125-135℃之间。将反应混合物在此温度下保持1小时，hplc分析确定反应完成。将混合物冷却至室温并在搅拌下加入水(8.5l)，保持温度低于40℃(此时可对混合物进行接种)。然后加入水(51.2l)并将浆液再搅拌30分钟。经由过滤收集产物式ix化合物盐(s)-2-(((2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯，将其用1∶1dmf/水，接着用水，然后用庚烷洗涤，然后在真空烘箱中干燥，得到作为结晶dmf溶剂化物的产物(7.36kg)。将dmf溶剂化物产物从3.1体积的乙腈中重结晶，得到非溶剂化物产物，为结晶固体(79％回收率)。1h nmr(400mhz，dmso)δ(ppm)10.76(br s，1h)，9.05(d，1h)，8.78(d，1h)，8.21(s，1h)，7.28(s，1h)，6.51(br s，1h)，3.89(br s，1h).3.78(br dd，2h)，3.64(br m，1h)，3.44-3.27(br，m，4h)，2.90(br s，1h)，2.66(br s，1h)，2.51(m，1h)，1.38(s，9h).
13
c nmr(100mhz，dmso)δ155.74，153.88，151.89，151.50，147.19，145.97(q，j＝7hz)，136.83.124.79(q，j＝269hz)，118.78，117.06，104.44(q，j＝30hz)，93.39，79.16，72.58，65.81，27.93；dsc 198.37℃(峰值)；[
°
2θ](相对于强度％)5.6080(100)，11.1507(28.25)，14.8083(1.74)，16.7334(9.81)，19.0723(1.77)，19.4601(3.46)，24.4798(0.81)，28.0267(1.14)。
[0359]
步骤4-(r)-5-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡嗪-2-甲腈的合成
[0360][0361]
将(s)-2-(((2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(6.835kg)加入到反应器中，然后加入乙腈(39.98kg)并将浆液冷却至0-10℃。经30分钟加入碘代三甲基硅烷(3.68kg)并将澄清混合物再搅拌45分钟。将反应混合物在10％碳酸钾溶液(4.1kg碳酸钾)中淬灭并加入乙酸乙酯(36.2kg)。将所得浆液过滤并用乙酸乙酯(16.5kg)、水(49.8kg)和乙酸乙酯(18.4kg)洗涤。将产物式viii化合物在真
空烘箱中干燥，得到(r)-5-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡嗪-2-甲腈，为结晶固体(3.88kg)，分离产率为71.7％。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)10.76(br s，1h)，10.33(br s，4h)，9.06(d，1h)，8.81(d，1h)，8.23(s，3h)，7.28(s，1h)，6.56(br t，1h)，4.00(dd，1h)，3.95-3.85(m，1h)，3.68(br t，1h)，3.40-3.29(m，2h)，3.21(d，1h)，3.14(d，1h)，2.98(dt，1h)，2.80(br t，1h)，2.58(d，2h)，2.51(2，2h).
13
c nmr(100mhz，dmso-d6)δ156.03，152.07，151.58，147.27，145.91(q，j＝6hz)，136.93，124.89(q，j＝270hz)，118.55，117.22，104.31(q，j＝29hz)，93.40，73.66，67.29，48.94，45.46，44.96；dsc 91.25，227.89℃(峰值)；[
°
2θ](相对强度％)7.8452(35.54)，10.55754(98.75)，12.1764(42.38)，16.09.4(12.66)，16.8197(100)，17.0873(33.00)，17.7144(9.67)，18.0371(44.39)，20.5020(11.45)，21.0506(14.23)，21.9434(49.47)，24.3626(18.77)，25.2738(34.48)，26.1521(13.61)，27.0430(15.52)，32.3872(21.35)，36.0001(13.30)。
[0362]
步骤5-(r)-2-(((2-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)甲基)吗啉-4-鎓-3-羧基-2-(羧甲基)-2-羟基丙酸盐的合成
[0363][0364]
向反应器中装入游离碱(r)-5-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(7.73kg)、乙醇(36.6kg)和水(38.8kg)。将浆液短暂加热至40℃并冷却至室温。加入乙酸(2.44kg)并在搅拌下将混合物温热至30-35℃直至获得均匀混合物。将温热的溶液过滤到另一个反应器中并加入柠檬酸(786g在1l水中)，然后进行接种。加入在水中的柠檬酸(3.9kg，5l)，让浆液在环境温度下搅拌过夜。通过过滤分离产物，将其用1∶1的乙醇和水的溶液(2次)，然后用无水乙醇洗涤。将物质在真空烘箱中干燥，得到式ix化合物盐，为结晶固体(10.5kg)。使用1h nmr或离子色谱法确定化合物柠檬酸盐为1∶1盐。1h nmr(400mhz，dmso)δ(ppm)10.76(br s，1h)，10.26(br s，4h)，9.07(s，1h)，8.80(s，1h)，8.23(s，1h)，7.28(s，1h)，6.55(t，j＝8hz，1h)，3.98(dd，j＝12，4hz，1h)，3.91(dtd，j＝8.1，5.8，2.1hz，1h)，3.68(dt，j＝12，4hz 1h)，3.35(dt，j＝8，4hz，2h)，3.21(d，j＝12hz 1h)，3.14(d，j＝12hz 1h)，2.98(dt，j＝12，4hz 1h)，2.80(br t，1h)，2.56(ap q，j＝16，4h)hz.
13
c nmr(100mhz，dmso)δ176.93，171.43，155.79，151.87，151.53，147.32，146.08(q，j＝6hz)，136.80，124.76(q，j＝270hz)，118.86，117.12，104.53(q，j＝29hz)，93.41，71.42，71.14，63.79，45.56，44.40，44.30，42.66；ftir(kbr)v
max 3439，3422，2996，2875，2521，2229，1732，1618，1578，1520，1460，1441，1386；[m+h]＝380.0；es pos.；dsc206.26℃(峰值)；[
°
2θ](相对强度％)5.9735(100)，14.5577(14.06)，17.8673(17.00)，18.8133(30.79)，23.8752(17.46)，27.7527(11.68)。
[0365]
实施例2-用三氟乙酸在小规模和大规模上对式x化合物进行脱保护
[0366][0367]
这个实施例示出了为得到sra737游离碱(式viii)而在1克和10克规模上对式x化合物进行的脱保护的反应曲线的差异。
[0368]
最初，将1克式x化合物溶解在dcm中，随后加入三氟乙酸(tfa)和三异丙基硅烷。通过lc分析监测反应的曲线，该分析显示反应在30分钟后完成。然后将反应混合物真空浓缩并且使所得粗物质经受dcm和甲苯汽提。然后将粗物质溶解在dcm和甲醇的混合物中并且使其通过10g biotage nh2分离柱。真空浓缩含有产物的级分，得到黄色固体。通过lc-ms进一步分析如经1h nmr分析证实的所需的式viii产物，其显示出纯度为94.5％。然后将粗物质进一步用10％的在乙醚中的甲醇进行纯化，得到所需的式viii产物，其纯度为》97％，收率为80％。
[0369]
接下来以10克的规模重复这个脱保护反应。与1克规模试验类似，反应在30分钟后完成。取出一部分反应混合物并且将其在室温下保持过夜以检查产物在反应介质中的稳定性，而将剩余混合物真空浓缩并与甲苯共沸以产生橙色油状物。然而，对此材料的lc-ms分析显示发生了明显的降解，纯度为77％，两种主要杂质分别为13％和5％。对在室温下保持过夜的反应混合物的检查显示降解至87％，相同的杂质分别为9％和2％。
[0370]
在这个10克规模的反应中形成的杂质被鉴定为式xiii的叔丁基酰胺化合物和相应的式xiv的甲基亚胺酸叔丁酯化合物。对1克反应的进一步检查也表明式xiii化合物是一种杂质，但含量要低得多(＜1％)，其容易通过用10％的在乙醚中的甲醇处理来除去。
[0371][0372]
因此，此实例证明了tfa/dcm脱保护条件不适用于从式x化合物大规模制造sra737的游离碱。
[0373]
尽管已经说明和描述了一些实施方案，但本领域普通技术人员在阅读前述说明书后，可以对如本文所阐述的本技术的化合物或其盐、药物组合物、衍生物、前药、代谢物、互变异构体或外消旋混合物实施改变、等同物的替换和其他类型的更改。上面描述的每个方面和实施方案也可以已经包括或随同并入此类如针对任何或所有其他实施方案和实施方案公开的变型或实施方案。
[0374]
本技术也不限于本文描述的特定实施方案，该特定实施方案旨在作为本技术的各个实施方案的单一举例说明。本技术的许多修改和变型可以在不背离其精神和范围的情况下作出，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。除了在此列举的功能等同方法之外，在本技术范围内的功能等同方法对于本领域技术人员来说从前面的描述中将是显而易见的。
此类修改和变型意在落入所附权利要求书的范围内。应当理解，本技术不限于特定的方法、试剂、化合物、组合物、标记的化合物或生物系统，它们当然可以变化。还将理解，本文所使用的术语仅是用于描述特定实施方案的目的，并且不意图具限制性。因此，意图本专利说明书仅被认为是示例性的，本技术的广度、范围和精神仅由所附权利要求书、其中的定义及其任何等同物指示。
[0375]
此外，在根据马库什组描述本公开的特征或实施方案的情况下，本领域技术人员将认识到本公开还因此根据马库什组的任何单个成员或成员亚组进行了描述。落在一般性公开范围内的每个较狭义的物类和亚属群也形成本技术的一部分。这包括具有附带条件或否定限制的本技术的一般性描述，以从类属中除去任何主题而不管删除的材料在本文中是否进行了具体列举。
[0376]
本说明书中提及的所有出版物、专利申请、已授权专利和其他文件(例如期刊、文章和/或教科书)均以引用方式并入本文中，如同每个单独的出版物、专利申请、已授权专利或其他文件都被明确且单独地指示为以引用方式整体并入一样。通过引用并入本文的文本中包含的定义在它们与本公开中的定义相抵触的情况下被排除。
[0377]
其他实施方案阐述在所附权利要求以及此类权利要求所享有的等同物的全部范围中。
[0378]
虽然已经参考优选实施方案和各种可替代实施方案具体示出和描述了本发明，但是相关领域的技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对其中的形式和细节进行各种改变。
[0379]
出于所有目的，在本说明书的主体内引用的所有参考文献、授权的专利和专利申请均据此通过引用整体并入。