用于合成肽模拟物的二聚体的制作方法

用于合成肽模拟物的二聚体
1.本技术要求于2020年5月8日提交的美国临时申请no.63/021,803的权益，在此通过引用并入。
技术领域
2.本发明涉及用于合成氮杂肽(azapeptide)和其他氮杂氨基酸(aza-amino acid)缀合物的二聚体；氮杂肽和其他氮杂氨基酸缀合物的合成，以及氮杂肽及其他氮杂氨基酸缀合物在药物发现、疾病的诊断、预防、抑制和治疗中的应用。发明背景
3.肽的体外和体内稳定性以及体外和体内半衰期受到限制，例如，受到其水解和酶降解的速度的限制。
4.氮杂肽是肽的类似物。氮杂肽含有取代的氨基脲，而不是母体肽的一个或多个氨基酸残基。换句话说，母体肽的一个或多个α-碳原子被氮杂肽中的氮原子取代。
5.与母体肽相比，氮杂肽含有氮原子，而不是一个或多个α-碳原子。由于氮杂氨基酸残基中的羰基部分相对于天然氨基酸对应物的反应性降低，氮杂肽键在肽酶的作用下更稳定，因此氮杂肽以较慢的速度被肽酶水解和降解，并且表现出例如比母体肽更高的代谢稳定性。
6.然而，氮杂肽键的形成速度比典型肽键的慢得多。因此，与传统氨基酸相比，用氮杂氨基酸合成氮杂肽的过程中，形成不需要的副产物的可能性更大。利用氮杂氨基酸合成氮杂肽的另一个障碍是联氨体系中两个可用氮原子的正交官能化。
7.由于这些和其他原因，在本发明之前，用氮杂氨基酸和传统偶联剂合成氮杂肽具有挑战性。
8.需要能够克服传统氮杂氨基酸局限性和/或允许例如更快和/或更便宜和/或更有效率地合成氮杂肽和其他氮杂氨基酸缀合物的化合物。


技术实现要素：

9.本发明的目的是提供用于合成氮杂肽和其他氮杂氨基酸缀合物的化合物。
10.本发明的目的是提供用于合成氮杂肽和其他氮杂氨基酸缀合物的二聚体。
11.本发明的另一个目的是提供比其母肽更稳定和/或更有效的氮杂肽和其他氮杂氨基酸缀合物。
12.本发明的另一个目的是提供氮杂肽诊断和治疗剂。
13.结合上述目标和其他目标，本发明提供了用作合成肽类似物(“肽模拟剂”)的构建块或合成子的二聚体。二聚体是稳定的实体，可以长时间储存(例如，作为粉末)而不会受损。在一些实施例中，二聚体在ph约为7的水性介质(例如蒸馏水)中在37℃下稳定至少30分钟、60分钟、90分钟、1小时、2小时、3小时、4小时或5小时。与传统氨基酸和氮杂氨基酸相比，二聚体能够在较温和的条件和较低的温度下被激活。同时，由二聚体组装而成的肽模拟剂比原始肽更耐水解和酶降解，因此可用于药物发现、疾病的诊断、抑制、预防和治疗。
14.本发明部分涉及式(i)的化合物：及其盐，其中a为n-邻苯二甲酰亚胺基(nphth)或nr3r4，其中(i)r3为h，r4为叔丁氧羰基(boc)、9-芴甲氧羰基(fmoc)或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基(ddz)，或(ii)r3与r1连接在一起形成脯氨酸的侧链自由基，r4为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧羰基；a1为h或不存在；a2为h或不存在；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n。在这些化合物中，当z1为n时，a1不存在；当z2为n时，a2不存在。
15.本发明还部分涉及式(i)的化合物：及其盐，其中a为n-邻苯二甲酰亚胺基或nr3r4，其中(i)r3为h，r4为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基，或(ii)r3和r1连接在一起形成脯氨酸的侧链自由基，r4为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧羰基；a1为h或不存在；a2为h或不存在；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n，且z1和z2中的至少一个为n。在这些化合物中，当z1为n时，a1不存在；当z2为n时，a2不存在。
16.本发明还部分涉及式(i)的化合物：
及其盐，其中a为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；a1为h；a2为h或不存在；a3为h或不存在；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n。在这些化合物中，当z1为n时，a3不存在；当z2为n时，a2不存在。
17.本发明还部分涉及式(i)的化合物：及其盐，其中a为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；a1为h；a2为h或不存在；a3为h或不存在；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n，且z1和z2中的至少一个为n。在这些化合物中，当z1为n时，a3不存在；当z2为n时，a2不存在。
18.本发明还部分涉及式(i)的化合物：
及其盐，其中a为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；a1为h；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2均为n。
19.本发明还部分涉及式(i)的化合物：及其盐，其中a为叔丁氧羰基(boc)、9-芴甲氧羰基(fmoc)或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基(ddz)；a1为h；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2均为c。
20.本发明进一步部分涉及式(i)化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
21.本发明还部分涉及式(i)化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基和苯并三唑基组成的组；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
22.本发明还部分涉及式(i)化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。本发明具体包括例如式(i)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为烷基(例如乙基)；r1和r2各自独立选
自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
23.本发明还部分涉及式(i)化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为o-l；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。本发明具体包括例如式(i)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为o-l；l为咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
24.本发明还部分涉及式(i)化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
25.本发明还部分涉及式(i)化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x选自由咪唑基和苯并三唑基组成的组；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
26.本发明还部分涉及式(i)化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
27.本发明还部分涉及式(i)化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x为o-l；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
28.本发明还部分涉及式(i)化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
29.本发明还部分涉及式(i)化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基和苯并三唑基组成的组；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
30.本发明还部分涉及式(i)化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
31.本发明还部分涉及式(i)化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x为o-l；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
32.本发明还部分涉及式(i)的化合物：及其盐，其中a为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基
氧基羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n，且z1和z2中至少一个为n。
33.本发明还部分涉及式(ia)的化合物：及其盐，其中a为n-邻苯二甲酰亚胺基或nr3r4，其中(i)r3为h，r4为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基，或(ii)r3和r1连接在一起形成脯氨酸的侧链自由基，r4为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
34.本发明进一步部分涉及式(ia)的化合物：及其盐，其中a为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；a1为h；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1为c或n。
35.本发明还部分涉及式(ia)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、
咪唑基、苯并三唑基；r1选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
36.本发明还部分涉及式(ia)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基组成的组；r1选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
37.本发明还部分涉及式(ia)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；r1选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。本发明具体包括例如式(ia)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为烷基(例如乙基)；r1选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
38.本发明还部分涉及式(ia)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x为o-l；l为烷基、咪唑基、苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；z1和z2中的至少一个为n。本发明具体包括式(ia)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x为o-l；l为咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；z1和z2中的至少一个为n。
39.本发明还部分涉及式(ia)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基、苯并三唑基；r1选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
40.本发明还部分涉及式(ia)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x选自由咪唑基或苯并三唑基组成的组；r1选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
41.本发明还部分涉及式(ia)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；r1选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
42.本发明还部分涉及式(ia)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x为o-l；l为烷基、咪唑基、苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
43.本发明还部分涉及式(ia)的化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基、苯并三唑基；r1选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
44.本发明还部分涉及式(ia)的化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基或苯并三唑基组成的组；r1选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
45.本发明还部分涉及式(ia)的化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；r1选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；且z1和z2中的至少一个为n。
46.本发明还部分涉及式(ia)的化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x为o-l；l为烷
基、咪唑基、苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n；z1和z2中的至少一个为n。
47.本发明还部分涉及式(ia)的化合物：及其盐，其中a为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
48.本发明还部分涉及式(ii)的化合物：及其盐，其中a为n-邻苯二甲酰亚胺基或nr3r4，其中(i)r3为h，r4为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基，或(ii)r3和r1连接在一起形成脯氨酸的侧链自由基，r4为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
49.本发明还部分涉及式(ii)的化合物：及其盐，其中a为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；a1为h；
x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
50.本发明还部分涉及式(ii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
51.本发明还部分涉及式(ii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基和苯并三唑基组成的组；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
52.本发明还部分涉及式(ii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。本发明还具体包括式(ii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为烷基(例如乙基)；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
53.本发明还部分涉及式(ii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为o-l；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。本发明具体包括式(ii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为o-l；l为咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
54.本发明还部分涉及式(ii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
55.本发明还部分涉及式(ii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x选自由咪唑基和苯并三唑基组成的组；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
56.本发明还部分涉及式(ii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
57.本发明还部分涉及式(ii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x为o-l；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
58.本发明还部分涉及式(ii)的化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
59.本发明还部分涉及式(ii)的化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基和苯并三唑基组成的组；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
60.本发明还部分涉及式(ii)的化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
61.本发明还部分涉及式(ii)的化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x为o-l；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
62.本发明进一步部分涉及式(ib)的化合物：
及其盐，其中a为n-邻苯二甲酰亚胺基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1为n；且z2为ch或n。
63.本发明还部分涉及式(ib)的化合物：及其盐，其中a为n-邻苯二甲酰亚胺基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组；z1为ch或n，且z2为n。
64.本发明还部分涉及式(ic)的化合物：本发明还部分涉及式(ic)的化合物：及其盐，其中a为n-邻苯二甲酰亚胺基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
65.本发明还部分涉及式(iii)的化合物：
及其盐，其中a为n-邻苯二甲酰亚胺基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；a1为h；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
66.本发明还部分涉及式(iii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
67.本发明还部分涉及式(iii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基和苯并三唑基组成的组；且r1和r2各自独立选自由h和氨基酸侧链自由基组成的组。
68.本发明还部分涉及式(iii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。本发明具体包括式(iii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为烷基(例如，乙基)；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
69.本发明还部分涉及式(iii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为o-l；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。本发明具体包括式(iii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为o-l；l为咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
70.本发明还部分涉及式(iii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
71.本发明还部分涉及式(iii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x选自由咪唑基和苯并三唑基组成的组；且r1和r2各自独立选自由h和氨基酸侧链自由基组成的组。
72.本发明还部分涉及式(iii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
73.本发明还部分涉及式(iii)的化合物，其中a1为h；a为叔丁氧羰基；x为o-l；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
74.本发明还部分涉及式(iii)的化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
75.本发明还部分涉及式(iii)的化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基和苯并三唑基组成的组；且r1和r2各自独立选自由h和氨基酸侧链自由基组成的组。
76.本发明还部分涉及式(iii)的化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
77.本发明还部分涉及式(iii)的化合物，其中a1为h；a为9-芴甲氧羰基；x为o-l；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
78.本发明还部分涉及式(iii)的化合物：及其盐，其中a为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
79.本发明还部分涉及式(iiia)的化合物：及其盐，其中a为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
80.本发明还部分涉及式(iv)的化合物：及其盐，其中a为n-邻苯二甲酰亚胺基或nr3r4；其中(i)r3为h且r4为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基或(ii)r3和r1连接在一起形成脯氨酸的侧链
自由基，且r4为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组
81.本发明还部分涉及式(iv)的化合物：及其盐，其中a为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；a1为h，x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
82.本发明还部分涉及式(iv)的化合物，其中a1为h，a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
83.本发明还部分涉及式(iv)的化合物，其中a1为h，a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基和苯并三唑基组成的组；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
84.本发明还部分涉及式(iv)的化合物，其中a1为h，a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。本发明具体包括式(iv)的化合物，其中a1为h，a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为烷基(例如乙基)；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
85.本发明还部分涉及式(iv)的化合物，其中a1为h，a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为o-l；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。本发明具体涉及式(iv)的化合物，其中a1为h，a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为o-l；l为咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
86.本发明还部分涉及式(iv)的化合物，其中a1为h，a为叔丁氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
87.本发明还部分涉及式(iv)的化合物，其中a1为h，a为叔丁氧羰基；x选自由咪唑基和苯并三唑基组成的组；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
88.本发明还部分涉及式(iv)的化合物，其中a1为h，a为叔丁氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
89.本发明还部分涉及式(iv)的化合物，其中a1为h，a为叔丁氧羰基；x为o-l；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
90.本发明还部分涉及式(iv)的化合物，其中a1为h，a为9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并
三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
91.本发明还部分涉及式(iv)的化合物，其中a1为h，a为9-芴甲氧羰基；x选自由咪唑基和苯并三唑基组成的组；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
92.本发明还部分涉及式(iv)的化合物，其中a1为h，a为9-芴甲氧羰基；x为s-d；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
93.本发明还部分涉及式(iv)的化合物，其中a1为h，a为9-芴甲氧羰基；x为o-l；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
94.本发明还部分涉及式(iv)的化合物：及其盐，其中a为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
95.本发明还部分涉及式(iv)的化合物：及其盐，其中a为n-邻苯二甲酰亚胺基；x选自由咪唑基、苯并三唑基、s-d和o-l组成的组；d为h、cl、烷基、芳基或杂芳基；l为烷基、咪唑基或苯并三唑基；且r1和r2各自独立选自由氨基酸侧链自由基组成的组。
96.在本发明的化合物中，r1和r2可以各自独立为，例如，天然氨基酸的侧链自由基或非天然氨基酸的侧链自由基。
97.天然氨基酸的侧链自由基可以选自，例如，由天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括r-异亮氨酸、s-异亮氨酸和rs-异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、脯氨酸和谷氨酰胺的侧链自由基组成的组。在本发明的一些化合物中，r1和r2可以各自独立选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、ch
2-seh(seh)、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸和脯氨酸的侧链自由基组成的组。
98.非天然氨基酸的侧链可选自，例如，由以下侧链自由基组成的组：β-氨基酸(例如，l-β-高酪氨酸、β-丙氨酸、l-β-高天冬酰胺、l-β-高丙氨酸、l-β-高苯丙氨酸、l-β-高脯氨酸、l-β-高赖氨酸、l-β-高精氨酸、l-β-脯氨酸等)、脂肪族氨基酸(例如6-氨基己酸、2-氨基-3-甲氧基丁酸、1-氨基环戊烷-1-羧酸、2-(氨基氧基)乙酸、6-氨基己酸、2-[2-(氨基)-乙氧基]-乙氧基}乙酸)、β-环己基-l-丙氨酸、6-氨基己酸、l-α,β-二氨基丙酸、l-炔丙基甘
氨酸、l-α,β-二氨基丙酸、α-氨基异丁酸、β-(2-吡啶基)-l-丙氨酸、β-(3-吡啶基)-l-丙氨酸、β-环丙基-l-丙氨酸、β-叔丁基-l丙氨酸、(2,4-二硝基苯基))-l-α,β
–
二氨基丙酸、(烯丙基氧羰基)-l-α,β-二氨基丙酸、d-α,β-二氨基丙酸、l-α,β-二氨基丙酸、(n-γ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基)-l-α,γ-二氨基丁酸、(n-γ-4-甲基三苯甲基)-l-α,γ-二氨基丁酸、l-α,γ-二氨基丁酸、4-氟-l-苯基甘氨酸、5,5,5-三氟-dl-亮氨酸、ε-氨基己烯-oh、l-α-叔丁基甘氨酸、l-2-氨基-3-(二甲基氨基)丙酸、l-2-氨基己酸、l-烯丙基甘氨酸、赖氨酸叠氮化物、(nδ-4-甲基三苯甲基)-l-鸟氨酸、arg(me)(pbf)-oh、二甲基-l-精氨酸(对称和不对称)、l-2-氨基-3-胍基丙酸、l-瓜氨酸、ε-乙酰基-l-赖氨酸、lys(ivdde)-oh、lys(me)2-oh
·
hcl、lys(me3)-oh氯化物、α-甲基-dl-谷氨酸、γ-羧基-l-谷氨酸γ,γ-二叔丁基酯、(n-γ-乙基)-l-谷氨酰胺、2,6-二氨基庚二酸、glu(oall)-oh、l-磺基丙氨酸、α-甲基-dl-蛋氨酸、dl-丁硫氨酸、l-磺基丙氨酸、l-硒代蛋氨酸、s-[2-(4-吡啶基)乙基]-l-半胱氨酸、s-[2-(4-吡啶基)乙基]-l-半胱氨酸、s-二苯甲基-l-半胱氨酸、s-三苯甲基-l-高半胱氨酸、s-三苯甲基-l-青霉胺、(se-对甲氧基苄基)-l-硒代半胱氨酸、β-羟基苯丙氨酸、2-氰基-l-苯丙氨酸、l-甲状腺素(l-thyroxine)、o-甲基-l-酪氨酸、β-甲基-dl-苯丙氨酸、2-氰基-l-苯丙氨酸、l-甲状腺素、o-甲基-l-酪氨酸、β-甲基-dl-苯丙氨酸、2-氰基-l-苯丙氨酸、3,4-二氯-l-苯丙氨酸、3,4-二氟-l-苯丙氨酸、3,4-二羟基-l-苯丙氨酸、3,4-二羟基-苯丙氨酸、3-氨基-l-酪氨酸、3-氯-l-酪氨酸、3-氟-dl-酪氨酸、3-硝基-l-酪氨酸、4-氨基-l-苯丙氨酸、4-氨甲基-l-苯丙氨酸、4-(磷甲基)-苯丙氨酸、4-苯甲酰基-d-苯丙氨酸、4-[双(2-氯乙基)氨基]-l-苯丙氨酸、4-氰基-l-苯丙氨酸、4-氟-l-苯丙氨酸、4-碘-l-苯丙氨酸、dl-间酪氨酸、2,6-二甲基酪氨酸、l-高苯丙氨酸、o-甲基-l-酪氨酸、phe(4-胍基)-oh、o-苄基-l-磷酸酪氨酸、(2s,3r)-3-苯基吡咯烷-2-羧酸、(2s,4s)-4-苯基-吡咯烷-2-羧酸、(2s,3as,7as)-八氢-1h-吲哚-2-羧酸、(2s,3r)-3-苯基吡咯烷-2-羧酸、(2s,4r)-(-)-4-叔丁氧基吡咯烷-2-羧酸、反式-4-氟-l-脯氨酸、(3s,4s)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸、4-氨基-3-羟基丁酸、l-α-甲基丝氨酸、(2s,3s)-2-氨基-3-甲氧基丁酸、thr(β-d-glcnac(ac)3)-oh、o-苄基-l-磷酸丝氨酸、o-苄基-d-磷酸苏氨酸、o-苄基-l-磷酸苏氨酸、4-甲基-dl-色氨酸、6-氟-dl-色氨酸、6-甲基-dl-色氨酸、dl-7-氮杂色氨酸、(r)-7-氮杂色氨酸、5-苄氧基-dl-色氨酸、5-溴-dl-色氨酸、5-氯-dl-色氨酸、5-氟-dl-色氨酸、5-羟基-l-色氨酸、5-甲氧基-l-色氨酸、6-氯-l-色氨酸、6-甲基-dl-色氨酸、7-甲基-dl-色氨酸、dl-7-氮杂色氨酸、5-叠氮基-戊酸、2-氨基-n-(3-叠氮丙基)-3-巯基丙酰胺、2-氨基-n-(3-叠氮丙基)-3-巯基丙酰胺、叠氮高丙氨酸、l-炔丙基甘氨酸
·
dcha、叠氮赖氨酸、对叠氮笨丙氨酸、叠氮高丙氨酸、d-炔丙基甘氨酸、l-炔丙基甘氨酸、叠氮赖氨酸、三[(1-苄基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺、2-(7'-辛烯基)丙氨酸、2-(4
’‑
戊烯基)丙氨酸、2-(4
’‑
戊烯基)甘氨酸、2-(7'-辛烯基)丙氨酸、[5-((2-氨基乙基)氨基)萘-1-磺酸]、l-谷氨酸-γ-[2-(1-磺酰基-5-萘基)-氨基乙基胺]、n-ε-(5-羧基荧光素)-l-赖氨酸、n-ε-(5/6-羧基荧光素)-l-赖氨酸、n-ε-(4,4-二甲基偶氮苯-4
’‑
羰基)-l-赖氨酸、nε-2,4-二硝基苯基-l-赖氨酸、n-ε-[(7-甲氧基香豆素-4-基)-乙酰基-l-赖氨酸，糖基化氨基酸(例如，ser(β-d-glcnac(ac)3)-oh、thr(β-d-glcnac(ac)3)-oh)、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羧酸、4-氨基-(1-羧甲基)哌啶、4-苯基哌啶-4-羧酸、nα-甲基-n-im-三苯甲基-l-组氨酸、nα-甲基-o-苄基-l-丝氨酸二环己胺亚硝酸盐、nα-甲基-nω-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基)-l-精
氨酸、nα-甲基-l-亮氨酸、nα-甲基-l-正缬氨酸、nα-甲基-l-苯丙氨酸、nα-甲基-n-im-三苯甲基-l-组氨酸、nα-甲基-o-叔丁基-l-丝氨酸、nα-甲基甘氨酸、21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸、{2-[2-(氨基)-乙氧基]-乙氧基}乙酸、6-氨基-4-氧杂己酸、5-氨基-3-氧杂戊酸、nh-(peg)10-ch2ch2cooh、nh-(peg)12-ch2ch2cooh、9-氨基-4；7-二噁壬酸、9-氨基-4；7-二噁壬酸、12-氨基-4,7,10-三氧杂十二酸、15-氨基-4,7,10,13-四氧杂十五烷酸、18-氨基-4,7,10,13,16-五氧杂十八烷酸、21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂二十一烷酸、nh-(peg)8-ch2ch2cooh、11-氨基-3,6,9-三噁十一酸、n-(fmoc-8-氨基-3,6-二噁-辛基)琥珀酰胺酸、-n-ε-乙酰基-l-赖氨酸、l-瓜氨酸、arg(me)(pbf)-oh、nω,ω-二甲基-l-精氨酸(不对称和对称)、lys(me)2-oh氯化物、n-ε,ε-t-甲基-l-赖氨酸、lys(me3)-oh氯化物、o-苄基-l-磷酸丝氨酸、o-苄基-d-磷酸苏氨酸、o-苄基-l-磷酸苏氨酸和o-苄基-l-磷酸酪氨酸。
[0099]
非天然氨基酸的侧链可能是非蛋白质(non-proteinogenic)氨基酸的侧链自由基。例如，非蛋白质氨基酸可以是例如鸟氨酸或瓜氨酸。
[0100]
在本发明的化合物中，r1、r2和x可以各自独立地未经取代或经以下一种或多种基团取代：卤素(cl、f或br)、c
1-c6烷基(例如甲基)、羟基、-cooh、-coh、甲氧基、乙氧基、丙氧基、c
1-c6卤代烷基(例如氯甲基、氟甲基等)或保护基团(例如phth、boc、fmoc、ddz等)。
[0101]
上述式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)的任何化合物可包含以下一种或多种：a为nr3r4，其中r3为h且r4为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；a为n-邻苯二甲酰亚胺基；a为nr3r4，其中r3为h，r4为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基，且r3与r1连接在一起形成脯氨酸的侧链自由基；x选自由咪唑基和苯并三唑基组成的组；x为s-d；且d为烷基；x为s-d；且d为烷基，其中烷基为乙基；x为o-l；且l为咪唑基或苯并三唑基；x为o-l；且l为咪唑基；x为o-l；且l为苯并三唑基；x未经取代；x经以下一种或多种基团取代：卤素(cl、f或br)、c
1-c6烷基(例如甲基)、羟基、-cooh、-coh、甲氧基、乙氧基、丙氧基、c
1-c6卤代烷基(例如氯甲基、氟甲基等)或保护基团(例如phth、boc、fmoc、ddz等)。z1和z2均为n；z1和z2均为c；z1为n且z2为c；z1为c且z2为n；r1和r2均选自由天然氨基酸侧链自由基组成的组；r1和r2均选自由非天然氨基酸侧链自由基组成的组；
卤代烷基、-oh、氨基酸、氮杂氨基酸、2至60-mer肽、2至60-mer氮杂肽、2至60-mer azatide组成的组；d选自由-or4、-oh、-nh2、-nnh2、-nhcoch3、-nhch3、-n(ch3)2、-conh2、-cooh、-coh、-coc
1-c4烷基、-coc
1-c4卤代烷基、氨基酸、氮杂氨基酸、2至60-mer肽、2至60-mer氮杂肽、2至60-mer azatide组成的组；r3和r4各自独立选自由c
1-c6烷基(例如甲基)、甲氧基、乙氧基、丙氧基、c
1-c6卤代烷基(例如氯甲基、氟甲基等)或保护基团(例如phth、boc、fmoc、ddz等)组成的组；r选自由天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括r-异亮氨酸、s-异亮氨酸和rs-异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和谷氨酰胺的侧链自由基组成的组。天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括r-异亮氨酸、s-异亮氨酸和rs-异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和谷氨酰胺的侧链自由基可以未经取代或经以下一种或多种基团取代：卤素(cl、f或br)、c
1-c6烷基(例如甲基)、羟基、-cooh、-coh、甲氧基、乙氧基、丙氧基、c
1-c6卤代烷基(例如氯甲基、氟甲基等)或保护基团(例如phth、boc、fmoc、ddz等)。式(v)化合物是式(vi)化合物的氮杂肽类似物：其中b选自由氢、-nh2、-nnh2、-conh2、-coor3、-cooh、-coh、-coc
1-c4烷基、-coc
1-c4卤代烷基、-oh、氨基酸、氮杂氨基酸、2至60-mer肽、2至60-mer氮杂肽、2至60-mer azatide组成的组；d选自由-or4、-oh、-nh2、-nnh2、-nhcoch3、-nhch3、-n(ch3)2、-conh2、-cooh、-coh、-coc
1-c4烷基、-coc
1-c4卤代烷基、氨基酸、氮杂氨基酸、2至60-mer肽、2至60-mer氮杂肽和2至60-mer azatide组成的组；r3和r4各自独立选自由c
1-c6烷基(例如甲基)、甲氧基、乙氧基、丙氧基、c
1-c6卤代烷基(例如氯甲基、氟甲基等)或保护基团(例如phth、boc、fmoc、ddz等)组成的组；r选自由天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括r-异亮氨酸、s-异亮氨酸和rs-异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和谷氨酰胺的侧链自由基组成的组。天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括r-异亮氨酸、s-异亮氨酸和rs-异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和谷氨酰胺的侧链自由基可以未经取代或经以下一种或多种基团取代：卤素(cl、f或br)、c
1-c6烷基(例如甲基)、羟基、-cooh、-coh、甲氧基、乙氧基、丙氧基、c
1-c6卤代烷基(例如氯甲基、氟甲基等)或保护基团(例如phth、boc、fmoc、ddz等)。在优选实施例中，式(v)化合物比式(vi)化合物更耐水解和/或酶降解。在这些优选实施例中的一些，式(v)化合物比式(vi)化合物更有效，例如，由于更好地适应生物受体。式(v)化合物可用于例
如药物发现、疾病的诊断、预防和治疗。
[0104]
本发明还涉及式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)化合物在制备式(v)化合物中的用途：其中，邻近式(v)化合物的n末端和/或c末端；其中b选自由氢、-nh2、-nnh2、-conh2、-coor3、-cooh、-coh、-coc
1-c4烷基、-coc
1-c4卤代烷基、-oh、氨基酸、氮杂氨基酸、2至60-mer肽、2至60-mer氮杂肽、2至60-mer azatide组成的组；d选自由-or4、-oh、-nh2、-nnh2、-nhcoch3、-nhch3、-n(ch3)2、-conh2、-cooh、-coh、-coc
1-c4烷基、-coc
1-c4卤代烷基、氨基酸、氮杂氨基酸、2至60-mer肽、2至60-mer氮杂肽、2至60-mer azatide组成的组；r3和r4各自独立选自由c
1-c6烷基(例如甲基)、甲氧基、乙氧基、丙氧基、c
1-c6卤代烷基(例如氯甲基、氟甲基等)或保护基团(例如phth、boc、fmoc、ddz等)组成的组；r选自由天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括r-异亮氨酸、s-异亮氨酸和rs-异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和谷氨酰胺的侧链自由基组成的组。天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括r-异亮氨酸、s-异亮氨酸和rs-异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和谷氨酰胺的侧链自由基可以未经取代或经以下一种或多种基团取代：卤素(cl、f或br)、c
1-c6烷基(例如甲基)、羟基、-cooh、-coh、甲氧基、乙氧基、丙氧基、c
1-c6卤代烷基(例如氯甲基、氟甲基等)或保护基团(例如phth、boc、fmoc、ddz等)。式(v)化合物是式(vi)化合物的氮杂肽类似物：其中b选自由氢、-nh2、-nnh2、-conh2、-coor3、-cooh、-coh、-coc
1-c4烷基、-coc
1-c4卤代烷基、-oh、氨基酸、氮杂氨基酸、2至60-mer肽、2至60-mer氮杂肽、2至60-mer azatide组成的组；d选自由-or4、-oh、-nh2、-nnh2、-nhcoch3、-nhch3、-n(ch3)2、-conh2、-cooh、-coh、-coc
1-c4烷基、-coc
1-c4卤代烷基、氨基酸、氮杂氨基酸、2至60-mer肽、2至60-mer氮杂肽、2至
60-mer azatide组成的组；r3和r4各自独立选自由c
1-c6烷基(例如甲基)、甲氧基、乙氧基、丙氧基、c
1-c6卤代烷基(例如氯甲基、氟甲基等)或保护基团(例如phth、boc、fmoc、ddz等)组成的组；r选自由天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括r-异亮氨酸、s-异亮氨酸和rs-异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和谷氨酰胺的侧链自由基组成的组。天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括r-异亮氨酸、s-异亮氨酸和rs-异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和谷氨酰胺的侧链自由基可以未经取代或经以下一种或多种基团取代：卤素(cl、f或br)、c
1-c6烷基(例如甲基)、羟基、-cooh、-coh、甲氧基、乙氧基、丙氧基、c
1-c6卤代烷基(例如氯甲基、氟甲基等)或保护基团(例如phth、boc、fmoc、ddz等)。在优选实施例中，式(v)化合物比式(vi)化合物更耐水解和/或酶降解。在这些优选实施例中的一些，式(v)化合物比式(vi)化合物更有效，例如，由于更好地适应生物受体。式(v)化合物可用于例如药物发现、疾病的诊断、预防、抑制和治疗。
[0105]
在一些实施例中，在式(v)化合物和式(vi)化合物中，每种化合物的b独立选自由氢、-nh2、-nnh2、-conh2、-coor3、-coc
1-c4烷基、-coc
1-c4卤代烷基、-oh、氨基酸、氮杂氨基酸、2至60-mer肽、2至60-mer氮杂肽、2至60-mer azatide组成的组；每种化合物的d独立选自由-or4、-nh2、-nnh2、-nhcoch3、-nhch3、-n(ch3)2、-conh2、-cooh、-coh、-coc
1-c4烷基、-coc
1-c4卤代烷基、氨基酸、氮杂氨基酸、2至60-mer肽、2至60-mer氮杂肽、2至60-mer azatide组成的组；r3和r4各自独立选自由c
1-c6烷基(例如甲基)、甲氧基、乙氧基、丙氧基、c
1-c6卤代烷基(例如氯甲基、氟甲基等)或保护基团(例如phth、boc、fmoc、ddz等)组成的组；且每种化合物的r独立选自由天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括r-异亮氨酸、s-异亮氨酸和rs-异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺的侧链自由基组成的组。天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括r-异亮氨酸、s-异亮氨酸和rs-异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺的侧链自由基可以未经取代或经以下一种或多种基团取代：卤素(cl、f或br)、c
1-c6烷基(例如甲基)、羟基、-cooh、-coh、甲氧基、乙氧基、丙氧基、c
1-c6卤代烷基(例如氯甲基、氟甲基等)或保护基团(例如phth、boc、fmoc、ddz等)。
[0106]
本发明还涉及式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)化合物在制备氮杂缓激肽(azabradykinin)中的用途，包括例如，氮杂-7缓激肽、氮杂-2,8缓激肽、氮杂-2缓激肽和氮杂-8缓激肽：
[0107]
本发明进一步涉及于2020年5月8日提交的美国序列号16/869,692、于2020年5月8日提交的美国序列号16/869,749和于2020年5月8日提交的美国序列号16/869,794中所述的二聚体(例如di-azatide)在制备氮杂肽和其他肽模拟剂中的用途，所有三者在此通过引用整体并入本文。
[0108]
本发明还部分涉及制备式(v)化合物的方法，该方法包括活化式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)或式(iv)以形成式(i)、式(ii)、式(iii)或式(iv)的被活化的化合物的步骤；将式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)或式(iv)的被活化的化合物与氨基酸的n末端、氮杂氨基酸的n末端偶联的步骤，条件是，如果氨基酸或氮杂氨基酸的侧链包含选自氨基、酰胺、胍基n、羧基、巯基、羧基、羟基、吲哚、咪唑酚的基团，则该基团受到选自叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺、羧基苄基(carboxybenzyl)、2,2,4,6,7-五甲基-二氢苯并呋喃-5-磺酰基、三苯甲基(trityl)或三苯基甲基(triphenylmethyl)、叔丁酯、叔丁醚、s-叔丁醚、烯丙氧羰基、甲氧基三甲基苯磺酰基、4,4-二甲基氧基二苯甲基、2,2,5,7,8-五甲基-苯并二氢吡喃-6-磺酰氯、2,4,6-三甲氧基苄基、烯丙基酯、乙酰氨基甲基(acm)等的保护基团的保护，以形成受保护的式(v)的化合物；以及对受保护的式(v)的化合物进行去保护的步骤。在某些实施例中，用例如肼、哌啶、tfa、乙酸、硫代苯甲醚、edt、苯甲醚等对式(v)的化合物进行去保护，以形成式(v)的化合物。
[0109]
在某些实施例中，式(i)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)和式(iv)的化合物被碘甲烷(mei)活化。例如，在某些实施例中，式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)或式(iii)的化合
物是受邻苯二甲酰亚胺保护的氨甲酰咪唑，并且由例如mei活化。
[0110]
在某些实施例中，通过例如在乙腈中的dipea活化式(i)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)、式(iv)的化合物。例如，在某些实施例中，式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)或式(iii)的化合物是受邻苯二甲酰亚胺保护的氨甲酰苯并三唑，并由在乙腈中的dipea活化。
[0111]
本发明还部分涉及式(vii)的化合物：及其盐，其中a为n-邻苯二甲酰亚胺基或nr3r4，其中r3为h且r4为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基或r3与r1连接在一起形成脯氨酸的侧链自由基；a1为氢或不存在；a2为氢或不存在；k为卤素；r1和r2各自独立选自由天然氨基酸侧链自由基和非天然氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n。
[0112]
本发明还部分涉及式(vii)的化合物：及其盐，其中a为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；a1为h或不存在；a2为h或不存在；k为卤素；r1和r2各自独立选自由天然氨基酸侧链自由基和非天然氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n。
[0113]
本发明还部分涉及式(vii)的化合物：
及其盐，其中a1不存在或为h；a为叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基；k为卤素；r1和r2各自独立选自由天然氨基酸侧链自由基和非天然氨基酸侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n，且z1和z2中至少一个为n。
[0114]
在某些实施例中，式(vii)的化合物是由本发明的二聚体合成氮杂肽过程中(例如，通过式(i)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)和式(iv)的化合物的活化)形成的稳定化合物，其中，x为s-d，d选自由烷基、芳基和杂芳基组成的组。在某些实施例中，式(vii)的化合物可与例如氨基酸的n末端，氮杂氨基酸的n末端，根据式(i)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)或式(vi)的化合物的n末端偶联。
[0115]
本发明还部分涉及式(iv)的化合物，其中a为叔丁氧羰基或9-芴甲氧羰基；x为cl；r1和r2各自独立选自由天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括r-异亮氨酸、s-异亮氨酸和rs-异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺的侧链自由基组成的组；z1和z2各自独立为c或n，且z1和z2中至少一个为n。
[0116]
在某些实施例中，式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)和式的化合物可由例如卤鎓(halonium)试剂(例如，三氯异氰尿酸(“tcca”)、或四丁基氯化铵(“tbacl”)与四丁基氯化铵盐(“tbacl”)的组合)活化。在tcca之前添加tbacl可提高反应性能。这些较温和的条件和温度与例如通常用于合成氨基酸、氮杂氨基酸、氮杂氨基酸缀合物、肽、氮杂肽和常规氨基酸侧链的保护基团相容。
[0117]
在某些实施例中，式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)和式的化合物可由例如tcca和tbcl活化以形成根据式(vii)的化合物，并将被活化的化合物与胺偶联。胺可以选自由氨基酯、氨基酸的酯、氮杂氨基酸的氨基酯、肽和氮杂肽组成的组。反应可以在例如三氯甲烷(chloroform)、二氯甲烷或丙酮中进行。在一些实施例中，使用约0.5至约2当量的tcca和tbcl。在一些实施例中，使用约1至约3当量的胺。在一些实施例中，使用约1.1至约1.8当量的tcca和tbcl，以及约1.0至约1.5当量的胺。例如，偶联的时间可为例如15分钟至12小时。在某些实施例中，偶联可在约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约70分钟、约80分钟、约90分钟、约100分钟、约110分钟或约120分钟内完成。在某些实施例中，在活化和偶联步骤期间乙腈均用作溶剂。在某些实施例中，在偶联步骤期间二甲基甲酰胺(dimethylformamide)用作溶剂。
[0118]
在另一方面，本发明涉及合成氮杂肽的过程(例如，通过溶液相合成)，该方法包括用tcca和tbcl活化二聚体以形成反应性酰氯，并将反应性酰氯与胺偶联，其中所述二聚体是根据式(i)-(iv)中任一种的化合物，反应性胺氯化物(amine chloride)是根据式(vii)的化合物，且所述胺选自由氨基酯、氨基酸的酯、氮杂氨基酸的氨基酯、肽和氮杂肽组成的组。在这些实施例中的一些中，胺是肽或氮杂肽。在一些实施例中，氮杂肽是根据式(v)的化合物。
[0119]
在某些实施例中，本发明还涉及沿着肽序列在所需位点系统插入氮杂氨基酸或氮杂氨基酸片段的过程，包括用tcca和tbcl活化二聚体以原位形成反应性酰氯，并将反应性氯与胺偶联，其中所述二聚体是根据式(i)-(iv)中任何一种的化合物，且反应性胺氯化物是根据式(xi)的化合物。胺可以选自例如由氨基酯、氨基酸的酯、氮杂氨基酸的氨基酯、肽和氮杂肽组成的组。在一些实施例中，胺是根据式(v)的化合物。
[0120]
本发明还涉及制备氮杂肽的方法，包括活化根据式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)或式(iv)的化合物的步骤；以及将被活化的化合物与氨基酸的n末端、氮杂氨基酸的n末端偶联的步骤；其中氮杂肽是式(v)的化合物。式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)或式(iv)的化合物可以未经取代或经以下一种或多种基团取代：卤素、c
1-c6烷基、羟基、-cooh、-coh、甲氧基、乙氧基、丙氧基或c
1-c6卤代烷基。在式(v)的化合物中的可以在式(v)的化合物的n末端和/或c末端、邻近式(v)的化合物的n末端和/或c末端、或在式(v)的化合物的水解位点上。在一些实施例中，式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)或式(iv)的化合物由碘甲烷活化；偶联在乙腈中并包含dipea的添加；并且在固相氮杂肽合成期间进行。在一些实施例中，式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)或式(iv)的化合物由碘甲烷活化；偶联在乙腈中并包含dipea的添加，并且在液相氮杂肽合成期间进行。
[0121]
在本发明的方法中，优选以至少约40％(按重量计)的产率制备氮杂肽(例如，约45％至约65％、约50％至约65％，或约55％至约65％等)。在某些实施例中，产率大于约45％、约50％、约55％或约60％。因此，例如，产率可能为约50％、约55％、约60％或约65％。在某些实施例中，氮杂肽是双氮杂肽，并且以约80％至约98％的产率合成。然而，在其他实施例中，氮杂肽可以约5％至小于约40％(例如，约36％)的产率制备。
[0122]
在某些实施例中，本发明还部分涉及制备式(v)的化合物的方法，所述方法包括将式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)或式(iv)的第一化合物与氨基酸，式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)或式(iv)的第二化合物、或在乙腈中的azatide在15℃至35℃的温度下进行偶联的步骤，其中所述偶联持续约15分钟至约24小时、约15分钟至约20小时、约15分钟至约18小时、约20分钟至约16小时、约20分钟至约14小时、约20分钟至约12小时、约20分钟至约10小时、约20分钟至约8小时、约20分钟至约6小时、约30分钟至约5小时、约40分钟至约4小时、约50分钟至约3小时、约50分钟至约2小时。在这些实施例中的一些中，偶联在约18℃至约25℃的温度下持续约30分钟至约90分钟。约1当量至约3当量的dipea和约1当量至约1.4当量(优选约1.1当量)的氨基酸，式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)的第二化合物，肽或azatide可添加到乙腈中以进行偶联反应。在一些实施例中，在偶联步骤期间不添加额外的试剂。
[0123]
在某些实施例中，所偶联的化合物是具有活化的氨甲酰咪唑部分的azatide，并且使用约1.5eq的氨基酸和约1.0eq的dipea，并且偶联在氮气下在室温下持续约20小时。在某些实施例中，所偶联的化合物是具有活化的氨甲酰咪唑部分的azatide，并且使用约1.5eq的肼和约1.0eq的dipea，并且偶联在氮气下约40℃下持续约20小时。
[0124]
在某些实施例中，所偶联的化合物是具有氨甲酰苯并三唑(hbt)部分的氮杂肽，并
且使用约1.5eq.的氨基酸和约2.0eq.的dipea，并且偶联在氮气下在约40℃下持续约20小时。
[0125]
在某些实施例中，所偶联的化合物是具有氨甲酰1-o-苯并三唑(hobt)部分的氮杂肽，并且使用约1.1eq.的氨基酸和约2.0eq.的dipea，并且偶联在氮气下在约25℃下持续1小时。
[0126]
在某些实施例中，本发明还部分涉及制备式(v)化合物的方法，该方法包括活化式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)或式(iv)以形成式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)或式(iv)的被活化的化合物的步骤；以及将式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(iii)或式(iv)的被活化的化合物与氨基酸的n末端、氮杂氨基酸的n末端偶联的步骤，条件是，如果氨基酸或氮杂氨基酸的侧链包含选自氨基、酰胺、胍基n、羧基、巯基、羧基、羟基、吲哚、咪唑酚的基团，则该基团受到选自叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基或2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺、羧基苄基、2,2,4,6,7-五甲基-二氢苯并呋喃-5-磺酰基、三苯甲基或三苯基甲基、叔丁酯、叔丁醚、s-叔丁醚、烯丙氧羰基、甲氧基三甲基苯磺酰基、4,4-二甲基氧基二苯甲基、2,2,5,7,8-五甲基-苯并二氢吡喃-6-磺酰氯、2,4,6-三甲氧基苄基、烯丙基酯、乙酰氨基甲基等的保护基团的保护，以形成受保护的式(v)的化合物；以及用例如肼、哌啶、tfa、乙酸、硫代苯甲醚、edt、苯甲醚等对受保护的式(v)的化合物进行去保护的步骤，以形成式(v)的化合物。
[0127]
本发明进一步部分涉及式(v)化合物的溶液相合成，该溶液相合成包括：将式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)化合物转化为式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)化合物的酰胺的步骤；对式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)化合物的酰胺进行去保护的步骤；将去保护的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)的酰胺与式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)的额外的化合物、或受保护的氨基酸、或受保护的氮杂氨基酸进行偶联，以形成受保护的氮杂肽的步骤；以及对受保护的氮杂肽进行去保护的步骤，以提供式(v)化合物。
[0128]
在某些实施例中，本发明部分涉及式(v)化合物的固相合成，固相合成包括：将受保护的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物偶联到载体(support)上的步骤；将受保护的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物进行去保护的步骤；将去保护的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物偶联到额外的受保护的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物上、额外的受保护氨基酸、或额外的受保护氮杂氨基酸，以形成受保护肽的步骤；以及对受保护肽进行去保护和裂解的步骤，以提供式(v)的化合物。
[0129]
在某些实施例中，本发明还部分涉及制备式(v)化合物的过程，其包括：在其n末端和/或c末端裂解肽的步骤；以及将被裂解的肽与式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物进行偶联的步骤，以形成式(v)的化合物。在某些实施例中，式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物在裂解肽进行偶联之前被活化。
[0130]
本发明还部分涉及制备式(v)化合物的过程，其包括在肽的裂解位点裂解肽以形成两个较小的肽的步骤；用氮杂氨基酸取代至少一个较小肽的最后一个氨基酸以形成氮杂肽的步骤；以及将氮杂肽与剩余较小肽缀合的步骤，以提供式(v)的化合物。
[0131]
本发明还部分涉及制备式(v)化合物的过程，其包括在肽的裂解位点水解肽，并使
裂解肽与式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)化合物反应，以提供式(v)的化合物。
[0132]
本发明还部分涉及氮杂肽合成的方法，其包括式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)化合物与氮杂氨基酸、氨基酸或肽反应形成氮杂肽，其中氮杂肽是式(v)化合物。
[0133]
式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)化合物和本发明过程允许例如式(v)化合物的制备，其产率(按重量百分比计)至少约为40％(例如，约45％至约65％、约50％至约65％、或约55％至约65％等)。在某些实施例中，产率大于约45％、约50％、约55％或约60％。因此，例如，产率可能为约50％、约55％、约60％或约65％。然而，在某些其他实施例中，式(v)化合物以较小的产率制备(例如，约5％至约355)。
[0134]
本发明还部分涉及延长肽的体外和/或体内半衰期，其包括用式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)化合物合成肽的肽模拟物类似物，该肽模拟物类似物在肽的n末端含有氮杂氨基酸而不是氨基酸，但在其他方面与肽相同。在某些实施例中，肽模拟物类似物是式(v)或(vi)化合物，并且通过液相或固相化学合成。在某些实施例中，优选液相化学。
[0135]
本发明还部分涉及制备式(v)化合物的过程，其包括在肽的裂解位点裂解肽以形成两个较小的肽，用式(i)-(iv)中任一种的化合物取代至少一个较小肽的最后一个氨基酸以形成氮杂肽，以及将氮杂肽与剩余的较小肽缀合以提供式(v)化合物。
[0136]
本发明还部分涉及制备式(v)化合物的过程，其包括在肽的裂解位点水解肽，并将裂解肽与式(i)-(iv)中任何一种的化合物反应以提供式(v)化合物。
[0137]
本发明还部分涉及氮杂肽合成的方法，其包括根据式(i)-(iv)中任一种的化合物与氮杂氨基酸、氨基酸、肽、氮杂肽或根据式(i)-(iv)中任一种的额外的化合物反应以形成氮杂肽。氮杂肽可为例如为式(v)化合物。
[0138]
在某些实施例中，本发明进一步部分涉及氮杂肽的固相合成，固相合成包括将根据式(i)-(iv)中任一种的化合物偶联到载体上，并将额外的受保护的根据式(i)-(iv)中任一种的化合物、额外的受保护的氨基酸、或额外的受保护的氮杂氨基酸偶联到去保护的根据式(i)-(iv)中任一种的化合物。在某些实施例中，根据式(i)-(iv)中任一种的化合物在所述偶联之前去保护。
[0139]
在某些实施例中，本发明进一步部分涉及氮杂肽的固相合成，固相合成包括将根据式(i)-(iv)中任一种的化合物偶联到载体上；将根据式(i)-(xii)中任一种的化合物进行去保护；并将去保护的根据式(i)-(xii)中任一种的化合物偶联到受保护的根据式(i)-(iv)中任一种的化合物、受保护的氨基酸、或受保护的氮杂氨基酸。
[0140]
在某些实施例中，本发明进一步部分涉及根据式(v)的化合物的溶液相合成，该溶液相合成包括对式(i)-(iv)中任何一种的化合物进行去保护，并将去保护的化合物与额外的式(ⅰ)-(ⅳ)中任何一种的化合物或受保护的氨基酸、或受保护的氮杂氨基酸进行偶联，以形成受保护的氮杂肽。该合成可进一步包括对受保护的氮杂肽进行去保护以提供式(v)化合物的步骤。例如，偶联可能持续约15分钟至约12小时。在某些实施例中，偶联可在约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约70分钟、约80分钟、约90分钟、约100分钟、约110分钟或约120分钟内完成。
[0141]
本发明还部分涉及延长肽的体外和/或体内半衰期，其包括用式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(iv)化合物合成肽的肽模拟物类似物，肽模拟物类似物在肽的n末端附
近的位置含有氮杂氨基酸而不是氨基酸，但在其他方面与肽相同。在某些实施例中，肽模拟物类似物是式(v)或(vi)化合物，并且通过液相或固相化学合成。
[0142]
本发明进一步部分涉及式(v)和式(vi)化合物在医学病症的预防、诊断、抑制和治疗中的用途，所述医学病症包括例如心血管疾病、中枢神经系统疾病、神经退行性疾病、免疫系统疾病、代谢疾病、生育能力、牙病、疼痛、炎症、皮肤病、血液疾病、感染、眼部疾病、妇科疾病、泌尿系统疾病、骨骼和结缔组织疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、内分泌系统疾病和癌症。
[0143]
根据本发明的医学病症的诊断、预防和治疗的方法包括在特定时间以药学上可接受的制剂向需要其的受试者给予治疗有效量的式(v)或式(vi)化合物。定义
[0144]
本说明书中的术语“约(about)”是指紧接在术语“约”之后所述值的15％(
±
15％)范围内的值，包括等于该范围上限(即+15％)的值和等于该范围下限(即-15％)的值。例如，短语“约100”包含85至115之间的任何数值，包括85和115。
[0145]“氮杂肽(azapeptide)”是指其中一个或多个α-碳被三价氮原子取代的肽。
[0146]“azatide”是指所有α-碳被三价氮原子取代的肽。
[0147]“氮杂氨基酸”定义为手性α-碳原子被氮原子取代的氨基酸。
[0148]“α-氮”是指与氮杂肽或azatide中的羰基结合的氮原子。α-氮旁边的碳原子称为β-碳。
[0149]“氮杂肽类似物”是指与肽类似物不同的化合物，不同在于肽的一个或多个α-碳原子已被氮原子取代，对肽氨基酸残基的侧链进行了或未进行额外的结构修饰。被取代的一个或多个α-碳原子可以，例如，位于肽的n末端(即肽的第一个残基)、位于肽的第二个残基、肽的c末端(即肽的最后一个残基)、与肽的c末端共价结合的残基、和/或位于肽的另一个残基(例如，在肽水解的位点)。尽管氮杂肽类似物具有不同于肽的主链(backbone)，但其保留、延伸和/或提高肽的功能活性。氮杂肽类似物比肽更耐降解，和/或比肽具有更好的治疗活性，和/或比肽具有更好的对生物受体的选择性、和/或更高的与生物受体的亲和力和/或生物受体的反向活性(激动性活性而不是拮抗性活性，或拮抗性活性而不是激动性活性)。
[0150]
术语“杂芳基”包括具有除了c和h外的原子的所有芳基化合物。
[0151]
本文中使用的术语“受保护”是指氨基酸、氮杂氨基酸、肽、氮杂肽或化合物中的一个或多个基团(例如-oh)受保护基团(如phth、ddz等)保护。除非另有说明，当术语“保护基团(protecting group)”或“保护性基团(protective group)”用于指发生化学反应的分子部分时，是指在该化学反应条件下不反应的化学部分，并且可以去除该化学部分以提供在该条件下反应的部分。例如，保护基团包括氮保护基团和羟基保护基团。保护基团的示例包括，例如，苄基、二苯基甲基、三苯甲基、cbz、boc、fmoc、甲氧羰基、乙氧羰基、phth、ddz、以及本领域技术人员已知的其他保护基团。
[0152]
天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括r-异亮氨酸、s-异亮氨酸和rs-异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺的“侧链自由基”具有以下结构：
[0153]“脯氨酸的侧链自由基”是一种仲胺，因为α-氨基直接连接到主链上，使α-碳成为侧链的直接取代基：
[0154]
本发明中可能使用的氨基酸是l-和d-氨基酸。
[0155]
除非另有说明，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”指的是患者开始出现特定疾病或失调症状之前发生的一种行为，它抑制或降低疾病或失调或其一个或多个症状的严重性。这些术语包括预防(prophylaxis)。
[0156]
本发明化合物以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。为清楚起见，本文所用术语“药学上可接受的盐”通常是指由药学上可接受的酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。合适的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或由赖氨酸、n,n
′‑
二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯基磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸(isethionic)、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸(mucic)、硝酸、双羟萘酸(pamoic)、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和
对甲苯磺酸。特定酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。特定盐的示例包括，例如，盐酸盐和甲磺酸盐。其他为本领域所熟知的。参见，例如，remington's pharmaceutical sciences,18th ed.(mack publishing,easton pa.:1990)和remington:the science and practice of pharmacy,19th ed.(mack publishing,easton pa.:1995)。本发明化合物的酸加成盐、羧酸盐、氨基酸加成盐和两性离子盐的制备和使用也可以被认为是药学上可接受的，如果它们在合理的医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称，并且对其预期用途有效。此类盐还可包括本发明化合物的各种溶剂化物和水合物。
[0157]
本发明的某些化合物可以同位素标记，例如，(如适用，当所述化合物包含至少一个此类原子时)可以使用碳、氟或碘的各种同位素标记。在优选实施例中，本发明的诊断方法包括给予这种同位素标记化合物。
[0158]
本发明的某些化合物可以作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体是“r”或“s”，取决于手性碳原子周围取代基的构型。本文所使用的术语“r”和“s”是iupac 1974 recommendations for section e,fundamental stereochemistry,in pure appl.chem.,1976,45:13-30中所定义的构型。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物，并且这些具体包括在本发明范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明化合物的各个立体异构体可由含有不对称或手性中心的市售起始材料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后进行本领域普通技术人员熟知的拆分(resolution)。这些拆分方法的示例为：(1)将对映异构体混合物连接到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体混合物，并任选地从助剂中释放出光学纯产物，如furniss,hannaford,smith,and tatchell,“vogel’s textbook of practical organic chemistry”,5th edition(1989),longman scientific&technical,essex cm20 2je,england中所述，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体混合物或(3)分步重结晶方法。
[0159]
本发明的某些化合物可能以顺式或反式异构体的形式存在，其中环上的取代基可以以这样的方式连接，即它们彼此位于环的同一侧(顺式)，或彼此位于环的相对侧(反式)。这些方法为本领域技术人员所熟知，并且可以包括通过重结晶或色谱法分离异构体。应当理解，本发明的化合物可以具有互变异构体以及几何异构体，并且这些也构成本发明的一个方面。
[0160]
除非另有说明，化合物的“诊断有效量”是指足以诊断疾病或病症的量。一般而言，用于诊断目的的化合物的给药不会持续到化合物的治疗用途的长时间，并且如果足以产生诊断，则只能给药一次。
[0161]
本文中使用的术语“非天然氨基酸的phth保护的氨甲酰氮杂咪唑衍生物”是指非天然氮杂氨基酸在其n端共价结合(缀合)到邻苯二甲酰，并在其c端共价结合到咪唑。非天然氨基酸可以经取代或未经取代。
[0162]
本文中使用的术语“非天然氨基酸的phth保护的氨甲酰氮杂-苯并三唑衍生物”是指非天然氮杂氨基酸在其n端共价结合(缀合)到邻苯二甲酰，并在其c端共价结合到苯并三唑。非天然氨基酸可以经取代或未经取代。
[0163]
术语“固相合成”是指分子(例如，氨基酸、氮杂氨基酸等)共价结合在固体载体材
料上，并利用选择性保护基团化学在单个反应容器中逐步合成的方法。在这种方法中，构建块通常在所有反应性官能团中受到保护。官能团反应的顺序可以由去保护的顺序控制。例如，在氮杂肽合成中，氨基保护的氨基酸或氨基保护的氮杂氨基酸与固相材料(例如，低交联聚苯乙烯珠)结合，在羰基和树脂之间形成共价键，例如，酰胺键或酯键。然后，该氨基被去保护，并与下一个氨基保护的氨基酸或氨基保护的氮杂氨基酸的羰基反应。重复这个循环以形成所需的肽或氮杂肽链。所有反应完成后，合成肽或氮杂肽从珠中分离出来。
[0164]
术语“溶液相合成(solution phase synthesis)”和“液相合成(liquid phase synthesis)”是指在溶液中合成分子(例如，氨基酸、氮杂氨基酸等)，而不与固体载体材料共价结合的方法。
[0165]
术语“合成子(synthon)”是指构建块。
[0166]
术语“室温”是指20℃。
[0167]
术语“环境温度”是指18-28℃。
[0168]
术语“母体肽”和“对应肽”是指与氮杂肽不同的天然肽(即天然肽或常规肽)，不同在于天然肽的一个或多个氨基残基被氨基脲或氮杂肽中经取代的氨基脲(即天然肽的一个或多个α-碳被三价氮原子取代)取代。取代可能是，例如，在肽的n末端(即肽的第一个残基)、在肽的第二个残基、肽的c末端(即，肽的最后一个残基)、共价结合到肽的c末端的残基、和/或在肽的另一残基(例如，在肽的水解位点)。
[0169]
术语“邻苯二甲酰亚胺基”是指：
[0170]
术语“邻苯二甲酰”是指：
[0171]
缩写“n-phth”是指“n-邻苯二甲酰亚胺基”。
[0172]
缩写“boc”是指“叔丁氧羰基”。
[0173]
缩写“fmoc”是指“9-芴甲氧羰基”。
[0174]
缩写“ddz”是指“2-(3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基氧基羰基”。
[0175]
缩写“hobt”是指“1-oh-苯并三唑”。
[0176]
缩写“spps”是指“固相肽合成”。
[0177]
缩写“tcca”是指“三氯异氰尿酸”。
[0178]
缩写“tbacl”是指“四丁基氯化铵”。
[0179]
缩写“phth”是指“邻苯二甲酰”。
[0180]
缩写“cbz”是指“羧基苄基”。
[0181]
缩写“pbf”是指“2,2,4,6,7-五甲基-二氢苯并呋喃-5-磺酰基”。
[0182]
缩写“trt”是指“三苯甲基或三苯基甲基”。
[0183]
缩写“otbu”是指“o-叔丁基”。
[0184]
缩写“tbu”是指“叔丁基”。
[0185]
缩写“stbu”是指s-叔丁醚。
[0186]
缩写“aloc”是指“烯丙氧羰基”。
[0187]
缩写“mtr”是指“甲氧基三甲苯磺酰基”。
[0188]
缩写“mbh”是指“4,4-二甲基氧基二苯甲基”。
[0189]
缩写“pmc”是指“2,2,5,7,8-五甲基-苯并二氢吡喃-6-磺酰氯”。
[0190]
缩写“tmob”是指2,4,6-三甲氧基苄基。
[0191]
缩写“oai”是指“烯丙酯”。
[0192]
缩写“acm”是指“乙酰氨基甲基”。
[0193]
缩写“dead”是指“偶氮二甲酸二乙酯”(iupac名称n-乙基-n-丙烷-2-基丙烷-2-胺)。
[0194]
在肽化学中，“去保护”是指通过化学试剂去除保护基团(例如邻苯二甲酰基、boc、cbz、fmoc等)的过程。例如，可在酸性条件下(例如，4m hcl或纯三氟乙酸tfa)去除boc保护基团；当ph高于12(20％吡啶/dmf或dcm)时，fmoc保护基团可在碱性条件下去除；且邻苯二甲酰基可在例如碱性条件下或肼的使用进行裂解。
具体实施方式
[0195]
在肽中用氮取代一个或多个α-碳将肽转化为“氮杂肽”；并且在肽中用氮取代所有α-碳将肽转化为“azatide”。
[0196]
氮杂肽和azatide是肽模拟物，并且通常比相应的肽更耐酶水解。耐酶降解能力的增加可能导致化合物的代谢稳定性增加和/或受体结合改善(例如，与受体的亲和力改善)。因此，氮杂肽和azatide是药物设计、药物化学应用以及疾病的诊断、预防和治疗的有用工具，并且可作为氮杂肽类似物(“肽模拟物”)例如代替肽使用。
[0197]
本发明的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)化合物可用作于氮杂肽和其他肽模拟物和氮杂氨基酸缀合物的合成的“构建块”或合成子，包括在溶液相合成、固相合成或包括溶液相合成和固相合成的合成中的式(v)化合物。在某些实施例中，优选溶液相合成。式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)化合物的制备
[0198]
式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)化合物的制备通过，例如，于2020年5月8日提交的美国序列号16/869,692、于2020年5月8日提交的美国序列号16/869,749和于
2020年5月8日提交的美国序列号16/869,794中所述的方法，三者在此均通过引用整体并入本文。氮杂肽和azatide的合成
[0199]
可通过溶液或液相、固相和混合溶液/固相合成方法，将式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)化合物以线性、逐步、链延长的方式偶联至彼此、氨基酸、氮杂氨基酸、肽、氮杂肽和azatide，以构建式(v)化合物。在这些实施例中的一些中，优选通过溶液相合成方法制备。
[0200]
式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)化合物也可用作例如延长和/或固定(cap)肽和氮杂肽的亚单元。
[0201]
例如，在某些实施例中，式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物可以被碘甲烷活化，并且活化的化合物可以偶联例如受保护或未受保护的氮杂氨基酸；受保护或未受保护的肽；受保护或未受保护的氮杂肽；受保护或未受保护的azatide；或受保护或未受保护的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)化合物；或受保护或未受保护的肼，通过溶液或液相合成方法，例如形成式(v)化合物。氨基酸，氮杂氨基酸，肽，氮杂肽，式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)化合物可各自未经取代或被以下一种或多种基团取代：卤素(cl、f或br)、c
1-c6烷基(例如甲基)、羟基、-cooh、-coh、甲氧基、乙氧基、丙氧基、c
1-c6卤代烷基(例如氯甲基、氟甲基等)。偶联可以例如持续至多约20小时。在某些实施例中，偶联可在约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约70分钟、约80分钟、约90分钟、约100分钟、约110分钟或约120分钟内完成。
[0202]
在某些实施例中，式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物通过使用mei使咪唑残基甲基化而活化，并且活化的化合物可以偶联例如受保护或未受保护的氮杂氨基酸；受保护或未受保护的肽；受保护或未受保护的氮杂肽；受保护或未受保护的azatide；或受保护或未受保护的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)化合物；或受保护或未受保护的肼，通过溶液或液相合成方法，例如以形成式(v)或式(vii)化合物。氨基酸，氮杂氨基酸，肽，氮杂肽，式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)化合物可各自未经取代或被以下一种或多种基团取代：卤素(cl、f或br)、c
1-c6烷基(例如甲基)、羟基、-cooh、-coh、甲氧基、乙氧基、丙氧基、c
1-c6卤代烷基(例如氯甲基、氟甲基等)。咪唑残基的甲基化可以例如在氮气下在25℃在乙腈中持续20小时。
[0203]
本发明的方法可用于合成长度为3至200mers的氮杂肽和azatide，例如tri-azatide、四氮杂肽、五氮杂肽等。在某些实施例中，肽的长度为9mers。
[0204]
在某些实施例中，制备氮杂肽或azatide的方法包括将肽(例如式(vi)的化合物)水解成片段，以及将一个或多个片段与式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(vi)的化合物反应。
[0205]
在某些实施例中，制备氮杂肽或azatide的方法包括将肽(例如式(vi)的化合物)裂解成片段，以及将一个或多个片段与式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(vi)的化合物反应。
[0206]
在某些实施例中，制备氮杂肽或azatide的方法包括将肽(例如式(iv)的化合物)的末端裂解，以及将裂解肽与式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(vi)的化合物反应。
[0207]
在某些实施例中，制备氮杂肽或azatide的方法包括将式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、
(ii)、(iii)或(vi)的化合物与截头肽(truncated peptide)反应。
[0208]
在某些实施例中，制备氮杂肽或azatide的方法包括将式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)或(vi)的化合物与截头肽(例如式(v)的化合物)缀合。
[0209]
在某些实施例中，氮杂肽或azatide合成的方法包括将(i)与(ii)反应，以形成氮杂肽或azatide：(i)氮杂氨基酸的苯并三唑衍生物，其包括在其n末端共价结合(缀合)到保护基团且在其c末端共价结合(缀合)到苯并三唑的氮杂氨基酸，(ii)肽，，其中氮杂氨基酸、氮杂肽或azatide的苯并三唑衍生物是式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)或(iii)的化合物。
[0210]
在某些实施例中，氮杂肽或azatide合成的方法包括将(i)与(ii)反应，以形成氮杂肽：(i)氮杂氨基酸的咪唑衍生物，其包括在其n末端共价结合(缀合)到保护基团并在其c末端共价结合(缀合)到咪唑的氮杂氨基酸，其中氮杂氨基酸选自由氮杂甘氨酸、氮杂丙氨酸、氮杂缬氨酸、氮杂亮氨酸、氮杂异亮氨酸、氮杂脯氨酸、氮杂苯丙氨酸、氮杂酪氨酸、氮杂色氨酸、氮杂天冬氨酸、氮杂谷氨酸、氮杂天冬酰胺、氮杂谷氨酰胺、氮杂组氨酸、氮杂赖氨酸和氮杂精氨酸组成的组，(ii)肼，。在某些实施例中，咪唑衍生物是式(i)的化合物。
[0211]
式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物可使用于2020年5月8日提交的美国序列号16/869,692、于2020年5月8日提交的美国序列号16/869,749和于2020年5月8日提交的美国序列号16/869,794中所述的氮杂肽和azatide合成的方法，在制备氮杂肽和其他肽模拟物剂时，代替或使用这些申请中所描述的构建块。于2020年5月8日提交的美国序列号16/869,692、于2020年5月8日提交的美国序列号16/869,749和于2020年5月8日提交的美国序列号16/869,794的公开，以及特别是在这三项申请中所公开的反应、条件和反应物，在此通过引用全部整体并入本文。式(v)化合物的用途
[0212]
式(v)化合物是式(vi)化合物的氮杂肽类似物。在优选实施例中，式(v)化合物比式(vi)化合物更耐水解和/或酶降解。
[0213]
式(v)化合物可用于体外和体内抑制肽酶。肽酶例如可以是内肽酶、外肽酶、天冬氨酸蛋白酶、谷氨酸蛋白酶、天冬酰胺肽裂解酶或逆转录病毒蛋白酶。
[0214]
在这些优选实施例中的一些，式(v)化合物比式(vi)化合物更有效，例如，由于更好地适应生物受体。式(v)化合物可用于例如药物发现、疾病的诊断、预防、抑制和治疗。
[0215]
式(v)化合物可各自包括3至200个羰基。例如，式(v)化合物可各自包括4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、37、38、39、40、41、43、44、56或166个羰基。在某些实施例中，式(v)化合物包括3至60个羰基、3至50个羰基、3至40个羰基、3至30个羰基、3至25个羰基、3至20个羰基、3至15个羰基、3至12个羰基、3至10个羰基、3至9个羰基、4至40个羰基、4至30个羰基、4至25个羰基、4至20个羰基、4至15个羰基、4至12个羰基、4至10个羰基或4至9个羰基。
[0216]
在某些实施例中，式(v)化合物包括3至200个羰基和与所述羰基中的至少一个共价结合的至少一个α-氮，并且比结构上与式(v)化合物不同的肽具有更高的生物利用度(例如，口服、经皮和/或鼻内)，不同仅在于该肽包含α-碳而不是所述α-氮。在某些实施例中，α-氮位于式(v)化合物的n末端或c末端。在某些实施例中，α-氮位于式(v)化合物的n末端和c末端。在某些实施例中，α-氮不在式(v)化合物的n末端，也不在c末端，而是在肽的裂解或水解位点。
[0217]
在某些实施例中，式(v)化合物是治疗肽的氮杂肽类似物。
[0218]
在某些实施例中，式(v)化合物是诊断肽的氮杂肽类似物。
[0219]
式(v)化合物可用于药物发现、疾病的诊断、预防、抑制和治疗。
[0220]
在某些实施例中，式(v)化合物包括包含2至200个羰基和与所述羰基中的至少一个共价结合的α-氮的主链，并且对于治疗受试者的病症是治疗有效的，而结构上与式(v)化合物不同的肽(不同仅在于该肽包含α-碳而不是所述α-氮)对于治疗该病症不是治疗有效的。取代可能是，例如，在肽的n末端(即肽的第一个残基)、在肽的第二个残基、肽的c末端(即，肽的最后一个残基)、共价结合到肽的c末端的残基、和/或在肽的另一残基(例如，在肽的水解位点)。
[0221]
在某些实施例中，式(v)化合物包括3至200个羰基和与所述羰基中的至少一个共价结合的α-氮，并且比结构上与式(v)化合物不同的肽具有更大的治疗效能，不同仅在于该肽包括α-碳而不是所述的α-氮。取代可能是，例如，在肽的n末端(即肽的第一个残基)、在肽的第二个残基、肽的c末端(即，肽的最后一个残基)、共价结合到肽的c末端的残基、和/或在肽的另一残基(例如，在肽的水解位点)。
[0222]
在某些实施例中，式(v)化合物包括3至200个羰基和与所述羰基中的至少一个共价结合的α-氮，并且比结构上与式(v)化合物不同的肽具有更长的治疗活性的持续时间，不同仅在于该肽包括α-碳而不是所述的α-氮。取代可能是，例如，在肽的n末端(即肽的第一个残基)、在肽的第二个残基、肽的c末端(即，肽的最后一个残基)、共价结合到肽的c末端的残基、和/或在肽的另一残基(例如，在肽的水解位点)。
[0223]
在某些实施例中，式(v)化合物包括3至75个羰基和与所述羰基中的至少一个共价结合的至少一个α-氮，并且比结构上与式(v)化合物不同的肽具有更大的体内半衰期，不同仅在于所述至少一个α-氮被α-碳取代。取代可能是，例如，在肽的n末端(即肽的第一个残基)、在肽的第二个残基、肽的c末端(即，肽的最后一个残基)、共价结合到肽的c末端的残基、和/或在肽的另一残基(例如，在肽的水解位点)。
[0224]
在某些实施例中，式(v)化合物包括包含2至75个羰基的主链，其中至少两个羰基共价结合到三价氮，并且式(v)化合物比结构上与式(v)化合物不同的肽具有更大的体内半衰期，不同仅在于式(v)化合物的一个或多个α-氮被α-碳取代。取代可能是，例如，在肽的n末端(即肽的第一个残基)、在肽的第二个残基、肽的c末端(即，肽的最后一个残基)、共价结合到肽的c末端的残基、和/或在肽的另一残基(例如，在肽的水解位点)。
[0225]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少一个氮杂氨基酸，并且比结构上与式(v)化合物不同的肽具有更大的体内半衰期，不同仅在于氮杂氨基酸被相应的氨基酸取代。取代可能是，例如，在肽的n末端(即肽的第一个残基)、在肽的第二个残基、肽的c末端(即，肽的最后一个残基)、共价结合到肽的c末端的残基、和/或在肽的另一残基(例如，在肽的水解位点)。
[0226]
在某些实施例中，式(v)化合物包括3至200个羰基和与所述羰基中的至少一个共价结合的α-氮，并且比结构上与式(v)化合物不同的肽更耐蛋白酶降解，不同仅在于该肽包括α-碳而不是所述的α-氮。取代可能是，例如，在肽的n末端(即肽的第一个残基)、在肽的第二个残基、肽的c末端(即，肽的最后一个残基)，共价结合到肽的c末端的残基、和/或在肽的另一残基(例如，在肽的水解位点)。
[0227]
在某些实施例中，式(v)化合物包括3至200个羰基和与所述羰基中的至少一个共价结合的α-氮，并且比结构上与式(v)化合物不同的肽具有与生物受体更大的亲和力，不同仅在于该肽包括α-碳而不是所述的α-氮。取代可能是，例如，在肽的n末端(即肽的第一个残基)、在肽的第二个残基、肽的c末端(即，肽的最后一个残基)、共价结合到肽的c末端的残基、和/或在肽的另一残基(例如，在肽的水解位点)。
[0228]
在某些实施例中，式(v)化合物包括3至60个羰基。
[0229]
在某些实施例中，式(v)化合物是线性的。
[0230]
在某些实施例中，式(v)化合物是环状的。
[0231]
在某些实施例中，式(v)化合物是聚乙二醇化的。
[0232]
在某些实施例中，式(v)化合物与免疫球蛋白缀合。
[0233]
在某些实施例中，式(v)化合物在其主链的n末端包括α-氮。
[0234]
在某些实施例中，式(v)化合物在其主链的c末端包括α-氮。
[0235]
在某些实施例中，式(v)化合物包括2个羰基和2个α-氮。
[0236]
在某些实施例中，式(v)化合物包括3个羰基和1个α-氮。
[0237]
在某些实施例中，式(v)化合物包括3个羰基和2个α-氮。
[0238]
在某些实施例中，式(v)化合物包括3个羰基和3个α-氮。
[0239]
在某些实施例中，式(v)化合物包括4个羰基和1个α-氮。
[0240]
在某些实施例中，式(v)化合物包括4个羰基和2个α-氮。
[0241]
在某些实施例中，式(v)化合物包括4个羰基和3个α-氮。
[0242]
在某些实施例中，式(v)化合物包括4个羰基和4个α-氮。
[0243]
在某些实施例中，式(v)化合物是3至200个氨基酸肽的氮杂肽类似物，其包括选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸和精氨酸组成的组的氨基酸；氮杂类似物不同于氨基酸肽，不同在于该肽的氨基酸被相应的氮杂氨基酸取代。
[0244]
在某些实施例中，式(v)化合物是3至200个氨基酸肽的氮杂肽类似物，其包括选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸和精氨酸组成的组的氨基酸，其中所述类似物包括至少一个所述氨基酸的相应的氮杂氨基酸。
[0245]
在某些实施例中，式(v)化合物是3至200个氨基酸肽的氮杂肽类似物，所述3至200个氨基酸肽包括选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、精氨酸组成的组的氨基酸，类似物不同于氨基酸肽，不同在于氮杂类似物包括氮杂氨基酸而不是氨基酸中的至少一种，其中氮杂类似物包括氮杂甘氨酸而不是甘氨酸，和/或氮杂类似物包括氮杂丙氨酸而不是丙氨酸，和/或氮杂类似物包括氮杂缬氨酸而不是缬氨酸，和/或氮杂类似物包括氮杂亮氨酸而不是亮氨酸，或/和氮杂类似物包括氮杂异亮氨酸而不是异亮氨酸，和/或氮杂类似物包括氮杂脯氨酸而不是脯氨酸，和/或氮杂类似物包括氮杂苯丙氨酸而不是苯丙氨酸，或/和氮杂类似物包括氮杂酪氨酸而不是酪氨酸，和/或氮杂类似物包括氮杂色氨酸而不是色氨酸，或/和氮杂类似物包括氮杂天冬氨酸而不是天冬氨酸，和/或氮杂类似物包括氮杂谷氨酸而不是谷氨酸，和/或氮杂类似物包括氮杂天冬酰胺而不是天冬酰胺，和/或氮
杂类似物包括氮杂谷氨酰胺而不是谷氨酰胺，和/或氮杂类似物包括氮杂组氨酸而不是组氨酸，和/或氮杂类似物包括氮杂赖氨酸而不是赖氨酸，和/或者氮杂类似物包括氮杂精氨酸而不是精氨酸。
[0246]
在某些实施例中，式(v)化合物是肽的氮杂肽类似物，其包含选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、精氨酸组成的组的3至50个氨基酸，并且至少3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸被相应的氮杂氨基酸取代。在这些实施例中的一些中，被取代的氨基酸是肽的第一个氨基酸。在这些实施例中的一些中，被取代的氨基酸是肽的最后一个氨基酸。在这些实施例中的一些中，肽的第一个和最后一个氨基酸均被相应的氮杂氨基酸取代。
[0247]
在某些实施例中，式(v)化合物是10-mer肽的氮杂肽类似物，其包含选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸和精氨酸组成的组的氨基酸；所述氮杂类似物不同于氨基酸肽，不同在于该肽的氨基酸被相应的氮杂氨基酸取代。
[0248]
在某些实施例中，式(v)化合物是9-mer肽的氮杂肽类似物，其包含选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸和精氨酸组成的组的氨基酸；所述氮杂类似物不同于氨基酸肽，不同在于该肽的氨基酸被相应的氮杂氨基酸取代。
[0249]
在某些实施例中，式(v)化合物是8-mer肽的氮杂肽类似物，其包含选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸和精氨酸组成的组的氨基酸；所述氮杂类似物不同于氨基酸肽，不同在于该肽的氨基酸被相应的氮杂氨基酸取代。
[0250]
在某些实施例中，式(v)化合物是7-mer肽的氮杂肽类似物，其包含选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸和精氨酸组成的组的氨基酸；所述氮杂类似物不同于氨基酸肽，不同在于该肽的氨基酸被相应的氮杂氨基酸取代。
[0251]
在某些实施例中，式(v)化合物是6-mer肽的氮杂肽类似物，其包含选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸和精氨酸组成的组的氨基酸；所述氮杂类似物不同于氨基酸肽，不同在于该肽的氨基酸被相应的氮杂氨基酸取代。
[0252]
在某些实施例中，式(v)化合物是5-mer肽的氮杂肽类似物，其包含选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸和精氨酸组成的组的氨基酸；所述氮杂类似物不同于氨基酸肽，不同在于该肽的氨基酸被相应的氮杂氨基酸取代。
[0253]
在某些实施例中，式(v)化合物是5-mer肽的氮杂肽类似物，其包含选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸和精氨酸组成的组的氨基酸；所述氮杂类似物不同于氨基酸肽，不同在于该肽的氨基酸被相应的氮杂氨基酸取代。
[0254]
在某些实施例中，式(v)化合物是4-mer肽的氮杂肽类似物，其包含选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、
天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸和精氨酸组成的组的氨基酸；所述氮杂类似物不同于氨基酸肽，不同在于该肽的氨基酸被相应的氮杂氨基酸取代。
[0255]
在某些实施例中，式(v)化合物是3-mer肽的氮杂肽类似物，其包含选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸和精氨酸组成的组的氨基酸；所述氮杂类似物不同于氨基酸肽，不同在于该肽的氨基酸被相应的氮杂氨基酸取代。
[0256]
在某些实施例中，式(v)化合物是3-mer肽的氮杂肽类似物，其包含选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸和精氨酸组成的组的氨基酸；所述氮杂类似物不同于氨基酸肽，不同在于该肽的氨基酸被相应的氮杂氨基酸取代。
[0257]
在某些实施例中，肽的最后一个氨基酸选自由天冬氨酸、苯丙氨酸和精氨酸组成的组。
[0258]
在某些实施例中，肽的第一个氨基酸选自由酪氨酸、苯丙氨酸和精氨酸组成的组。
[0259]
在某些实施例中，肽的第一个和最后一个氨基酸是相同的。
[0260]
在某些实施例中，肽的第一个和最后一个氨基酸是不同的。
[0261]
在某些实施例中，式(v)化合物不是azatide。
[0262]
在某些实施例中，式(v)化合物包括选自半胱氨酸、蛋氨酸、丝氨酸和苏氨酸组成的组的氨基酸。
[0263]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂甘氨酸。
[0264]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂丙氨酸。
[0265]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂缬氨酸。
[0266]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂亮氨酸。
[0267]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂异亮氨酸。
[0268]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂脯氨酸。
[0269]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂苯丙氨酸。
[0270]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂酪氨酸。
[0271]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂色氨酸。
[0272]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂天冬氨酸。
[0273]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂谷氨酸。
[0274]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂天冬酰胺。
[0275]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂谷氨酰胺。
[0276]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂组氨酸。
[0277]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂赖氨酸。
[0278]
在某些实施例中，式(v)化合物包括至少1个、至少2个或至少3个氮杂精氨酸。
[0279]
在某些实施例中，式(v)化合物在其n末端和/或c末端包括氮杂甘氨酸、氮杂丙氨酸、氮杂缬氨酸、氮杂亮氨酸、氮杂异亮氨酸、氮杂脯氨酸、氮杂苯丙氨酸、氮杂酪氨酸、氮杂色氨酸、氮杂天冬氨酸、氮杂谷氨酸、氮杂天冬酰胺、氮杂谷氨酰胺、氮杂组氨酸、氮杂赖氨酸或氮杂精氨酸。
[0280]
在某些实施例中，式(v)化合物在其n末端和/或c末端包括氮杂甘氨酸、氮杂丙氨
酸、氮杂缬氨酸、氮杂亮氨酸、氮杂异亮氨酸、氮杂脯氨酸、氮杂苯丙氨酸、氮杂酪氨酸、氮杂色氨酸、氮杂天冬氨酸、氮杂谷氨酸、氮杂天冬酰胺、氮杂谷氨酰胺、氮杂组氨酸、氮杂赖氨酸或氮杂精氨酸，并且是治疗肽的氮杂类似物，且比治疗肽(在其未改变状态下)具有更高的生物利用度(例如，口服、经皮和/或鼻内)。
[0281]
在某些实施例中，式(v)化合物在其n末端和/或c末端包括氮杂甘氨酸、氮杂丙氨酸、氮杂缬氨酸、氮杂亮氨酸、氮杂异亮氨酸、氮杂脯氨酸、氮杂苯丙氨酸、氮杂酪氨酸、氮杂色氨酸、氮杂天冬氨酸、氮杂谷氨酸、氮杂天冬酰胺、氮杂谷氨酰胺、氮杂组氨酸、氮杂赖氨酸或氮杂精氨酸，并且是治疗肽的氮杂类似物，维持治疗肽的治疗效能，且其体内半衰期大于治疗肽的体内半衰期。
[0282]
在某些实施例中，式(v)化合物在其n末端和/或c末端包括氮杂甘氨酸、氮杂丙氨酸、氮杂缬氨酸、氮杂亮氨酸、氮杂异亮氨酸、氮杂脯氨酸、氮杂苯丙氨酸、氮杂酪氨酸、氮杂色氨酸、氮杂天冬氨酸、氮杂谷氨酸、氮杂天冬酰胺、氮杂谷氨酰胺、氮杂组氨酸、氮杂赖氨酸或氮杂精氨酸，并且是治疗肽的氮杂类似物，且比治疗肽具有更长的治疗活性的持续时间。
[0283]
在某些实施例中，式(v)化合物在其n末端和/或c末端包括氮杂甘氨酸、氮杂丙氨酸、氮杂缬氨酸、氮杂亮氨酸、氮杂异亮氨酸、氮杂脯氨酸、氮杂苯丙氨酸、氮杂酪氨酸、氮杂色氨酸、氮杂天冬氨酸、氮杂谷氨酸、氮杂天冬酰胺、氮杂谷氨酰胺、氮杂组氨酸、氮杂赖氨酸或氮杂精氨酸，并且是治疗肽的氮杂类似物，且比治疗肽更耐蛋白酶降解。
[0284]
在某些实施例中，式(v)化合物在其n末端和/或c末端包括氮杂甘氨酸、氮杂丙氨酸、氮杂缬氨酸、氮杂亮氨酸、氮杂异亮氨酸、氮杂脯氨酸、氮杂苯丙氨酸、氮杂酪氨酸、氮杂色氨酸、氮杂天冬氨酸、氮杂谷氨酸、氮杂天冬酰胺、氮杂谷氨酰胺、氮杂组氨酸、氮杂赖氨酸或氮杂精氨酸，并且是治疗肽的氮杂类似物，且比治疗肽具有与生物受体更大的亲和力。tri-azatide
[0285]
在某些实施例中，式(v)化合物是式(x)的tri-azatide：或其药学上可接受的盐，其中r选自由天冬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨酸、色氨酸、缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、异亮氨酸(包括r-异亮氨酸、s-异亮氨酸和rs-异亮氨酸)、精氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、脯氨酸和谷氨酰胺的未经取代和经取代的侧链自由基组成的组。
[0286]
tri-azatide可以例如通过溶液相或固相合成来制备。
[0287]
tri-azatide可以用c到n的末端构造和n到c的末端构造制备。四氮杂肽
[0288]
在某些实施例中，式(v)化合物是下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
[0289]
在某些实施例中，式(v)化合物是下式的化合物：或其药学上可接受的盐。
[0290]
tetra-azatide可以例如通过溶液相或固相合成来制备。
[0291]
tetra-azatide可以用c到n末端构造和n到c末端构造制备。9-mer氮杂肽
[0292]
在某些实施例中，式(v)化合物是下式的化合物：或其药学上可接受的盐。
[0293]
在某些实施例中，式(v)化合物是下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
[0294]
在某些实施例中，式(v)化合物是下式的化合物：或其药学上可接受的盐。
[0295]
在某些实施例中，式(v)化合物是下式的化合物：或其药学上可接受的盐。
[0296]
在某些实施例中，式(v)化合物是下式的化合物：或其药学上可接受的盐。
[0297]
9-mer氮杂肽可以例如通过溶液相、固相合成以及溶液相和固相合成的组合来制备。
[0298]
9-mer氮杂肽可以用c到n末端构造和n到c末端构造制备。另外的氮杂肽
[0299]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：a-6、a-623(amg-623)、a-71378、a-75998、阿巴瑞克(abarelix)(ppi-149)、abt-510、ac-100、ac-162352(pyy3-36)、ac-253、ac-2592、ac-625、acv-1、adh-1、aezs-108(an-152)(zen-008)、af-37702、阿法诺肽(afamelanotide)(ep-1647)(cuv-1647)(melanotan i)、ag2/102、ag-284、ai-502、akl-0707(lab ghrh)、阿必鲁肽(albiglutide)(gsk-716155)、艾博韦泰(albuvirtide)、alg-889、丽蝇抗病毒肽(alloferon)、allotrap 2702(b-2702)、alty-0601、alx-40-4c、氨莫司汀(ambamustine)(ptt-119)、阿那立肽(anaritide)、antagonist g(ptl-68001)、aod-9604、apl-180、atn-161、阿托西班(atosiban)(orf-22164)、心钠素(atriopeptin)、阿肽地尔aviptadil(psd-510)、阿伏瑞林(avorelin)(ep-23904)、azd-2315、氮替瑞林(azetirelin)(ym-14673)、azx-100、b27pd、ba-058、barusiban(fe-200400)、bay-73-7977、bdm-e、bgc-728、bim-23190、bim-44002、bio-1211、比伐卢定(bivalirudin)(bg-8865)、bms-686117、布雷默浪丹(bremelanotide)(pt-141)、brx-0585、布舍瑞林(buserelin)、降钙素(人)、鲑降钙素、卡贝缩宫素(carbetocin)、卡非佐米(carfilzomib)(pr-171)、卡古缩宫素(cargutocin)(y-5350)、卡培立肽(carperitide)(sun-4936)、卡索胺(casokefamide)、cb-182804、cb-183315、cbp-501、cbt-101、cck(25-33)、cd-np、西马多丁(cemadotin)(lu-103793)、西曲瑞克(cetrorelix)(ns-75)、cg-77x56、cgrp(lab-cgrp)、氯毒素(chlorotoxin)(tm-601)、西仑吉肽(cilengitide)(emd-121974)(emd-85189)、cjc-1008(dac:强啡肽a)、cjc-1131(dac:glp-1)、cjc-1134(pc-dac)(exendin-4)、cjc-1295(dac:grf)、cnsnqic-cyclic(802-2)、坎普他汀(compstatin)(pot-4)、芋螺睡眠肽g(conantokin g)、芋螺迟缓肽g(contulakin g)(cgx-1007)、可的瑞林(corticorelin)(neu-3002)、cp-95253、c肽(spm-933)、cr-665、cr-845、ctce-0214、ctce-9908、cts-21166(asp-1702)(atg-z1)(om-00-3)(om-99-2)、cvx-045、cvx-060、cvx-096(pf-4856883)、czen-002、d-4f(app-018)、达奈加肽(danegaptide)(zp-1609)(way-261134)(gap-134)、达伐林肽(davalintide)(ac-2307)、达夫奈肽(davunetide)(al-108)(al-208)、地加瑞克(degarelix)(fe200486)、地米肽(delmitide)(rdp-58)、deltibant(cp-0127)、德舍瑞林(deslorelin)、去氨加压素(desmopressin)、地肽瑞里(detirelix)(rs-68439)、dg-3173(ptr-3173)、膜海鞘素b(didemninb)(nsc-325319)、dirucotide(mbp-8298)、地司特泰(disitertide)(nafb-001)(p-144)、dmp-728(du-728)、dnajp1(at-001)、多巴他汀(dopastatin)(bim-23a760)、dpk-060、drf-7295、dsc-127、强啡肽a(dynorphin a)、e-2078、ea-230、依比拉肽(ebiratide)(hoe-427)、依多曲肽(edotreotide)(smt-487)、依屈肽(edratide)(tv-4710)、依非加群(efegatran)(ly-294468)、依降钙素(elcatonin)、依来多辛(eledoisin)(eld-950)、依利地新(elisidepsin)(pm-02734)、emd-73495、恩夫韦肽(enfuvirtide)(t-20)、ep-100、ep-51216(ep-51389)、依替巴肽(eptifibatide)(c68-22)、et-642(rlt-肽)、etrx101、艾沙瑞林(examorelin)(ep-23905)(mf-6003)、艾塞那肽(exenatide)(ac-2993)(ly-2148568)、exsulin(ingap肽)、f-991、far-404、fe202158、苯赖加压素(felypressin)、fgll、氟雷法胺(frakefamide)(lef-576)(spd-759)(bch-3963)、fx-06、加尼瑞克(ganirelix)(org-37462)(rs-26306)、格拉莫德(glaspimod)(skf-107647)、格拉替雷(glatiramer)(cop-1)、胰高血糖素、葡糖胺基胞壁酰三肽(glucosamyl muramyl tripeptide)、glutoxim(nov-002)、甘氨酰-脯氨酰-谷氨酸(glypromate)、gmdp、
9507)、替维瑞克(teverelix)(ep-24332)、th-0318、th-9506、胸腺法新(thymalfasin)、thymodepressin、thymonoctan(fce-25388)、胸腺五肽(thymopentin)(tp-5)、胸腺素β-4(thymosin beta-4)、tifuvirtide(r-724)(t-1249)、替加泊肽(tigapotide)(pck-3145)、替利莫肽(tiplimotide)(nbi-5788)、tks-1225(胃泌酸调节素(oxyntomodulin))、tln-232(cap-232)(tt-232)、tm-30339、tp-9201、tri-1144、曲卡克肽(tridecactide)(ap-214)、曲来肽(triletide)(z-420)(zami-420)、曲普瑞林(triptorelin)(wy-42462)、tt-223(e1-int)、tt-235、tx14(a)、酪丝亮肽(tyroserleutide)(cms-024)、酪丝缬肽(tyroservatide)(cms-024-02)、乌拉立肽(ularitide)(cdd-95-126)(esp-305)、非酰化胃饥饿素(unacylated ghrelin)(azp-01)(th-0332)、尿皮质素ii(urocortin ll)、伐普肽(vapreotide)(rc-160)、血管加压素(vasopressin)、vir-576、xen-2174、xg-102、xoma-629、齐考诺肽(ziconotide)(snx-111)、zp-120或zp-1846。
[0300]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：ac-2592、ac-625、阿那立肽、apl-180、心钠素、bgc-728、卡培立肽(sun-4936)、cd-np、cg-77x56、d-4f(app-018)、达奈加肽(zp-1609)(way-261134)(gap-134)、dmp-728(du-728)、依非加群(ly-294468)、emd-73495、依替巴肽(c68-22)、et-642(rlt-肽)、fe 202158、fx-06、艾替班特(je-049)(hoe-140)、艾罗卡肽(itf-1697)、kai-1455、km-9803、l-346670、l-364343、lsi-518p、奈西利肽、肽肾素抑制剂、pl-3994、罗替加肽(zp-123)(gap-486)、沙拉新(p-113)、skf-105494、特拉吉仑(cp-80794)、曲卡克肽(ap-214)、乌拉立肽(cdd-95-126)(esp-305)、尿皮质素ii、齐考诺肽(snx-111)、或zp-120；并且在心血管疾病的治疗中(例如，缓解心血管疾病的一个或多个症状)具有实用性。
[0301]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：氮替瑞林(ym-14673)、芋螺睡眠肽g、可的瑞林(neu-3002)、cts-21166(asp-1702)(atg-z1)(om-00-3)(om-99-2)、达夫奈肽(al-108)(al-208)、deltibant(cp-0127)、依比拉肽(hoe-427)、fgll、甘氨酰-脯氨酰-谷氨酸、jtp-2942、孟替瑞林(cg-3703)、奈米非肽(inn-00835)、nnz-2566、nt-13、org-2766、肽t(aids000530)、泊替瑞林、ppi-1019、普罗瑞林、胰泌素(人)(rg-1068)、sgs-111、他替瑞林(ta-0910)、xg-102、或齐考诺肽(snx-111)，并且在中枢神经系统(cns)紊乱的治疗中(例如，缓解cns紊乱的一个或多个症状)具有实用性。
[0302]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：a-6、阿巴瑞克(ppi-149)、abt-510、adh-1、aezs-108(an-152)(zen-008)、氨莫司汀(ptt-119)、antagonist g(ptl-68001)、atn-161、阿伏瑞林(ep-23904)、布舍瑞林、卡非佐米(pr-171)、cbp-501、西马多丁(lu-103793)、氯毒素(tm-601)、西仑吉肽(emd-121974)(emd-85189)、ctce-9908、cvx-045、cvx-060、地加瑞克(fe200486)、膜海鞘素b(nsc-325319)、drf-7295、依多曲肽(smt-487)、依利地新(pm-02734)、ep-100、glutoxim(nov-002)、戈雷拉肽(bim-32001)、戈舍瑞林(ici-118630)、组氨瑞林、拉贝地米(rmp-7)、亮丙瑞林(sot-375)、ly-2510924、甲硫氨酸脑啡肽(inno-105)、米伐木肽(cgp-19835)(mlv-19835)、胞壁酰三肽、奥扎瑞克(d-63153)(spi-153)、pol-6326、雷莫瑞克(hoe-013)、rc-3095、re-188-p-2045(p2045)、罗莫肽(dj-7041)、索利多汀(yhi-501)(tzt-1027)、spi-1620、他比劳肽(rp-56142)、tak-448、tak-683、tasidotin(ilx-651)(bsf-223651)、替维瑞克(ep-24332)、替加泊肽(pck-3145)、tln-232(cap-232)(tt-232)、曲普瑞林(wy-42462)、酪丝亮肽(cms-024)、
酪丝缬肽(cms-024-02)、zp-1848、在zt0131；且在肿瘤病症的治疗中(例如，缓解肿瘤病症的一个或多个症状)具有实用性。
[0303]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：a-623(amg-623)、ag-284、ai-502、allotrap 2702(b-2702)、azd-2315、cnsnqic-cyclic(802-2)、地米肽(rdp-58)、dirucotide(mbp-8298)、地司特泰(nafb-001)(p-144)、dnajp1(at-001)、依屈肽(tv-4710)、f-991、far-404、格拉莫德(skf-107647)、格拉替雷(cop-1)、gmdp、ipp-201101、艾替班特(je 049)(hoe-140)、ms肽、org-42982(ag-4263)、喷替吉肽(ta-521)、pi-0824、pi-2301、pld-116、pmx-53、ptl-0901、ra肽、tcmp-80、thymodepressin、胸腺五肽(tp-5)、替利莫肽(nbi-5788)或zp-1848；并且在过敏和免疫紊乱的治疗中具有实用性。
[0304]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：a-71378、ac-162352(pyy 3-36)、ac-253、ag2/102、akl-0707(lab ghrh)、阿必鲁肽(gsk-716155)、aod-9604、bay-73-7977、bim-44002、bms-686117、brx-0585、cjc-1131(dac:glp-1)、cjc-1134(pc-dac)(exendin-4)、cjc-1295(dac:grf)、cp-95253、cvx-096(pf-4856883)、达伐林肽(ac-2307)、艾塞那肽(ac-2993)(ly-2148568)、exsulin(ingap肽)、胰高血糖素、isf402、利拉鲁肽(nn-2211)、利司那肽(ave-0010)(zp-10)、ly-2189265、ly-548806、那法瑞林(rs 94991)、nbi-6024、obinepitide(tm-30338)、肽yy 3-36、pf-4603629、普兰林肽、r-7089、索马鲁肽(nn-9535)、sst类似物、sun-e7001(cs-872)、他司鲁泰(bim-51077)、替莫瑞林(th-9507)、th-0318、tks-1225(胃泌酸调节素)、tm-30339、tt-223(e1-int)、非酰化胃饥饿素(azp-01)(th-0332)或zt0131；并且在代谢紊乱的治疗中(例如，缓解代谢紊乱的一个或多个症状)具有实用性。
[0305]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：a-75998、布舍瑞林、西曲瑞克(ns-75)、地肽瑞里(rs-68439)、加尼瑞克(org-37462)(rs-26306)、安替肽、那法瑞林(rs-94991)或triproletin(wy-42462)；并且在生育力的治疗中具有实用性。
[0306]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由ac-100和p-1025的氮杂类似物组成的组，并且在牙科疾病的治疗中具有实用性。
[0307]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：acv-1、芋螺睡眠肽g、cjc-1008(dac:强啡肽a)、芋螺迟缓肽g(cgx-1007)、cr-665、cr-845、强啡肽a、e-2078、苯赖加压素、氟雷法胺(lef-576)(spd-759)(bch-3963)、hp-228、艾替班特(je-049)(hoe-140)、kai-1678、来考诺肽(am-336)、美克法安(ly-127623)、mpl-tlb100、nt-13、syn-1002、tx14(a)、xen-2174和齐考诺肽(snx-111)；并且在疼痛的治疗中具有实用性。
[0308]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：阿法诺肽(ep-1647)(cuv-1647)(melanotan i)、azx-100、dpk-060、dsc-127、hemoparatide(pth(1-37))、蓝铜六胜肽ii(pc-1358)、培西加南(msi-78)、pth(7-34)、pxl-01、skf-110679(u-75799e)、或胸腺素β-4；并且在皮肤病的治疗中(例如，缓解皮肤病的一个或多个症状)具有实用性。
[0309]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：af-37702、比伐卢定(bg-8865)、卡非佐米(carfilomib)、(pr-171)、ctce-0214、etrx 101、h-142、ogp 10-14l、鸟氨加压素、peg-tpomp(rwj-800088)、r-1516、罗米司亭(amg-531)、和
tp-9201；并且在血液病的治疗中(例如，缓解血液病的一个或多个症状)具有实用性。
[0310]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：艾博韦泰、alg-889、丽蝇抗病毒肽、alx-40-4c、cb-182804、cb-183315、czen-002、恩夫韦肽(t-20)、葡糖胺基胞壁酰三肽、golotimod(scv-07)、gpg-nh2、hlf(1-11)、imx-942、艾塞加南(ib-367)、莫拉布胺(va-101)(cy-220)、neogen、np-213、奥谷法奈(im-862)、奥米加南(cpi-226)、op-145、p-1025、p-113(pac-113)、pep-f(5k)、r-15-k、西夫韦肽、spc-3、胸腺法新、thymonoctan(fce-25388)、tifuvirtide(r-724)(t-1249)、tri-1144、vir-576、或xoma-629；并且作为抗菌或抗病毒剂具有实用性。
[0311]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：alty-0601、b27pd、bdm-e、bim-23190、cbt-101、坎普他汀(pot-4)、依来多辛(eld-950)、和lyn-001；并且在眼科疾病的治疗中具有实用性。
[0312]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：阿托西班(orf-22164)、barusiban(fe-200400)、卡贝缩宫素、卡古缩宫素(y-5350)、德舍瑞林、缩宫素或tt-235；并且在ob-gyn疾病的治疗中具有实用性。
[0313]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：阿肽地尔(psd-510)、布雷默浪丹(pt-141)、c肽(spm-933)、去氨加压素、ea-230、赖氨加压素、mer-104、mt-ll(pt-14)、skf-101926或血管加压素；并且在泌尿系统病症的治疗中(例如，缓解泌尿系统病症的一个或多个症状)具有实用性。
[0314]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：ac-100、ba-058、降钙素(人)、鲑降钙素、依降钙素、i-040302(kur-112)、pthrp-(1-36)、鲁沙拉肽(tp-508)、san-134、特立帕肽(ly-333334)或zt031；并且在骨骼和结缔组织疾病的治疗中具有实用性。
[0315]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：bio-1211、cgrp(lab-cgrp)、葡糖胺基胞壁酰三肽、gmdp、艾罗卡肽(itf-1697)、lucinactant、卢舒普肽(by-2001)、npc-567、npy(24-36)(ptl-041120)或胰泌素(人)(pgn-52)(r-52)；并且在呼吸病症的治疗中(例如，缓解呼吸病症的一个或多个症状)具有实用性。
[0316]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：卡索胺、cck(25-33)、拉加肽(bn-52080)、拉瑞唑来(at-1001)(spd-550)、利那洛肽(md-1100)(mm-41775)、奈帕坦特(men-11420)、尼法那塔(bw942c)、rose-010(gtp-010)(ly-307161)、生长激素抑制素、生长激素抑制素(d-trp、d-cys类似物)、sp-304(guanilib)、替度鲁肽(alx-0600)、特利加压素、曲来肽(z-420)(zami-420)、伐普肽(rc-160)、zp-1846或zp-1846；并可在胃肠疾病的治疗中(例如，缓解胃肠疾病的一个或多个症状)具有实用性。
[0317]
在某些实施例中，式(v)化合物选自由以下各项的氮杂类似物组成的组：cjc-1295(dac:grf)、dg-3173(ptr-3173)、多巴他汀(bim-23a760)、ep-51216(ep-51389)、艾沙瑞林(ep-23905)(mf-6003)、gtp-200(gtp-300)、伊帕瑞林(nnc-26-0161)、安替肽(orf-23541)、kp-101(ghrp-1)、兰瑞肽(itm-014)、奥曲肽(sms-201-995)、帕瑞肽(som-230)、促生长激素释放肽、rgrf、sun-11031、th-9506、zt0131或伐普肽(rc-160)；并且在内分泌疾病的治疗中(例如，缓解胃肠疾病的一个或多个症状)具有实用性。示例1
[0318]
s-乙基2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰基)-1-苄基肼-1-硫代甲酸酯：[fmocglyazaphe(set)(a11120)]：
[0319]
在0℃tfa(5.0ml)下，将在dcm(5.0ml)中的硫代咔唑盐1(880mg，2.8mmol)的溶液添加。将反应混合物逐渐加热至室温，并再搅拌30分钟。基于tlc的起始材料消失后，在真空下蒸发所有挥发物，得到去保护的硫代咔唑盐2，其不用进一步纯化即可直接在下一步骤中使用。将硫代氨基咔唑盐2(基于2.8mmol)溶解于thf(10ml)中，然后用吡啶(232ul，2.94mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物，然后使用注射泵以10ml/h的速率缓慢添加在thf(5.0ml)中的fmocgly(cl)3(894mg，2.8mmol)的溶液。添加完成后，在室温下将反应物再搅拌1小时；然后，通过添加饱和nh4cl溶液来停止反应。用etoac(10mlx3)萃取水层，并通过na2so4干燥结合的有机层，过滤并在真空下蒸发。使用combi机器和使用etoac/己烷的梯度流动相，通过二氧化硅对粗物质进行纯化，得到1100mg标题产品a11120(80％产率)。典型的结构经1hnmr和
13
cnmr证实。对于主要的异构体1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ：10.59(s,1h),7.94(d,j＝7.55hz,2h),7.77(d,j＝7.45hz,2h),7.72(t,j＝6.05hz,1h),7.47(t,j＝7.4hz,2h),7.39-7.29(m,7h),5.23(d,j＝14.3hz,1h),4.35-4.24(m,3h),4.07(m,1h),3.68(m,2h),2.78(q,j＝7.14,14.4hz,2h),1.20(t,j＝7.4hz,3h)。
13
cnmr(125mhz,dmsod6)δ：171.7,169.9,157.4,144.8,141.7,137.2,129.5,129.4,129.3,128.6,128.5,128.1,126.3,121.1,66.8,60.76,52.8,47.7,42.8,24.7,16.1。c
27h28
n3o4s[m+h]lrms m/z计算值为490.18，实验值(found)为490.20。示例2
[0320]
叔丁基2-(2-苄基-2-((乙硫基)羰基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸盐：[bocproazaphe(set)(a9065-2)]：
[0321]
向在dmf(8.0ml)中的硫代咔唑盐2(304mg，1.45mmol)的溶液添加n-boc脯氨酸(343mg，1.59mmol)、hatu(722.4mg，1.59mmol)、hobt(214mg，1.59-mmol)和m-甲基吗啉(650ul，6.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后用0.5m柠檬酸溶液处理。用etoac(15.0ml x 3)萃取水层，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水和冷水洗涤结合的有机部分。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥。使用combi flash和梯度etoac/己烷在二氧化硅上对粗物质和进行纯化。收集的产品重248mg(42％产率)。c
20h29
n3o4sna+
lrms(esi,mna+)m/z计算值为430.18，实验值为430.3。示例3
[0322]
(9h-芴-9-基)甲基2-(2-苄基-2-((乙硫基)羰基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸盐：[fmocproazaphe(set)(a11123)]：
[0323]
向在dcm(50ml)中的fmoc脯氨酸3(5.0g，14.8mmol)的溶液中添加dmf(50ul)和亚硫酰氯(5.0ml)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。随后，在真空下去除多余溶剂，并在高真空下进一步干燥粗物质持续1小时，并且不用进行纯化即可在下一步骤中使用。
[0324]
向在thf(30ml)中的叔丁基咔唑盐(t-bu carbazate)(2.0g，14.8mmol)的溶液中添加吡啶(1.2ml，14.8mmol)。将反应物在0℃搅拌5min，然后用上一步骤中的fmoc pro(cl)溶液(14.8mmol/5.0ml thf)处理；使用注射泵以10ml/h的速率逐滴添加fmoc pro(cl)。添加20ml饱和氯化铵，一小时后停止反应；将水层转移到分液漏斗中，并用etoac(20ml x 3)萃取。用水(20mlx3)洗涤结合的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过硅胶垫快速洗脱粗物质，以去除未反应的叔丁基咔唑盐和fmoc脯氨酸氨基酸。将所得半咔唑盐(7.4mmol)的一半溶解于dcm(5.0ml)中，并在0℃下用tfa(5.0ml)处理。在0℃下搅拌反应混合物，并逐渐温热30分钟。随后在真空下去除多余溶剂，并将所得物质溶解在dcm(5.0ml)和thf(10.0ml)中。向反应混合物中添加苯甲醛(1.0ml，10mmol)和无水mgso4(2.0g)。将反应混合物加热至回流，并在60℃下搅拌30分钟；然后通过硅藻土垫过滤；将滤液蒸发至干燥并在dcm(20ml)中重新溶解。将反应混合物置于冰/丙酮浴(-6c)中，并用bh3.nme2(928mg，16mmol)和ptsa(11.5g，60mmol)处理。以3:1比例的dcm/meoh(18ml)溶解ptsa，并以分批方式缓慢引入。在0℃下缓慢添加10％na2co3溶液(50ml)，30分钟后反应停止。当气体完全停止时。再将混合物在60℃下加热至回流30分钟。用dcm(20ml x3)萃取水层。依次用盐水和水洗涤a11123有机层，通过na2so4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过二氧化硅和etoac/己烷梯度纯化粗物质，将所得取代肼(2.6g，5.0mmol)溶解在thf(10mmol)中，并用吡啶(442ul，5.6mmol)和0.5m的在dcm(12ml，6mmol)中的s-氯硫醇甲酸乙酯溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟；然后，将其转移到分液漏斗中。用水洗涤有机层，通过na2so4干燥，过滤并蒸发。使用combi flash和梯度溶剂etoac/己烷通过二氧化硅纯化粗物质，以得到倾斜化合物a11123(1.8g，6步34％)。典型的结构经1hnmr和
13
cnmr证实。对于主要的异构体1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ：10.67(s,1h),7.91(m,2h),7.68(m,2h),7.54-7.09(m,9h),5.15(m,1h),4.44-3.98(m,4h),3.64-3.34(m,2h),2.77(m,2h),2.14-1.76(m,4h),1.18(t,j＝7.3hz,3h)。对于主要的异构体
13
cnmr(125mhz,dmsod6)δ：172.1,154.7,144.8,141.7,141.6,141.5,137.0,130.0,129.4,129.3,128.6,128.5,128.3,126.5,126.3,121.1,67.6,58.9,52.8,47.5,47.3,31.9,30.0,24.7,21.7,16.1。c
30h32
n3o4s[m+h]lrms m/z计算值为
530.21，实验值为530.25。示例4
[0325]
s-乙基2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-l-苯丙氨酰基)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)肼-1-硫代甲酸酯：[fmocpheazaorn(set)(a11124)]
[0326]
向在dcm(30ml)中的乙醇5(1.7g，10mmol)的溶液中添加吡啶(4.7ml，60mmol)和dmp(4.2g，10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时；然后，在室温下在真空下浓缩dcm。将所得粗混合物溶解于二乙醚(50ml)中，并用2m naoh溶液处理。用盐水、水洗涤有机层，通过na2so4干燥，过滤，并蒸发至干燥。所得的醛不用进一步纯即可在下一步骤中使用。向在dcm(5.0ml)和thf(5.0ml)中的醛6(10.0mmol)的溶液添加肼7(1300mg，3.0mmol)和mgso4(1.0g)。将反应混合物在60℃下加热至回流30分钟，然后通过硅藻土垫过滤。在真空下浓缩滤液，并在dcm(20.0ml)中重新溶解。将溶液置于冰浴中，并用bh3.me2(460mg，8.0mmol)和ptsa(3.8g，20.0mmol)处理。以3:1比例的dcm/meoh(18ml)溶解ptsa，并以分批方式缓慢引入。在0℃下缓慢添加10％na2co3溶液(50ml)，30分钟后反应停止。当气体完全停止时。在60℃下将混合物加热至回流(40c)再持续30分钟。用dcm(20ml x3)萃取水层。依次用盐水和水洗涤有机层，通过na2so4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过硅胶和etoac/己烷梯度纯化粗物质。将所得取代肼(3.0mmol)溶解于thf(10mmol)中，并用吡啶(237ul，3.0mmol)和0.5m的在dcm(6.0ml，3mmol)中的s-氯硫醇甲酸乙酯溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟；然后，将其转移到分液漏斗中。用水洗涤有机层，通过na2so4干燥，过滤并蒸发。使用combi flash和梯度溶剂etoac/己烷通过二氧化硅纯化粗物质，以得到标题化合物a11124(1.1g，6步17％)。c
35h42
n4o6sna[m+na]lrms m/z计算值为669.27，实验值为669.33。示例5
[0327]
s-乙基2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-l-苯丙氨酰基)-1-苄基肼-1-硫代甲酸酯：[fmocpheazaphe(set)(a11125)]：
[0328]
向在dcm(10ml)和thf(20.0ml)中的肼7(1.2g，3.0mmol)的溶液中添加苯甲醛(320ul，3.0mmol)和mgso4(2g)。反应混合物在60℃下回流30分钟，然后通过硅藻土垫过滤。
在真空下浓缩滤液，并在dcm(10.0ml)中重新溶解。将溶液置于冰浴中，并用bh3.me2(278mg，4.8mmol)和ptsa(2.9g，15mmol)处理。以3:1比例的dcm/meoh(9.0ml)溶解ptsa，并以分批方式缓慢引入。在0℃下缓慢添加10％ na2co3溶液(50ml)，30分钟后反应停止。当气体完全停止时，将混合物在60℃下加热至回流(40℃)再持续30分钟。用dcm(20ml x3)萃取水层。依次用盐水和水洗涤有机层，通过na2so4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过硅胶和etoac/己烷梯度纯化粗物质，将所得取代肼(3.0mmol)溶解于thf(10mmol)中，并用吡啶(237ul，3.0mmol)和0.5m的在dcm(6.0ml，3mmol)中的s-氯硫醇甲酸乙酯的溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟；然后，将其转移到分液漏斗中。用水洗涤有机层，通过na2so4干燥，过滤并蒸发。使用combi flash和梯度溶剂etoac/己烷通过二氧化硅纯化粗物质a11125，得到倾斜化合物a11125(100mg，3步5.7％)。典型的结构经1hnmr和
13
cnmr证实。对于主要的异构体1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ：10.81(s,1h),7.86(m,3h),7.65(m,2h),7.34-7.20(m,13h),5.26(m,1h),4.28(m,1h),4.17(m,3h),4.02(m,1h),3.12(m,1h),2.78(m,3h),1.18(m,3h)。对于主要的异构体
13
cnmr(125mhz,dmsod6)δ：172.3,172.6,156.9,144.6,141.6,138.8,137.1,130.2,129.5,129.4,129.2,129.1,128.6,128.0,127.4,126.3,126.2,121.1,66.6,60.7,55.9,52.7,47.5,24.7,16.1。c
34h34
n3o4s[m+h]lrms m/z计算值为580.23，实验值为580.33。示例6
[0329]
s-乙基(s)-2-(2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-(叔丁氧基)苯基)丙酰基)吡唑烷-1-硫代甲酸酯：[fmoctyrazapro(set)(a11143)]：
[0330]
在0℃tfa(10.0ml)下，将在dcm(10.0ml)中的硫代咔唑盐8(880mg，3.4mmol)的溶液添加。将反应混合物逐渐温热至室温，并再搅拌30分钟。基于tlc的起始材料消失后，在真空下去除所有挥发物，得到去保护的硫代咔唑盐，其不用进一步纯化即可直接在下一步骤中使用。将所得硫代咔唑盐(基于3.4mmol)溶解于thf(10ml)中，然后用吡啶(395ul，5.0mmol)处理。在0c下搅拌反应混合物，然后使用注射泵以10ml/h的速率缓慢添加在thf(5.0ml)中的fmoctyr(cl)9(2.38g，5.0mmol)的溶液。添加完成后，在室温下将反应物再搅拌1小时；然后，通过添加饱和nh4cl溶液来停止反应。用etoac(10mlx3)萃取水层，并通过na2so4干燥结合的有机层，过滤并在真空下蒸发。使用combi机器和etoac/己烷的梯度流动相，通过二氧化硅对粗物质进行纯化，得到1.05mg标题产品a11143(51％产率)。c
34h39
n3o5sna[m+na]lrms m/z计算值为624.25，实验值为624.42。示例7
[0331]
利用bocprophe(seet)通过液相合成制备bocprophephe(stbu)。采用以下合成方案：
[0332]
向在dcm(0.5ml)中的a9065(41mg，0.1mmol)的溶液添加tbacl(28mg，0.1mmol)和tcca(23mg，0.1mmol)。在室温下剧烈搅拌反应物持续5分钟；然后，用叔丁基苯丙氨酸酯(39mg，0.15mmol)和et3n(55ul，0.4mmol)处理。然后，在室温下将反应混合物再搅拌一小时。用etoac(2.5ml)稀释反应混合物，并转移到分液漏斗中。用氯化铵和盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，并在真空下蒸发。通过tlc和质谱法对粗混合物进行分析。
[0333]
在上述说明书中，参考具体示例性实施例及其示例描述了本发明。然而，显而易见的是，可以对其进行各种修改和更改，而不偏离下文权利要求中所述的本发明的更广泛精神和范围。因此，应以说明性的方式而非限制性的方式来看待说明书和附图。此处所引用的所有文件以及图中出现的文本，在此以引用的方式全部并入，以达到所有目的，其程度与单独表示的程度相同。