小分子VE-PTP抑制剂的制作方法

背景技术：

1、血管内皮酪氨酸磷酸酶(ve-ptp)是人受体型酪氨酸蛋白磷酸酶β(hptp-β)的小鼠直向同源物，但这两个术语通常可互换使用(matozaki，t等人(2010年12月)《受体型蛋白酪氨酸磷酸酶r3亚型在哺乳动物中的表达、定位和生物学功能(expression，localization，and biological function of the r3 subtype of receptor-type protein tyrosinephosphatases in mammals)》，《细胞信号传导(cell signal.)》22(12)：1811-7)。ve-ptp敲除小鼠具有有缺陷的血管重塑(dominguez，mg等人(2007年2月)《血管内皮酪氨酸磷酸酶(ve-ptp)缺失的小鼠发生血管生成，但由于血管生成缺陷导致胚胎性死亡(vascularendothelial tyrosine phosphatase(ve-ptp)-null mice undergo vasculogenesis butdie embryonically because of defects in angiogenesis)》，《美国国家科学院院刊(proc natl acad sci u s a.)》104(9)：3243-8；winderlich，m等人(2009年5月)《ve-ptp通过平衡tie-2活性来控制血管发育(ve-ptp controls blood vessel development bybalancing tie-2activity)》，《细胞生物学杂志(j cell biol.)》18；185(4)：657-71)。ve-ptp具有带多个纤连蛋白iii型重复序列的细胞外结构域、单个跨膜片段和一个细胞质催化结构域(chicote，ju等人(2017年3月)《磷酸酪氨酸磷酸酶r3受体：起源、进化和结构多样化(phosphotyrosine phosphatase r3 receptors：origin，evolution and structuraldiversification)》，《公共科学图书馆期刊(plos one)》，12(3)，e0172887；matozaki，t等人(2010年12月)《受体型蛋白酪氨酸磷酸酶r3亚型在哺乳动物中的表达、定位和生物学功能》，《细胞信号传导》22(12)：1811-7)。ve-ptp的底物之一是tie2，它是调节血管生成和淋巴管生成并且可以支持内皮连接的完整性的内皮酪氨酸激酶受体(eklund，l等人(2017年1月)《心血管和淋巴系统中的血管生成素-tie信号传导(angiopoietin-tie signalling inthe cardiovascular and lymphatic systems)》，《临床科学期刊(clin sci.)》131(1)：87-103；frye，m等人(2015年12月)《在缺乏ve-钙粘蛋白的情况下，通过tie-2干扰ve-ptp稳定体内内皮连接(interfering with ve-ptp stabilizes endothelialjunctions invivo via tie-2 in the absence of ve-cadherin)》，《实验医学杂志(j exp med.)》212(13)：2267-87；souma，t等人(2018年1月)《血管生成素2的环境依赖性功能由内皮磷酸酶veptp确定(context-dependentfunctions of angiopoietin 2 are determined by theendothelial phosphatase veptp)》，《美国国家科学院院刊》pii：1714446115)。针对ve-ptp细胞外结构域的抗体使磷酸酶与tie2解离，导致tie2磷酸化和活化信号传导(winderlich，m等人(2009年5月)《ve-ptp通过平衡tie-2活性来控制血管发育》，《细胞生物学杂志》185(4)：657-71)。ve-ptp活性的药理学抑制也活化tie2并且能够抑制眼部新血管形成和vegf介导的血管渗漏(goel，s等人(2013年8月)《血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶抑制对乳腺癌血管系统和转移进展的影响(effects of vascular-endothelial proteintyrosine phosphatase inhibition on breast cancer vasculature and metastaticprogression)》，《美国国立癌症研究所杂志(jnatl cancer inst)》，21；105(16)：1188-201；shen，j等人(2014年10月)《靶向ve-ptp活化tie2并稳定眼部血管(targeting ve-ptpactivates tie2 and stabilizes the ocular vasculature)》，《临床研究杂志(j clininvest.)》124(10)：4564-76；souma，t等人(2018年1月)《血管生成素2的环境依赖性功能由内皮磷酸酶veptp确定》，《美国国家科学院院刊》pii：1714446115)。实际上，通过抑制ve-ptp来刺激总体tie2活性可以促进内皮屏障功能(frye，m等人(2015年12月)《在缺乏ve-钙粘蛋白的情况下，通过tie-2干扰ve-ptp稳定体内内皮连接》，《实验医学杂志》212(13)：2267-87；gurnik，s等人(2016年5月)《血管生成素-2诱导的血脑屏障损害和卒中大小增加可通过ve-ptp依赖的tie2信号传导恢复得以挽救(angiopoietin-2-induced blood-brainbarrier compromise and increased stroke size are rescued by ve-ptp-dependentrestoration of tie2 signaling)》，《神经病理学学报(acta neuropathol.)》131(5)：753-73；milam，ke等人(2015年4月)《血管生成素-tie2信号传导轴在全身炎症、组织屏障的血管渗漏中的作用(the angiopoietin-tie2 signaling axis in the vascular leakageof systemic inflammation，tissue barriers)》3(1-2)：e957508)。

2、血管生成素-tie2信号传导途径是血管发育、血管渗透性、血管重塑和出生后血管生成的主要调节因子，并且血管生成素配体的表达或tie2受体的活性的改变已与多种淋巴和血管系统病理学相关，包括癌症、败血症、糖尿病、动脉粥样硬化和眼部疾病(eklund，l等人(2017年1月)《心血管和淋巴系统中的血管生成素-tie信号传导》，《临床科学期刊》131(1)：87-103；parikh，sm(2017年7月)《血管生成素-tie2信号传导轴在全身炎症中的作用(the angiopoietin-tie2 signaling axis in systemic inflammation)》，《美国肾脏病学会杂志(jam socnephrol.)》28(7)：1973-1982；saharinen，p等人(2017年9月)《血管生成素-tie途径的治疗性靶向(therapeutic targeting of the angiopoietin-tiepathway)》，《自然评论：药物发现(nat rev drug discov.)》16(9)：635-661)。在血管内皮中，据报道血管生成素2(angpt2或ang2)充当血管生成素1/tie2信号传导的竞争性拮抗剂，抑制血管生成素1(angpt1或ang1)介导的tie2磷酸化(thurston，g等人(2012年9月)《血管生成素-2在血管生成素-tie信号传导途径中的复杂作用(the complex role ofangiopoietin-2in the angiopoietin-tie signaling pathway)》，《冷泉港医学视角(cold spring harb perspect med.)》2(9)：a006550；saharinen，p等人(2017年9月)《血管生成素-tie途径的治疗性靶向》，《自然评论：药物发现》16(9)：635-661)。tie2受体活化剂包括，例如，angpt1重组蛋白、血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶(ve-ptp)抑制剂和tie2-肽模拟物(saharinen，p等人(2017年9月)《血管生成素-tie途径的治疗性靶向》，《自然评论：药物发现》16(9)：635-661；shen，j等人(2014年10月)《靶向ve-ptp活化tie2并稳定眼部血管》，《临床研究杂志》124(10)：4564-76；souma，t等人(2018年1月)《血管生成素2的环境依赖性功能由内皮磷酸酶veptp确定》，《美国国家科学院院刊》pii：1714446115)。血管生成素-1通过募集周细胞和平滑肌细胞到生长的血管而降低内皮细胞渗透性并增加血管稳定性，而血管生成素-2介导芽生式血管生成和血管退化(eklund，l等人(2017年1月)《心血管和淋巴系统中的血管生成素-tie信号传导》，《临床科学期刊》131(1)：87-103；koh，gy(2013年1月)《血管生成素-1在血管再生中的协同作用(orchestral actions of angiopoietin-1 invascular regeneration)》《分子医学趋势(trends mol med.)》19(1)：31-9；saharinen，p等人(2017年9月)《血管生成素-tie途径的治疗性靶向》，《自然评论：药物发现》16(9)：635-661)。另外，angpt1和angpt2两者均可以促进淋巴管生成(eklund，l等人(2017年1月)《心血管和淋巴系统中的血管生成素-tie信号传导》，《临床科学期刊》131(1)：87-103；souma，t等人(2018年1月)《血管生成素2的环境依赖性功能由内皮磷酸酶veptp确定》，《美国国家科学院院刊》pii：1714446115)。敲除小鼠中的angpt2缺乏由于发育中的淋巴管的异常重塑而导致广泛的淋巴功能障碍，从而导致淋巴水肿(dellinger，m等人(2008年7月)《血管生成素-2缺陷小鼠中淋巴管系统的缺陷性重塑和成熟(defective remodeling and maturation ofthe lymphatic vasculature in angiopoietin-2 deficient mice)》，《发育生物学(devbiol.)》319(2)：309-20；eklund，l等人(2017年1月)《心血管和淋巴系统中的血管生成素-tie信号传导》，《临床科学期刊》131(1)：87-103)。ang1在ang2基因座中的表达挽救了ang2缺陷小鼠的淋巴异常，表明ang1和ang2在淋巴管系统中具有重叠功能(gale，nw等人(2002年9月)《血管生成素-2是出生后血管生成和淋巴模式形成所需的，只有后者的作用被血管生成素-1挽救(angiopoietin-2 is required for postnatal angiogenesis andlymphatic patterning，and only the latter role is rescued by angiopoietin-1)》，《发育细胞学(dev cell.)》3(3)：411-23)。

3、tie2活化促进了施莱姆氏管(schlemm′s canal)的形成，施莱姆氏管是一种在眼睛周围形成的专门的混合淋巴管(souma，t等人(2016年7月)《血管生成素受体tek突变构成具有可变表达性的原发性先天性青光眼的基础(angiopoietin receptor tek mutationsunderlie primary congenital glaucoma with variable expressivity)》，《临床研究杂志》126(7)：2575-87；thomson，br等人(2014年10月)《淋巴缺陷导致小鼠高眼压和青光眼(alymphatic defect causes ocular hypertension and glaucoma in mice)》，《临床研究杂志》124(10)：4320-4；thomson，br等人(2017年11月)《血管生成素-1是施莱姆氏管在小鼠和人类发育所必需的(angiopoietin-1 is required for schlemm′s canaldevelopment inmice and humans)》，《临床研究杂志》pii：95545)。angpt1/angpt2双敲除小鼠和tie2敲除小鼠都具有缺陷性施莱姆氏管，导致水状液引流受损、眼内压增加(iop)和青光眼(souma，t等人(2016年7月)《血管生成素受体tek突变构成具有可变表达性的原发性先天性青光眼的基础》，《临床研究杂志》126(7)：2575-87；thomson，br等人(2014年10月)《淋巴缺陷导致小鼠高眼压和青光眼》，《临床研究杂志》124(10)：4320-4；thomson，br等人(2017年11月)《血管生成素-1是施莱姆氏管在小鼠和人类发育所必需的》，《临床研究杂志》pii：95545)。然而，ve-ptp的敲除挽救了angpt1/angpt2双敲除表型以及tie2单倍不足，表明ve-ptp抑制在活化tie2信号传导中的作用。(wo2017/190222)。将ve-ptp无效等位基因引入angpt1/angpt2条件性敲除小鼠中，消除了高iop的表型表达并防止了导致青光眼的视网膜神经节细胞的压力相关损失。(wo2017/190222)。因此，药物ve-ptp抑制剂是有用的，特别是一些可能具有改善的物理化学性质并且是有效的tie2活化剂的药物。此类治疗剂可用于治疗癌症、青光眼、闭塞性心血管疾病、血管渗漏综合征和其它血管相关疾病(parikh，sm(2017年7月)《血管生成素-tie2信号传导轴在全身炎症中的作用》，《美国肾脏病学会杂志》28(7)：1973-1982；saharinen，p等人(2017年9月)《血管生成素-tie途径的治疗性靶向》，《自然评论：药物发现》16(9)：635-661；schmittnaegel，m等人(2017年12月)《重编程肿瘤血管用于增强免疫治疗(reprogramming tumor blood vessels for enhancingimmunotherapy)》，《癌症趋势(trends cancer.)》3(12)：809-812)。

技术实现思路

1、本公开涉及能够抑制血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶(ve-ptp)的化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物能够活化tie-2受体。本公开还涉及包含此类化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。本公开还涉及此类化合物、其药学上可接受的盐和/或药物组合物在治疗由ve-ptp活性介导的疾病和/或病状(包括与ang/tie2介导的信号传导有关的那些)中的用途。

2、受益于在前述描述和相关附图中呈现的教导，本公开所属领域的技术人员将想到本文阐述的公开内容的许多修改和其它实施例。因此，应当理解，本公开不限于所公开的具体实施例，并且修改和其它实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文使用了特定的术语，但是它们仅用于一般的和描述性的意义，而不是为了限制的目的。

3、在一些实施例中，本公开涉及：

4、1.一种式i化合物

5、

6、其中

7、r1选自

8、

9、其中

10、r2选自取代或未取代的杂芳基和取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被一个或多个卤素原子取代。

11、r3选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的c1-c6直链烷基、取代或未取代的c1-c6支链烷基和取代或未取代的c3-c6环状烷基；

12、n是选自1、2、3、4、5和6的整数；

13、r4选自取代或未取代的c1-c6直链烷基、取代或未取代的c1-c6支链烷基和取代或未取代的c3-c6环状烷基；

14、r5选自h、取代或未取代的c1-c6直链烷基、取代或未取代的c1-c6支链烷基和取代或未取代的c3-c6环状烷基；以及

15、x1、x2和x3中的每一个独立地选自ch和n，条件是x1、x2和x3不同时为ch。

16、2.根据实施例1所述的化合物，其中r1是

17、3.根据实施例1所述的化合物，其中r1是

18、4.根据实施例2所述的化合物，其中r2是取代或未取代的杂芳基。

19、5.根据实施例2所述的化合物，其中r2是取代的杂芳基。

20、6.根据实施例2所述的化合物，其中r2是未取代的杂芳基。

21、7.根据实施例2所述的化合物，其中r2是2-噻吩基。

22、8.根据实施例2所述的化合物，其中r2是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被一个或多个卤素原子取代。

23、9.根据实施例2所述的化合物，其中r2是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被一个或多个氟原子取代。

24、10.根据实施例2所述的化合物，其中r2是三氟烷基。

25、11.根据实施例2所述的化合物，其中r2是三氟乙基。

26、12.根据实施例3所述的化合物，其中r3选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的c1-c6直链烷基、取代或未取代的c1-c6支链烷基和取代或未取代的c3-c6环状烷基。

27、13.根据实施例3所述的化合物，其中r3是取代或未取代的杂芳基。

28、14.根据实施例3所述的化合物，其中r3是取代的杂芳基。

29、15.根据实施例3所述的化合物，其中r3是未取代的杂芳基。

30、16.根据实施例3所述的化合物，其中r3选自取代或未取代的c1-c6直链烷基、取代或未取代的c1-c6支链烷基和取代或未取代的c3-c6环状烷基。

31、17.根据实施例3所述的化合物，其中r3选自取代或未取代的c1-c6直链烷基和取代或未取代的c3-c6环状烷基。

32、18.根据实施例3所述的化合物，其中r3是取代或未取代的c1-c6直链烷基。

33、19.根据实施例3所述的化合物，其中r3是取代的c1-c6直链烷基。

34、20.根据实施例3所述的化合物，其中r3是未取代的c1-c6直链烷基。

35、21.根据实施例3所述的化合物，其中r3是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被一个或多个卤素原子取代。

36、22.根据实施例3所述的化合物，其中r3是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被一个或多个氟原子取代。

37、23.根据实施例3所述的化合物，其中r3是三氟烷基。

38、24.根据实施例3所述的化合物，其中r3是三氟乙基。

39、25.根据实施例3所述的化合物，其中r3是三氟丙基。

40、26.根据实施例3所述的化合物，其中r3是取代或未取代的c3-c6环状烷基。

41、27.根据实施例3所述的化合物，其中r3是未取代的c3-c6环状烷基。

42、28.根据实施例3所述的化合物，其中r3是环丙基。

43、29.根据实施例3所述的化合物，其中r3是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被c5-c20杂芳基取代。

44、30.根据实施例3所述的化合物，其中r3选自2-噻吩基、三氟乙基、三氟丙基、环丙基、

45、31.根据实施例3所述的化合物，其中r3是2-噻吩基。

46、32.根据实施例3所述的化合物，其中r3是

47、33.根据实施例3所述的化合物，其中r3是

48、34.根据实施例1所述的化合物，其中r4是取代或未取代的c1-c6直链烷基。

49、35.根据实施例1所述的化合物，其中r4是未取代的c1-c6直链烷基。

50、36.根据实施例1所述的化合物，其中r4是甲基。

51、37.根据实施例1所述的化合物，其中r5选自h和取代或未取代的c1-c6直链烷基。

52、38.根据实施例1所述的化合物，其中r5是h。

53、39.根据实施例1所述的化合物，其中r5是取代的c1-c6直链烷基。

54、40.根据实施例1所述的化合物，其中r5是未取代的c1-c6直链烷基。

55、41.根据实施例1所述的化合物，其中r5是甲基。

56、42.根据实施例1所述的化合物，其中x1和x2是ch并且x3是n。

57、43.根据实施例1所述的化合物，其中x1和x3是ch并且x2是n。

58、44.根据实施例1所述的化合物，其中x2和x3是ch并且x1是n。

59、45.根据实施例1所述的化合物，其中x1是ch并且x2和x3是n。

60、46.根据实施例1所述的化合物，其中x2是ch并且x1和x3是n。

61、47.根据实施例1所述的化合物，其中n是选自1、2和3的整数。

62、48.根据实施例1所述的化合物，其中n是选自1和2的整数。

63、49.根据实施例1所述的化合物，其中n是1。

64、50.一种式ii化合物

65、

66、其中

67、r6是取代或未取代的杂芳基，

68、m是选自1、2、3、4、5和6的整数；

69、r7选自取代或未取代的c1-c6直链烷基、取代或未取代的c1-c6支链烷基和取代或未取代的c3-c6环状烷基；

70、r8选自h、取代或未取代的c1-c6直链烷基、取代或未取代的c1-c6支链烷基和取代或未取代的c3-c6环状烷基；以及

71、r9和r10中的每一个独立地选自h、取代或未取代的c1-c6直链烷基、取代或未取代的c1-c6支链烷基和取代或未取代的c3-c6环状烷基。

72、51.根据实施例50所述的化合物，其中r6是取代的杂芳基。

73、52.根据实施例50所述的化合物，其中r6是未取代的杂芳基。

74、53.根据实施例50所述的化合物，其中r6是2-噻吩基。

75、54.根据实施例50所述的化合物，其中r7是取代或未取代的c1-c6支链烷基。

76、55.根据实施例50所述的化合物，其中r7是取代或未取代的c3-c6环状烷基。

77、56.根据实施例50所述的化合物，其中r7是取代或未取代的c1-c6直链烷基。

78、57.根据实施例50所述的化合物，其中r7是取代的c1-c6直链烷基。

79、58.根据实施例50所述的化合物，其中r7是未取代的c1-c6直链烷基。

80、59.根据实施例50所述的化合物，其中r7是甲基。

81、60.根据实施例50所述的化合物，其中r8选自h和取代或未取代的c1-c6直链烷基。

82、61.根据实施例50所述的化合物，其中r8是h。

83、62.根据实施例50所述的化合物，其中r8是取代或未取代的c1-c6直链烷基。

84、63.根据实施例50所述的化合物，其中r8是取代的c1-c6直链烷基。

85、64.根据实施例50所述的化合物，其中r8是未取代的c1-c6直链烷基。

86、65.根据实施例50所述的化合物，其中r8是甲基。

87、66.根据实施例50所述的化合物，其中r9和r10中的每一个独立地选自h和取代或未取代的c1-c6直链烷基。

88、67.根据实施例50所述的化合物，其中r9和r10中的每一个是h。

89、68.根据实施例50所述的化合物，其中r9和r10中的每一个独立地是取代的c1-c6直链烷基。

90、69.根据实施例50所述的化合物，其中r9和r10中的每一个独立地是未取代的c1-c6直链烷基。

91、70.根据实施例50所述的化合物，其中r9和r10中的每一个是甲基。

92、71.根据实施例50所述的化合物，其中m是选自1、2、3和4的整数。

93、72.根据实施例50所述的化合物，其中m是选自2、3和4的整数。

94、73.根据实施例50所述的化合物，其中m是选自3和4的整数。

95、74.根据实施例50所述的化合物，其中m是3。

96、75.根据实施例50所述的化合物，其中m是4。

97、76.一种式iii化合物

98、

99、其中

100、r11选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的c1-c6直链烷基、取代或未取代的c1-c6支链烷基、取代或未取代的c3-c6环状烷基和取代或未取代的杂环基；

101、a是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；

102、y1-y2是选自不存在、-ch2-ch2-和-ch＝ch-的基团；

103、b是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；以及

104、r12选自取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的芳基。

105、77.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代或未取代的杂芳基。

106、78.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的杂芳基。

107、79.根据实施例76所述的化合物，其中r11是未取代的杂芳基。

108、80.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代或未取代的杂环基。

109、81.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的杂环基。

110、82.根据实施例76所述的化合物，其中r11是未取代的杂环基。

111、83.根据实施例76所述的化合物，其中r11选自取代或未取代的c1-c6直链烷基、取代或未取代的c1-c6支链烷基和取代或未取代的c3-c6环状烷基。

112、84.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代或未取代的c1-c6直链烷基。

113、85.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代或未取代的c1-c6支链烷基。

114、86.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代或未取代的c3-c6环状烷基。

115、87.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的c1-c6直链烷基。

116、88.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的c1-c6支链烷基。

117、89.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的c3-c6环状烷基。

118、90.根据实施例76所述的化合物，其中r11是未取代的c1-c6直链烷基。

119、91.根据实施例76所述的化合物，其中r11是未取代的c1-c6支链烷基。

120、92.根据实施例76所述的化合物，其中r11是未取代的c3-c6环状烷基。

121、93.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被一个或多个卤素原子取代。

122、94.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被一个或多个氟原子取代。

123、95.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被杂芳基取代。

124、96.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被c3-c6环状烷基取代。

125、97.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被-(crarb)zn(rc)(rd)取代，其中ra和rb中的每一个独立地选自氢和取代的或未取代的c1-c6直链、支链或环状烷基，rc和rd中的每一个独立地选自氢、取代的或未取代的c1-c6直链、支链或环状烷基和芳基，或者其中rc和rd一起形成包含3至7个原子的环系统，并且z选自0、1、2、3和4。

126、98.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被n(rc)(rd)取代，其中rc和rd中的每一个独立地是取代的或未取代的c1-c6直链、支链或环状烷基，或者其中rc和rd一起形成包含3至7个原子的环系统。

127、99.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被n(rc)(rd)取代，其中rc和rd中的每一个独立地是取代的或未取代的c1-c6直链、支链或环状烷基。

128、100.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被n(rc)(rd)取代，其中rc和rd中的每一个独立地是未取代的c1-c6直链、支链或环状烷基。

129、101.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被n(rc)(rd)取代，其中rc和rd中的每一个独立地是未取代的c1-c6直链烷基。

130、102.根据实施例76所述的化合物，其中r11是取代的c1-c6直链烷基，其中所述取代的c1-c6直链烷基被-n(ch3)2取代。

131、103.根据实施例76所述的化合物，其中r11选自2-噻吩基、三氟乙基、三氟丙基、环丙基、环丙基甲基、环戊基甲基、

132、104.根据实施例76所述的化合物，其中r11是2-噻吩基。

133、105.根据实施例76所述的化合物，其中r11是三氟烷基。

134、106.根据实施例76所述的化合物，其中r11是三氟乙基。

135、107.根据实施例76所述的化合物，其中r11是三氟丙基。

136、108.根据实施例76所述的化合物，其中r11是环丙基。

137、109.根据实施例76所述的化合物，其中r11是环丙基甲基。

138、110.根据实施例76所述的化合物，其中r11是环戊基甲基。

139、111.根据实施例76所述的化合物，其中r11是

140、112.根据实施例76所述的化合物，其中r11是

141、113.根据实施例76所述的化合物，其中r11是

142、114.根据实施例76所述的化合物，其中r11是

143、115.根据实施例76所述的化合物，其中r11是

144、116.根据实施例76所述的化合物，其中r11是

145、117.根据实施例76所述的化合物，其中r12是取代或未取代的杂芳基。

146、118.根据实施例76所述的化合物，其中r12是取代的杂芳基。

147、119.根据实施例76所述的化合物，其中r12是未取代的杂芳基。

148、120.根据实施例76所述的化合物，其中r12是吡啶基。

149、121.根据实施例76所述的化合物，其中r12是取代或未取代的芳基。

150、122.根据实施例76所述的化合物，其中r12是取代的芳基。

151、123.根据实施例76所述的化合物，其中r12是单取代的芳基。

152、124.根据实施例76所述的化合物，其中r12是单取代的苯基。

153、125.根据实施例76所述的化合物，其中r12是未取代的芳基。

154、126.根据实施例76所述的化合物，其中r12是苯基。

155、127.根据实施例76所述的化合物，其中r12选自1-萘基和2-萘基。

156、128.根据实施例76所述的化合物，其中r12是1-萘基。

157、129.根据实施例76所述的化合物，其中r12是2-萘基。

158、130.根据实施例76所述的化合物，其中y1-y2不存在。

159、131.根据实施例76所述的化合物，其中y1-y2是-ch2-ch2-。

160、132.根据实施例76所述的化合物，其中y1-y2是-ch＝ch-。

161、133.根据实施例76所述的化合物，其中a是选自0、1、2和3的整数。

162、134.根据实施例76所述的化合物，其中a是选自0、1和2的整数。

163、135.根据实施例76所述的化合物，其中a是选自0和1的整数。

164、136.根据实施例76所述的化合物，其中a是2。

165、137.根据实施例76所述的化合物，其中a是1。

166、138.根据实施例76所述的化合物，其中a是0。

167、139.根据实施例76所述的化合物，其中b是选自0、1、2和3的整数。

168、140.根据实施例76所述的化合物，其中b是选自0、1和2的整数。

169、141.根据实施例76所述的化合物，其中b是选自0和1的整数。

170、142.根据实施例76所述的化合物，其中b是2。

171、143.根据实施例76所述的化合物，其中b是1。

172、144.根据实施例76所述的化合物，其中b是0。

173、145.根据实施例76所述的化合物，其中y1-y2不存在，a是1，并且b是1。

174、146.根据实施例76所述的化合物，其中y1-y2不存在，a是1，并且b是0。

175、147.根据实施例76所述的化合物，其中y1-y2是-ch＝ch-，a是0，并且b是0。

176、148.根据实施例76所述的化合物，条件是，如果y1-y2不存在，则a和b不同时为0。

177、149.一种化合物，其选自：

178、

179、

180、

181、

182、

183、

184、

185、

186、

187、150.一种在有需要的哺乳动物受试者体内抑制ve-ptp的方法，其包含向所述有需要的受试者施用有效量的根据实施例1至149中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而抑制ve-ptp活性。

188、151.根据实施例150所述的方法，其中所述受试者患有癌症、眼部病症、闭塞性心血管疾病、血管渗漏综合征或另一种血管相关疾病中的一种或多种。

189、152.一种用于在有需要的哺乳动物受试者体内减少ve-ptp介导的信号传导的方法，其包含向所述有需要的哺乳动物受试者施用有效量的根据实施例1至149中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而减少veptp介导的信号传导。

190、153.一种用于在有需要的哺乳动物受试者体内增加tie2介导的信号传导的方法，其包含向所述有需要的哺乳动物受试者施用有效量的根据实施例1至149中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而增加tie2介导的信号传导。

191、154.一种用于在有需要的哺乳动物受试者体内治疗tie2介导的病症或ve-ptp介导的病症的方法，其包含向所述有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施例1至149中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

192、155.根据实施例154所述的方法，其中所述受试者患有癌症、眼部病症、闭塞性心血管疾病、血管渗漏综合征或另一种血管相关疾病中的一种或多种。

193、156.根据实施例150至155中任一项所述的方法，其中所述有效量通过一种或多种生物化学和/或生物学测定在体外确定。