可用于治疗呼吸道合胞病毒感染的苯二氮杂䓬衍生物的制作方法

发明领域本发明涉及苯二氮杂衍生物及其在治疗或预防呼吸道合胞病毒(rsv)感染中的用途。发明背景rsv为副粘病毒科的负义单链rna病毒。rsv容易通过来自受感染人的分泌物经由表面或手对手转移来传播。与流感不同，它不通过小颗粒气溶胶传播。成功接种后，潜伏期为4-6天，在此期间病毒通过感染细胞与未感染细胞的融合和坏死上皮的脱落从鼻咽扩散到下呼吸道。在婴儿中，加上增加的粘液分泌和水肿，这可导致粘液堵塞，引起远端肺组织的过度充气和塌陷，其显示细支气管炎。缺氧是常见的，并且由于呼吸窘迫，进食能力通常受损。在rsv肺炎中，气道的炎性浸润由单核细胞组成，并且更扩散化，涉及细支气管、支气管和肺泡。已经发现病毒脱落的持续时间和程度与疾病的临床体征和严重程度相关。rsv为全世界婴儿和幼儿严重呼吸道感染的主要原因。最高的发病率和死亡率发生在那些早产儿和那些患有慢性肺病或心脏病的患者中，尽管许多因rsv感染而住院的婴儿在其他方面是健康的。婴儿期的严重rsv感染可导致几年的反复喘鸣，并且与哮喘的后期发展有关。rsv也是老年人和免疫受损儿童和成人以及患有慢性阻塞性肺病(copd)和充血性心力衰竭(chf)的人的发病率和死亡率的主要原因。rsv具有季节性发病率；它是高度可预测的，并且发生在两个半球的冬季，在欧洲和北美从9月到5月，在12月和1月达到峰值，并且在热带国家可以全年发生。它影响>90％的婴儿和两岁以下的幼儿，因为天然免疫是短暂的；许多人每年会再次感染。与流感一样，在老年人中，rsv导致约10％的冬季住院，相关死亡率为10％。目前的抗rsv治疗包括使用被称为帕利珠单抗的rsv的单克隆抗体。帕利珠单抗的这种用途是rsv的预防性而非治疗性治疗。尽管这种抗体通常是有效的，但其用途限于早产儿和高风险婴儿。实际上，其有限的效用意味着它对于许多需要抗rsv治疗的人是不可用的。因此，迫切需要现有抗rsv治疗的有效替代治疗。小分子也已被提出作为rsv的抑制剂。这些包括苯并咪唑类和苯二氮杂类化合物。例如，antimicrobial agents and chemotherapy，2007年9月，3346-3353(chapman等人)中描述了rsv604(一种具有亚微摩尔浓度抗rsv活性的苯二氮杂化合物)的发现和初始开发。出版物，包括wo2004/026843和wo2005/089770(arrow therapeutics limited)；wo2016/166546和wo2018/033714(durham university)；以及wo2017/015449、wo2018/129287和wo2018/226801(enanta pharmaceuticals，inc.)中也公开了rsv的苯二氮杂抑制剂。需要鉴定具有抗rsv活性的其他化合物，特别是具有强效抗病毒活性和有利药物动力学特性的组合的化合物。发明概述现已经发现，一系列新的苯二氮杂衍生物具有强效的抗rsv活性以及有利的药物动力学和良好的物理化学特性。因此，本发明提供了一种化合物，其为式(ie)的苯二氮杂衍生物：其中：r1和r2之一为式(ii)的包含苯二氮杂基的基团：其中r8为h或卤素；r1和r2的另一个为基团z，其选自h、c3-c6环烷基、卤素、-nhr9、苄基、苯基、4元至10元杂环基或4元至10元杂芳基，其中苯基、杂环基和杂芳基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自未被取代或被or取代的4元至10元杂环基并且选自c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、卤素、-or、-(ch2)mor、-nr2、-(ch2)mnr2、-nhr″、-somnr2、-somr、-sr、硝基、-co2r、-cn、-conr2、-nhcor、-ch2nr10r11和-nr10r11，其中r各自独立地为h或c1-c6烷基、r″为c3-c6环烷基，且m为1或2；r9选自苯基和4元至10元杂芳基，其中苯基和杂芳基未被取代或被卤素取代；r10和r11各自独立地为h或c1-c6烷基；或r10和r11与它们所连接的n原子一起形成(a)吗啉环，其任选地通过连接彼此为对位的两个环碳原子的-ch2-基团桥连，或(b)下式(b)的螺基团：且环a为如下结构式(i-1)、(i-2)和(i-3)之一的环：其中y选自o、s、so2和nr，其中r如上文所定义，且r2至r7的每一个独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基、c3-c6环烷基、卤素、-or、-ch2or、-nr2、-ch2nr12r13、-nrcoor、-ch2or、-somnr2、-somr、-ch2somr、硝基、-co2r、-cn、-conr2或-nhcor，其中r和m如上文所定义，且r12和r13各自独立地为h、c1-c6烷基、苄基、4元至10元杂环基，或r12和r13与它们所连接的n原子一起形成未被取代的4元至10元杂芳基或未被取代或被c1-c6烷基或卤素取代的4元至10元杂环基，或键合至同一碳原子的r2至r7的任意两个形成螺环，该螺环选自c3-c6环烷基螺环和如下结构的螺氧杂环丁烷环：或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明提供了为式(i)的苯二氮杂衍生物的化合物：其中：r1和r2之一为式(ii)的包含苯二氮杂基的基团：其中r8为h或卤素；r1和r2的另一个为选自h、c3-c6环烷基、-nhr9、苯基和4元至10元杂芳基的基团z，其中苯基和杂芳基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、卤素、-or、-nhr″、-somnr2、-somr、硝基、-co2r、-cn、-conr2、-nhcor和-nr10r11，其中r各自独立地为h或c1-c6烷基、r″为c3-c6环烷基，且m为1或2；r9选自苯基和4元至10元杂芳基；r10和r11各自独立地为h或c1-c6烷基；或r10和r11与它们所连接的n原子一起形成(a)吗啉环，其任选地通过连接彼此为对位的两个环碳原子的-ch2-基团桥连，或(b)下式(b)的螺基团：且环a为如下结构式(i-1)、(i-2)和(i-3)之一的环：其中y选自o、s、so2和nr，其中r如上文所定义，且r2至r7的每一个独立地为h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、卤素、-or、-nr2、-ch2or、-somnr2、-somr、硝基、-co2r、-cn、-conr2或-nhcor，其中r和m如上文所定义，或键合至同一碳原子的r2至r7的任意两个形成螺环，该螺环选自c3-c6环烷基螺环或如下结构的螺氧杂环丁烷环：或其药学上可接受的盐。在一方面，本发明的苯二氮杂衍生物具有如下结构式(ie′)：其中：r8为h或卤素；且(i)t为n，且v为c；和为价键，且和不存在；z选自h、c3-c6环烷基、卤素、-nhr9、苄基、苯基、4元至10元杂环基和4元至10元杂芳基，其中苯基、杂环基和杂芳基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自未被取代或被or取代的4元至10元杂环基并且选自c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、卤素、-or、-(ch2)mor、-nr2、-(ch2)mnr2、-nhr″、-somnr2、-somr、-sr、硝基、-co2r、-cn、-conr2、-nhcor、-ch2nr10r11和-nr10r11，其中r各自独立地为h或c1-c6烷基、r″为c3-c6环烷基，且m为1或2；r9选自苯基和4元至10元杂芳基，其中苯基和杂芳基未被取代或被卤素取代；r10和r11各自独立地为h或c1-c6烷基；或r10和r11与它们所连接的n原子一起形成(a)吗啉环，其任选地通过连接两个彼此位于对位的环碳原子的-ch2-基团桥连，或(b)下式(b)的螺基团：且x和u与它们所连接的n和c原子形成下式(i′-1)或(i′-2)的环：其中r2至r7的每一个独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基、c3-c6环烷基、卤素、-or、-ch2or、-nr2、-ch2nr12r13、-nrcoor、-ch2or、-somnr2、-somr、-ch2somr、硝基、-co2r、-cn、-conr2或-nhcor，其中r和m如上文所定义且r12和r13各自独立地为h、c1-c6烷基、苄基、4元至10元杂环基，或r12和r13与它们所连接的n原子一起形成未被取代的4元至10元杂芳基或未被取代或被c1-c6烷基或卤素取代的4元至10元杂环基，或键合至同一碳原子的r2至r7的任意两个形成螺环，该螺环选自c3-c6环烷基螺环或如下结构的螺氧杂环丁烷环：或(ii)t为c，v为n，和为价键，且和不存在；w具有以上第(i)项中对z给出的定义；且u和z与它们所连接的n和c原子形成下式(i-1)或(i-3)的环：其中y选自o、s、so2和nr，其中r如上述第(i)项中所定义；且r2至r7如上述第(i)项中所定义；或其药学上可接受的盐。在该方面的一个实施方案中，本发明的苯二氮杂衍生物具有如下结构式(i′)：其中：r8为h或卤素；且(i)t为n，且v为c；和为价键，且和不存在；z选自h、c3-c6环烷基、-nhr9、苯基和4元至10元杂芳基，其中苯基和杂芳基各自未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自c1-c6烷基、c3-c6环烷基、卤素、-or、-nhr″、-somnr2、-somr、硝基、-co2r、-cn、-conr2、-nhcor和-nr10r11，其中r各自独立地为h或c1-c6烷基、r″为c3-c6环烷基，且m为1或2；r9选自苯基和4元至10元杂芳基；r10和r11各自独立地为h或c1-c6烷基；或r10和r11与它们所连接的n原子一起形成(a)吗啉环，其任选地通过连接两个彼此位于对位的环碳原子的-ch2-基团桥连，或(b)下式(b)的螺基团：且x和u与它们所连接的n和c原子形成下式(i′-1)或(i′-2)的环：其中r2至r7的每一个独立地为h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、卤素、-or、-nr2、-ch2or、-somnr2、-somr、硝基、-co2r、-cn、-conr2或-nhcor，其中r和m如上文所定义，或键合至同一碳原子的r2至r7的任意两个形成螺环，该螺环选自c3-c6环烷基螺环或如下结构的螺氧杂环丁烷环：或(ii)t为c，v为n，和为价键，且和不存在；w具有以上第(i)项中对z给出的定义；且u和z与它们所连接的n和c原子形成下式(i-1)或(i-3)的环：其中y选自o、s、so2和nr，其中r如上述第(i)项中所定义；且r2至r7如上述第(i)项中所定义；或其药学上可接受的盐。发明详述当本技术中定义的任何基团、环、取代基或部分被取代时，其典型地被如下定义的q取代。c1-6烷基基团或部分为直链或支链的。c1-6烷基典型地为c1-4烷基或c4-6烷基。c1-6烷基和部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基(即3-甲基丁-1-基)、叔戊基(即2-甲基丁-2-基)、新戊基(即2,2-二甲基丙-1-基)、正己基、异己基(即4-甲基戊-1-基)、叔己基(即3-甲基戊-3-基)和新戊基(即3,3-二甲基丁-1-基)。为避免疑义，当基团中存在两个烷基部分时，烷基部分可以相同或不同。c1-6烷基是未取代的或取代的，通常被一个或多个如下定义的基团q取代。例如，c1-6烷基是未取代的或被1、2或3个如下定义的基团q取代。q为卤素、硝基、-cn、oh、c1-6烷氧基、c1-6羟基烷基、c1-6烷硫基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、-co2r'、-nr'2、-sr'、-s(＝o)r'、-s(＝o)2r'、c3-c10环烷基、5元至10元杂环基、5元至12元芳基或5元至10元杂芳基，其中r'各自独立地选自h、c1-6烷基、c3-10环烷基、5元至10元杂环基、c6-c10芳基和5元至10元杂芳基。为避免歧义，这些定义中的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分自身典型地未被取代。c1-6烷氧基为直链或支链的。其典型地为c1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。c1-6烷氧基是未取代的或取代的，典型地，被一个或多个如上所定义的基团q取代。c1-6烷硫基为直链或支链的。其典型地为c1-4烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基。c1-6烷硫基是未取代的或取代的，典型地被一个或多个如上所定义的基团q取代。卤素或卤素基团是f、cl、br或i。典型地，其为f或cl。被卤素取代的c1-6烷基可以表示为“c1-6卤代烷基”，其意指其中一个或多个氢被卤素替代的如上文所定义的c1-6烷基。同样，被卤素取代的c1-6烷氧基可以表示为“c1-6卤代烷氧基”，其是指其中一个或多个氢被卤素替代的如上文所定义的c1-6烷氧基。典型地，c1-6卤代烷基或c1-6卤代烷氧基被1、2或3个所述卤素原子取代。卤代烷基和卤代烷氧基基团包括全卤代烷基和全卤代烷氧基基团，例如-cx3和-ocx3，其中x是卤素，例如-cf3-ccl3-ocf3和-occl3。c1-6羟基烷基为被一个或多个oh基团取代的如上文所定义的c1-6烷基。典型地，其被一个、两个或三个oh基团取代。优选地，其被一个oh基团取代。c6-c10芳基是含有6至10个碳原子的芳族碳环基团。它是单环或稠合双环系统，其中芳族环与另一个芳族碳环稠合。c6-c10芳基的实例包括苯基和萘基。当被取代时，芳基通常被如上所定义的基团q取代，例如被1、2或3个选自如上所定义的基团q的基团取代。更具体地，取代的芳基基团如取代的苯基基团被1或2个选自选自c1-c6烷基、卤素、-or8和-n(r8)2的基团取代，其中r8为h或c1-c6烷基，当存在两个时，每个r8相同或不同。c3-10环烷基为具有3至10个碳原子的饱和烃环。c3-10环烷基可以是例如c3-c7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。典型地，其为c3-c6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方案中，其为环丙基。c3-10环烷基是未取代的或典型地被一个或多个如上所定义的基团q取代。4元至10元杂芳基基团或部分是含有1、2、3或4个选自o、n和s的杂原子的4元至10元芳族杂环基团。其为单环或双环的。典型地，它含有一个n原子和0、1、2或3个选自o、s和n的另外的杂原子。它可以是例如单环的5元至7元杂芳基，例如5元或6元含n杂芳基。实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基和吡唑基。优选呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基。或者它可以是双环杂芳基，例如8元至10元双环杂芳基。实例包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基和吡咯并嘧啶基。当被取代时，杂芳基(单环或双环)典型地被一个或多个，例如1、2或3个选自如上所定义的c1-4烷基和基团q的基团取代。4元至10元杂环基是含有5-10个碳原子和至少一个选自n、o、s、so、so2和co，更典型地n或o的原子或基团的单环或双环非芳族饱和或不饱和环系。当环系是双环时，一个环可以是饱和的且一个环可以是不饱和的。典型地，其为c4-10环系，其中环中的1、2或3个碳原子被选自o、s、so2、co和nh的原子或基团替代。更典型地，其为单环，优选单环c4-c6环。实例包括哌啶基、哌啶-2,6-二酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、s,s-二氧代硫代吗啉基、1,3-二氧戊环基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、二吖嗪烷基、咪唑-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基部分。为避免疑义，尽管杂芳基和杂环基的上述定义涉及可以存在于环中的“n”原子，但是对于熟练的化学工作者显而易见的是，如果任何这样的n原子通过单键连接到其每个相邻的环原子上，则任何这样的n原子将被质子化(或将携带如上所定义的取代基)。这类质子化形式包括在本发明的杂芳基和杂环基的定义内。在如上所定义的式(ie)或式(i)中，环a典型地为式(i-1)的环，其中y是o、s或so2。更典型地，环a为式(i-1)的环，其中y为o。在式(ie)或式(i)中，当r1是式(ii)的基团并且r2是z时，a典型地为式(i-1)的环，其中y为o，或为式(i-2)的环。在式(ie)或式(i)中，当r1为z并且r2为式(ii)的基团时，a典型地为式(i-1)的环，其中y是o、s或so2，或者为式(i-3)的环。在该实施方案中最典型地，y为o。当在式(ie)或(ie’)或式(i)或(i’)中基团z为4至10元杂芳基时，该基团可以选自以上一般定义中列出的那些。典型地，其选自吡啶基、吡唑基、吲唑基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基。更典型地，其为吡啶基。当在式(ie)或(ie’)或式(i)或(i’)中，基团z为4至10元杂环基时，该基团可以选自以上一般定义中列出的那些。典型地，其为单环c4-c6环。更典型地，其为哌啶基。在式(ie)或(ie′)或式(i)或(i′)中，当z上的取代基为4元至10元杂环基时，该基团可以选自上述一般定义中列出的那些。典型地，其为单环c4-c6环，其中环中的1个碳原子被选自o和nh的原子或基团替代。更典型地，其选自吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和四氢吡喃基。在式(ie)或(ie’)或式(i)或(i’)中，当z上的取代基为基团-nr10r11时，其中r10和r11与它们所连接的n原子一起形成吗啉环，该吗啉环通过连接两个彼此为对位的环碳原子的-ch2-基团桥连，基团-nr10r11具有以下结构(c)或(d)：在如上文所定义的式(ie)或式(i)的一个实施方案中，苯二氮杂衍生物具有式(ia)：其中全部基团如上文对式(ie)或式(i)所定义。在如上文所定义的式(ie)或式(i)的另一个实施方案中，苯二氮杂衍生物具有式(ib)：其中全部基团如上文对式(ie)或式(i)所定义。在如上文所定义的式(ie)或式(i)的另一个实施方案中，苯二氮杂衍生物具有式(ic)：其中全部基团如上文对式(ie)或式(i)所定义。在如上文所定义的式(ie)或式(i)的另一个实施方案中，苯二氮杂衍生物具有式(id)：其中全部基团如上文对式(ie)或式(i)所定义。在上述式(ie)、(ie′)、(i)、(i′)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)中，r8典型地为h或f。在上述式(ie)、(ie′)、(i)、(i’)和(ic)中，y典型地为o、s或so2。更典型地，y为o或so2。最典型地，y为o。当y为nr时，r典型地为c1-4烷基。在上述式(ie)、(ie′)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)中，z典型地选自h、卤素、环丙基、环己基和如下结构：其中r和r″如上文对式(ie)所定义。典型地，r为c1-c3烷基，且r″为环丙基。z的上述定义典型地也由式(ie′)中的w具有。在上述式(i)、(i’)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的一个实施方案中，z典型地选自h、环丙基和如下结构：其中r和r″如上文对式(i)所定义。典型地，r为c1-c3烷基，且r″为环丙基。z的上述定义典型地也由式(i′)中的w具有。在式(ie)、(ie′)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)中，r2至r7的每一个典型地为h、c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基、c3-c6环烷基、-ch2or、-ch2nr12r13、-nrcoor、-ch2somr或卤素，其中r和m如上文所定义，且r12和r13各自独立地为h、c1-c6烷基、苄基、4元至10元杂环基，或r12和r13与它们所连接的n原子一起形成未被取代的4元至10元杂芳基或4元至10元杂环基，其未被取代或被c1-c6烷基或卤素取代，或键合至同一碳原子的r2至r7的任意两个形成螺环，该螺环选自c3-c6环烷基螺环或如下结构的螺氧杂环丁烷环：且r2至r7中其余的为h。在式(i)、(i′)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)的一个实施方案中，r2至r7的每一个典型地为h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基或卤素，或键合至同一碳原子的r2至r7的任意两个形成螺环，该螺环选自c3-c6环烷基螺环或如下结构的螺氧杂环丁烷环：且r2至r7中其余的为h。例如，在式(ie)、(ie’)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)中，r2至r7可以取如下值：-r2至r7的每一个为h；或-r2至r7之一或两个独立地为c1-c3烷基；且r2至r7中其余的为h；或-键合至同一碳原子的r2至r7的任意两个形成螺环，该螺环选自c3-c6环烷基螺环和如下结构的螺氧杂环丁烷环：且r2至r7中其余的为h。例如，在式(ie)、(ie′)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)中，r2至r7可以取如下值：-r2至r7的每一个为h；或-r4和r7之一为c1-c3烷基；且r2至r7中其余的为h；或-r4和r5均为c1-c3烷基，或r4和r5一起形成螺环，其为环丙基螺环或如上所定义结构的螺氧杂环丁烷环；且r2至r7中其余的为h；或-r6和r7一起形成螺环，其为环丙基螺环；且r2至r7中其余的为h。例如，在式(ie)、(ie′)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)中，r2至r7可以取如下值：-r2至r7的每一个为h；或-r2至r7之一为c1-c3烷基、c1-c3羟基烷基、-nrcoor例如叔丁基(甲基)氨基甲酸酯或-ch2nr12r13，其中r12和r13各自独立地为h、c1-c6烷基、苄基、4元至10元杂环基，或r12和r13与它们所连接的n原子一起形成未被取代4元至10元杂芳基，例如吡唑，或4元至10元杂环基，例如吗啉或二吖嗪烷(diazinane)，其未被取代或被c1-c6烷基或卤素取代；且r2至r7中其余的为h；或-键合至同一碳原子的r2至r7的任意两个形成螺环，该螺环选自c3-c6环烷基螺环和如下结构的螺氧杂环丁烷环：且其r2至r7中余的为h。例如，在式(i)、(i’)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)中的一个实施方案中，r2至r7可以取如下值：-r2至r7的每一个为h；或-r2至r7之一或两个独立地为c1-c3烷基；且r2至r7中其余的为h；或-键合至同一碳原子的r2至r7的任意两个形成螺环，该螺环选自c3-c6环烷基螺环和如下结构的螺氧杂环丁烷环：且r2至r7中其余的为h。例如，在式(i)、(i′)、(ia)、(ib)、(ic)和(id)中，r2至r7可以取如下值：-r2至r7的每一个为h；或-r4和r7之一为c1-c3烷基；且r2至r7中其余的为h；或-r4和r5均为c1-c3烷基，或r4和r5一起形成螺环，其为环丙基螺环或如上所定义结构的螺氧杂环丁烷环；且r2至r7中其余的为h；或-r6和r7一起形成螺环，其为环丙基螺环；且r2至r7中其余的为h。r2至r7的每一个连接至相邻c原子的键可以在所述五元或六元饱和环的平面上方或下方取向，即描绘为或例如，在如上文所定义的式(ie)、(ie′)、(i)、(i′)，(ia)、(ib)、(ic)和(id)的任一式中，其中r2至r7的任一值如上所述，r4可以为r4或r4。类似地和独立地，r7可以为r7或r7。在这类实施方案中，r4和r7典型地为c1-c3烷基。在具有上述r2至r7值的任一种和r2至r7的任一方向的式(ie)、(ie′)、(i)、(i′)和(ic)中，y典型地为o、s或so2。更典型地，y为o或so2。最典型地，y为o。本发明的具体化合物包括下列化合物：2-(2,4-二氟苯基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2,4-二氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1h-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-5,5-二甲基-5h,6h,7h-吡唑并[3,2-b][1,3]噁嗪-3甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-甲基苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)螺[6,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-5,1'-环丙烷]-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1h-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-5-(丙-2-基)-5h,6h,7h-吡唑并[3,2-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(6s)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(6r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；6-乙基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1h-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-5h,6h,7h-吡唑并[3,2-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1h-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-(丙-2-基)-5h,6h,7h-吡唑并[3,2-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；6-环丙基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1h-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-5h,6h,7h-吡唑并[3,2-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1h-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-丙基-5h,6h,7h-吡唑并[3,2-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-[6-(环丙基氨基)吡啶-3-基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-吡啶-3-基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-吡啶-3-基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(6-环丙基吡啶-3-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-[6-(乙基氨基)吡啶-3-基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-苯基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-苯基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-苯基螺[5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6,3'-氧杂环丁烷]-3-甲酰胺；2-(2-氟苯基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]螺[5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6,3'-氧杂环丁烷]-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2,4-二氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1h-1,4-苯二氮杂-3-基]-4,4-二氧代-5h,6h,7h-4λ6-吡唑并[3,2-b][1,3]噻嗪-3-甲酰胺；2-(2-氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1h-1,4-苯二氮杂-3-基]-4,4-二氧代-5h,6h,7h-4λ6-吡唑并[3,2-b][1,3]噻嗪-3-甲酰胺；2-(2,4-二氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1h-1,4-苯二氮杂-3-基]-5h,6h,7h-吡唑并[3,2-b][1,3]噻嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1h-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-5h,6h,7h-吡唑并[3,2-b][1,3]噻嗪-3-甲酰胺；3-(2-氟苯基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺；7-(2-氟苯基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2,3-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-6-甲酰胺；3-[6-(环丙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺；2-[6-(环丙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6,6-二甲基-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(2-氟苯基)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s)-2-(2-氟苯基)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-[6-(环丙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-环丙基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-[6-(2-羟丙基)吡啶-3-基]-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-[6-(乙基氨基)-3-吡啶基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(5-环丙基-2-氟-3-吡啶基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(4-乙基-2-氟-苯基)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-5-甲基-2-(6-吗啉代-3-吡啶基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-2-(6-吗啉代-3-吡啶基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(2,6-二甲基-3-吡啶基)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(2,6-二甲基-3-吡啶基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(3-呋喃基)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(3-呋喃基)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-2-(3-噻吩基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(3-噻吩基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(6-乙基-2-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(6-乙基-2-甲基-3-吡啶基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[6-(异丙基氨基)-3-吡啶基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(1-乙基吡唑-3-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s)-5-甲基-2-[6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-n-(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-5-甲基-2-(6-丙-2-基吡啶-3-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[6-(三氘代甲基氨基)吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(6-乙基吡啶-3-基)-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(4-乙基-2-氟苯基)-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-5-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-[6-(2-羟丙基)吡啶-3-基]-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-5-甲基-2-苯基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-5-甲基-2-(1-甲基吲唑-5-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(1-乙基吡唑-4-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基]-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[6-[(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s)-5-甲基-n-[(3r)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[6-[(1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-[2-氟-6-[(1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-3-吡啶基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-[6-氟-2-[(1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-[2-氟-6-[(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-[2-氟-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-3-基]-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-5-甲基-2-[4-甲基-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-5-甲基-2-[2-甲基-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s)-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[6-[(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-苯胺基-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-苯胺基-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(4-氟苯胺基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(1-乙基吡唑-4-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-[4-[(二甲基氨基)甲基]-2-氟苯基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-[2-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-[4-(二乙基氨基甲基)-2-氟苯基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(1-丙-2-基吡唑-4-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]吡唑-4-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(6-乙基吡啶-3-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺-甲酰胺；n-[3-[[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]氨基甲酰基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯；n-乙基-n-[3-[[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]氨基甲酰基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6-基]氨基甲酸叔丁酯；(5s)-2-苄基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-2-[1-(噁烷-4-基)吡唑-4-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-2-(1-丙-2-基吡唑-4-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-环己基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-2-[1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑-4-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-5-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-(吡唑-1-基甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(1-环丙基吡唑-4-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s)-2-(6-乙基吡啶-3-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2,4-二氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2,6-二氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(1-乙基吡唑-4-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2,4-二氟苯基)-6-(羟甲基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s)-2-(6-乙基吡啶-3-基)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(6-乙基吡啶-3-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-[2-氟-4-(羟甲基)苯基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2-氟吡啶-3-基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(4-氰基-2-氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2-氟-6-甲基苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(4-氨基甲酰基-2-氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-[2-氟-4-(甲基亚氨磺酰基)苯基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[6-[(3r)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[6-[(3s)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(1-甲基吲唑-4-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(1-丙-2-基吡唑-4-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(1-甲基吲唑-4-基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[1-(噁烷-4-基)吡唑-4-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-[2-氟-4-(羟甲基)苯基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-[2-氟-4-(羟甲基)苯基]-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-2-[1-(噁烷-4-基)吡唑-4-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s)-2-(1-乙基吡唑-4-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-2-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2-氟苯基)-6-羟基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-2-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-5-甲基-2-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(2s)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6-(2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-7-甲酰胺；6-(二乙基氨基甲基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]吡唑-4-基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；5-[(二甲基氨基)甲基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-[[甲基(噁烷-4-基)氨基]甲基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-[[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]甲基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-[4-[(二甲基氨基)甲基]-2-氟苯基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；6-[(二甲基氨基)甲基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-(吗啉-4-基甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；6-[[苄基(乙基)氨基]甲基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2-氟苯基)-6-甲氧基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(6-乙基吡啶-3-基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]螺[5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6,1'-环丁烷]-3-甲酰胺；2-(6-乙基吡啶-3-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]螺[5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6,1'-环丁烷]-3-甲酰胺；2-[6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]螺[5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6,1'-环丙烷]-3-甲酰胺；2-[6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]螺[5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6,1'-环丙烷]-3-甲酰胺；2-(6-乙基吡啶-3-基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]螺[5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6,1'-环丙烷]-3-甲酰胺；2-(6-乙基吡啶-3-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]螺[5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6,1'-环丙烷]-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[2-氟-4-[(丙-2-基氨基)甲基]苯基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-(甲基磺酰基甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2-氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]螺[5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6,1'-环丁烷]-3-甲酰胺；6-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(6r*)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(6s*)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(6r*)-2-(2,6-二氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(6s*)-2-(2,6-二氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(6r*)-6-[(二甲基氨基)甲基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(6s*)-6-[(二甲基氨基)甲基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r*)-2-(2,6-二氟苯基)-5-(羟甲基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s*)-2-(2,6-二氟苯基)-5-(羟甲基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r*)-2-(2,6-二氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s*)-2-(2,6-二氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r*)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-5-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s*)-2-(2-氟苯基)-5-(羟甲基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r*)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5s*)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；6-(乙基氨基甲基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2-氟-4-甲硫基苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2-氟-4-甲基亚磺酰基苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-溴-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；2-(2,6-二氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(4-乙基磺酰基-2-氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(2-氟-5-甲基磺酰基苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟-4-氨磺酰基苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-[4-(二甲基氨磺酰基)-2-氟苯基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(5r)-2-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；(2r)-6-(2-氟苯基)-2-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2,3-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-7-甲酰胺；及其药学上可接受的盐。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。设想本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及它们的混合物，例如外消旋混合物，形成本发明的一部分。含有一个或多个手性中心的式(ie)或式(i)的化合物可以以对映异构体或非对映异构体纯的形式或以异构体混合物的形式使用。本发明包括如上所定义的本发明化合物的所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本发明的化合物包含双键或稠环，则顺式和反式形式及其混合物包括在本发明的范围内。单一位置异构体和位置异构体的混合物也在本发明的范围内。本发明的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且设想本发明包括溶剂化形式和非溶剂化形式。本发明的化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式均包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能垒可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇互变异构化。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的相互转化。本发明包括如上所定义的本发明化合物的所有同位素体。因此，存在于如上所定义的本发明化合物中或任何中间体或起始化合物中的任何原子可以任何可用的天然存在的同位素形式存在。例如，碳原子可以是12c或13c。氢原子可以是1h或2h(氘)。因此，如上所定义的本发明的化合物可以以氘化形式制备，其中一个或多个氢原子作为2h存在。任何氢原子或其组合可以作为氘存在。本发明的化合物可以通过以下实施例中描述的合成方法制备，或者通过与这些方法类似的方法使用熟练的化学工作者熟悉的合适原料和方法制备。制备通常包括作为最后步骤的酰胺偶联反应，其中形成如上所定义的式(ie)或式(i)中的中心酰胺键。因此，本发明的化合物可以通过在实施例中指定为方法a、方法b、方法c、方法d、方法e、方法f和方法g的酰胺偶联反应来制备，或通过与方法a、方法b、方法c、方法d、方法e、方法f和方法g的任一种类似的方式，使用合适的合成中间体来制备。这类中间体可以通过与制备例中所述那些类似的方法制备。通过常规方法，可以将式(ie)或式(i)的苯二氮杂衍生物转化为其药学上可接受的盐，并且可以将盐转化为游离化合物。例如，式(ie)或式(i)的苯二氮杂衍生物可以与药学上可接受的酸接触，以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或硝酸和有机酸如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。在生物试验中已经发现本发明的化合物是呼吸道合胞病毒(rsv)的抑制剂。它们具有强效抗rsv活性与良好的生物利用度和良好的物理化学性质的组合。这种性质的组合使得所述化合物作为药物候选物在治疗上有用并且优于先前讨论的现有技术参考文献中公开的许多化合物。因此，本发明还提供了用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的化合物，该化合物为如上所定义的式(ie)或式(i)的苯二氮杂衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了用于治疗或预防rsv感染的方法中的如上所定义的本发明的化合物。更进一步地，本发明提供了如上所定义的本发明化合物在制备用于治疗或预防rsv感染的药物中的用途。因此，患有或易受rsv感染的受试者可以通过包括向其施用如上所定义的本发明化合物的方法来治疗。由此可以改进或改善受试者的状况。rsv感染通常是呼吸道感染。rsv感染可以是儿童中的感染，例如十岁以下的儿童或两岁以下的婴儿。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防儿科患者中的rsv感染的如上所定义的化合物。或者，感染可以是成熟或老年成人，例如超过60岁的成人、超过70岁的成人或超过80岁的成人中的感染。本发明还提供了用于治疗或预防老年患者中rsv感染的化合物。rsv感染可以是免疫受损个体或患有copd或chf的个体中的感染。在另一个实施方案中，rsv感染是非受损个体(例如在其他方面健康的个体)中的感染。本发明的化合物可以以多种剂型施用，例如口服施用，例如以片剂、胶囊、糖衣或薄膜包衣片剂、液体溶液或悬浮液的形式，或肠胃外施用，例如肌内、静脉内或皮下施用。因此，化合物可以通过注射、输注或通过吸入或雾化给予。所述化合物优选通过口服施用给予。剂量取决于多种因素，包括患者的年龄、体重和状况以及施用途径。日剂量可以在宽范围内变化，并且将根据每种具体情况的个体需要进行调整。然而，典型地，当化合物单独施用于成人时，每种施用途径所具有的剂量为0.0001-650mg/kg，最常见的范围在0.001-10mg/kg体重，例如0.01-1mg/kg。这类剂量可以每日给予例如1-5次。对于静脉内注射，合适的每日剂量为0.0001-1mg/kg体重，优选0.0001-0.1mg/kg体重。每日剂量可以作为单剂量或根据分次剂量方案施用。单位剂型如片剂或胶囊通常含有1-250mg活性成分。例如，式(ie)或式(i)的化合物可以以100-250mg的剂量每天一次、每天两次或每天三次施用于人体患者。例如，式(ie)或式(i)的化合物可以以100-250mg的剂量每天一次、每天两次或三次施用于人体患者。式(ie)或式(i)的化合物及其药学上可接受的盐可以单独使用。或者，它们可以以药物组合物的形式施用。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含如上文所定义的式(ie)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。用于选择和制备合适的药物制剂的常规方法描述于例如"pharmaceuticals-the science ofdosage form designs"，m.e.aulton，churchill livingstone，1988中。根据施用方式的不同，药物组合物优选包含0.05-99％w(重量百分比)，更优选0.05-80％w，还更优选0.10-70％w，甚至更优选0.10-50％w的活性成分，所有重量百分比均基于总组合物。本发明还提供了制备本发明药物组合物的方法，该方法包括将如上文所定义的式(ie)或式(i)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合。本发明的化合物可以以各种剂型施用。例如作为片剂、药片、糖锭、水性或油性悬浮液、溶液、可分散粉末或颗粒。本发明的化合物还可以通过输注技术或通过吸入或雾化肠胃外给药，无论是皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经皮施用。所述化合物也可以栓剂形式施用。本发明的药物组合物的固体口服形式可以含有与活性化合物一起的稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；粘合剂；例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，如卵磷脂、聚山梨酯、月桂基硫酸盐；以及通常用于药物制剂中的无毒和药理学上无活性的物质。这样的药物制剂可以以已知的方式，例如通过混合、制粒、压片、糖包衣或薄膜膜包衣方法制备。用于口服施用的液体分散体可以是糖浆、乳液和悬浮液。糖浆可含有例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨醇作为载体。悬浮液和乳液可以含有例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。用于肌内注射的悬浮液或溶液可以含有活性化合物以及药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇)，并且如果需要，还可以含有适量的盐酸利多卡因。用于悬浮液的其他合适的载体包括无菌水、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚山梨酯80、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、气雾剂aot(即1,2-双(2-乙基己氧基羰基)乙磺酸钠)、普流罗尼克(pluronic)f127和/或captisol(即磺丁基醚-β-环糊精)。例如，可以将本发明的化合物配制成在载体中的含水混悬液，所述载体选自：(i)0.5％w/v羟丙基甲基纤维素(hpmc)/0.1％w/v聚山梨酯80；(ii)0.67％w/v聚乙烯吡咯烷酮(pvp)/0.33％w/v气雾剂aot(l,2-双(2-乙基己氧基羰基)乙磺酸钠)；(iii)1％w/v普流罗尼克f 127；以及(iv)0.5％w/v聚山梨酯80。载体可以通过本领域技术人员已知的标准方法制备。例如，载体(i)至(iv)中的每一种可以通过将所需量的赋形剂称重到合适的容器中，加入约80％的最终体积的水并磁力搅拌直至形成溶液来制备。然后用水将载体补足体积。式(ie)或式i化合物的含水悬浮液可以通过将所需量的式i化合物称重到合适的容器中，加入100％所需体积的载体并磁力搅拌来制备。用于注射或输注的溶液可以含有例如无菌水作为载体，或者优选它们可以是无菌、含水、等渗盐水溶液的形式。本发明的化合物还可以与用于治疗病毒感染的其他化合物联合施用。因此，本发明还涉及组合疗法，其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或包含本发明的化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或依次施用或作为组合制剂施用，用于治疗或预防病毒感染，特别是rsv感染。在本技术中，如果使用术语“组合”，应理解这是指同时、分开或顺序施用。在本发明的一方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一方面，“组合”是指分开施用。在本发明的另一方面，“组合”是指顺序施用。在顺序或分开施用的情况下，施用第二组分的延迟不应是如此延迟以致失去组合的有益效果。用于组合疗法的适合的治疗剂包括：(i)rsv融合抑制剂；(ii)其他rsv核壳(n)蛋白抑制剂；(iii)其他rsv蛋白抑制剂，如抑制磷蛋白(p)蛋白和大(l)蛋白的那些；(iv)抑制l蛋白的核苷或聚合酶抑制剂；(v)抗rsv单克隆抗体，如f蛋白抗体；(vi)免疫调节性toll样受体化合物；(vii)其他呼吸道病毒抗病毒剂，例如抗流感和抗鼻病毒化合物；以及/或(viii)抗炎化合物。rsv核壳(n)蛋白在病毒转录和复制中起关键作用，介导基因组rna与病毒编码的rna依赖性rna聚合酶之间的相互作用。rsv p-和l蛋白是rsv病毒编码的rna依赖性rna聚合酶的组分。根据本发明的另一方面，提供了如上文所定义的式(ie)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种如上文(i)至(vi)所列的治疗剂的组合，其用于治疗rsv。以下实施例用于进一步说明本发明。制备例涉及用于制备实施例化合物的原料和中间体的制备。实施例和制备例均不以任何方式限制本发明。实施例试剂从商业来源获得，且在未进一步纯化的情况下使用。无水溶剂购自商业供应商，按供应原样使用并在n2下储存。除非另有说明，否则反应在n2气氛下用无水溶剂进行。所有温度以℃为单位。tlc在铝背衬的硅胶板上进行，荧光指示剂为254nm(中值孔径)。使用biotage isolera one系统，应用kp-sil或ultra硅胶柱或isco combiflash rf使用flashpure或redisep rf/redisep rf gold硅胶柱，进行急骤柱色谱法。使用teledyneisco redisep rf c18柱在isco combiflash rf上进行反相柱色谱法。离子交换色谱在isolute scx-2:二氧化硅-丙基磺酸固相萃取柱上进行，用选自水、mecn和meoh的适当溶剂洗涤。在环境探针温度(标称298k)下在400、500、600或700mhz光谱仪上记录nmr光谱。化学位移(δ)以ppm给出，并通过使用溶剂的残留峰作为内标(cdcl3，δ＝7.26ppm；dmso-d6，δ＝2.50ppm)进行校准。偶合常数以赫兹(hz)给出。0.5h相当于1h nmr指定中的非对映异构体峰的1h。使用配备有apci或esi离子源的advion plate express expressionl紧凑型质谱仪记录lrms，在正离子模式与负离子模式之间切换。lcms分析使用具有csh c18或beh c18柱(2.1×30mm)的waters acquity uplc在40℃下以0.77ml/min用适合于化合物的亲脂性的线性5-95％乙腈梯度在1、3、4或10分钟内进行。流动相的水性部分是0.1％甲酸(csh c18柱)或10mm碳酸氢铵(beh c18柱)。使用waters acquity光电二极管阵列检测器在210与400nm之间记录lc-uv色谱图。使用watersacquity qda检测器记录质谱，其中es在正离子模式与负离子模式之间切换。方法a：3min酸性方法b：3min碱性方法c：10min酸性方法d：10min碱性方法e：1min酸性方法f：4min酸性通过以下方法在环境柱温度下进行了制备型hplc。hplc方法1：gemini nx(30mm×150mm，5μm)，在42ml/min下，并且在210nm下进行uv检测。hplc方法2：luna phenomenex c18(150×30mm，5μm)柱，42ml/min，并且在210nm下进行uv检测。hplc方法3：waters x-bridge具有beh c18(30mm×100mm，5μm)色谱柱，以40ml/min为流动相，用pda进行全波长紫外检测。hplc方法4：xselect csh c18柱(30mm×150mm，5μm)，在42ml/min下，并且在220nm下进行uv检测。通过以下方法进行了制备型手性hplc。制备型手性hplc方法1：chiralpak ic(20×250mm；5μm)，环境柱温，流速20ml/min，在220nm下uv检测。制备型手性hplc方法2：luxic5(21.2mm×250mm，5μm)，环境柱温度，流速21ml/min，在210nm下uv检测。通过以下方法在环境柱温度下进行了分析型手性hplc。分析型手性hplc方法1a：chiralpak ic-3柱(2.1×150mm，3μm)，1.0ml/min。通过以下方法进行了制备型sfc。sfc方法1：torus diol(19mm×150mm，5μm)，柱温40℃，流速68ml/min，100巴压力，检测器波长237nm。sfc方法2：torus diol(19mm×150mm，5μm)，柱温40℃，流速68ml/min，150巴压，检测器波长210nm。通过以下方法进行了制备型手性sfc。制备型手性sfc方法1：chiralpak ia(250×10mm，5μm)，柱温40℃，流速15ml/min，120巴压力，检测器波长210-400nm。制备型手性sfc方法2：lux cl(21.2mm x 250mm，5μm)，柱温40℃，流速50ml/min，100巴压力，检测器波长210nm。制备型手性sfc方法3：lux c4(21.2mm×250mm，5μm)，柱温40℃，流速50ml/min，125巴压力，检测器波长210nm。通过以下方法进行了分析型手性sfc。分析型手性sfc方法1a：chiralpak ig(4.6mm×250mm，5μm)，柱温40℃，流速4ml/min，检测器波长210-400nm，125巴背压。分析型手性sfc方法2a：lux cl(4.6mm×250mm，5μm)，柱温40℃，流速4ml/min，检测器波长210-400nm，125巴背压。分析型手性sfc方法3a：lux c4(4.6mm×250mm，5μm)，柱温40℃，流速4ml/min，检测器波长210-400nm，125巴背压。根据描述于wo/2021/032992中的方法制备了制备中间体3-溴-6-乙基-2-甲基吡啶、5-溴-6-甲基-n-丙-2-基吡啶-2-胺、1-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙-2-醇和5-溴-4-甲基-n-丙-2-基吡啶-2-胺。使用wo/2004/026843、wo/2005/090319和wo/2017/015449中所述的方法制备了制备例(3s)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮和(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮。立体中心未明确的实施例以非对映异构体的混合物形式被制备和测试，另有说明的除外。缩写制备实施例1a 3,5-二溴-1h-吡唑-4-甲酸乙酯将1h-吡唑-4-甲酸乙酯(5.5g，39.3mmol)在etoh(60ml)中的溶液冷却至0℃，然后加入乙酸钠(22.5g，271mmol)的水(90ml)溶液，随后加入溴(8.25ml，161mmol)。将该反应混合物在rt搅拌，历时一个周末。加入饱和na2s2o3水溶液(100ml)和etoac(50ml)，分离各相，用etoac(2×50ml)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相(100ml)，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化粗产物(0-40％mtbe的异己烷溶液)，得到白色固体(10.3g，84％)。lcms(方法a)297.3/299.4/301.4[m+h]+在1.10min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ14.53(s，1h)，4.25(q，j＝7.1hz，2h)，1.29(t，j＝7.1hz，3h)。2a甲磺酸[(3r)-3-羟基丁基]酯在0℃将net3(1.1ml，7.89mmol)，然后将mscl(0.3ml，3.88mmol)加到(3r)-丁-1,3-二醇(1.00g，11.1mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液中，在0℃搅拌10min。使该反应体系达到rt，用饱和nahco3水溶液(10ml)和ch2cl2(10ml)淬灭，分离各相。用ch2cl2(2×10ml)萃取水相，用50％盐水(20ml)洗涤合并的有机相，干燥(mgso4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-50％etoac的异己烷溶液)，得到无色油状物(310mg，16％)。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ4.49-4.41(m，1h)，4.37-4.30(m，1h)，4.06-3.95(m，1h)，3.02(s，3h)，2.01-1.84(m，1h)，1.83-1.73(m，1h)，1.72(d，j＝4.8hz，1h)，1.26(d，j＝6.3hz，3h)。2b甲磺酸[(3s)-3-羟基丁基]酯通过与对中间体2a所述类似的方法制备。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ4.49-4.41(m，1h)，4.37-4.30(m，1h)，4.02-3.99(m，1h)，3.02(s，3h)，2.00-1.88(m，1h)，1.83-1.73(m，1h)，1.70(d，j＝4.9hz，1h)，1.26(d，j＝6.2hz，3h)。2c甲磺酸(3-羟基-3-甲基丁基)酯通过与对中间体2a所述类似的方法制备。1h nmr(700mhz，cdcl3)δ4.41(t，j＝6.9hz，2h)，3.01(s，3h)，1.95(t，j＝6.9hz，2h)，1.28(d，j＝0.5hz，6h)。2d甲磺酸2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙酯将mscl(1.53ml，19.750mmol)滴加入冷却的(0℃)2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙醇(2ml，14.11mmol)和net3(5.11ml，36.68mmol)在ch2cl2(40ml)中的溶液中，然后温热至rt，搅拌3h。用1m hcl水溶液使该反应体系淬灭，用盐水洗涤有机层，通过相分离柱，减压除去溶剂，得到无色油状物(2.81g，80％收率)。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ4.46-4.32(m，2h)，4.29-4.18(m，1h)，4.15-4.09(m，1h)，3.65-3.58(m，1h)，3.04(s，3h)，2.10-1.90(m，2h)，1.43(s，3h)，1.37(s，3h)。3a 4-甲基苯磺酸[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲酯将net3(3.1ml，22.2mmol)，然后将tscl(2.12g，11.1mmol)加到冷却的(0℃)[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇(1.31g，11.1mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液中，在0℃搅拌10min。使该反应体系达到rt，用饱和nahco3水溶液(10ml)和ch2cl2(10ml)淬灭，分离各相。用ch2cl2(2×10ml)萃取水相，用50％的盐水(20ml)洗涤合并的有机相，干燥(mgso4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-50％etoac的异己烷溶液)，得到无色油状物(826mg，26％)。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ7.84-7.78(m，2h)，7.41-7.35(m，2h)，4.43(d，j＝6.7hz，2h)，4.36(d，j＝6.6hz，2h)，4.31(s，2h)，3.91(d，j＝5.5hz，2h)，2.47(s，3h)，1.86(t，j＝5.4hz，1h)。3b 4-甲基苯磺酸(3r)-3-羟基丁基]酯将tscl(11.02g，57.81mmol)在ch2cl2(25ml)中的溶液滴加至冷却的(0℃)(r)-(-)-1,3-丁二醇(4.99ml，55.59mmol)和net3(11.62ml，83.39mmol)在ch2cl2(40ml)中的溶液中，历时30分钟。将该反应体系温热至rt，搅拌16h。加入水(100ml)，将该混合物搅拌5分钟。分离有机层，用水和盐水(各80ml)洗涤，干燥(mgso4)，减压除去溶剂。通过急骤色谱法纯化(5-60％etoac:庚烷)，得到淡黄色油状物(9.04g，67％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.83-7.71(m，2h)，7.48(d，j＝8.0hz，2h)，4.56(d，j＝5.0hz，1h)，4.16-3.99(m，2h)，3.68-3.53(m，1h)，2.42(s，3h)，1.70-1.49(m，2h)，1.00(d，j＝6.2hz，3h)。lrms m/z(apci+)245.0[m+h]+。按照与对中间体3b所述类似的方式制备了下列中间体化合物。在中间体3d的制备中使用了4-二甲基氨基吡啶(0.1eq.)。表1-通过甲苯磺酰化制备的制备例。4a 1-(2-溴乙基)环丙-1-醇将异丙醇钛(iv)(0.35ml，1.20mmol)加到下列3-溴丙酸甲酯(1.31ml，11.98mmol)在thf(80ml)中的溶液中。将该溶液冷却至0℃，缓慢地加入et mgbr(3.0m的et2o溶液；8.78ml，26.4mmol)。将该反应体系在rt搅拌，历时一个周末。用饱和nh4cl水溶液(50ml)使该反应体系淬灭，搅拌10min，然后加入1m hcl水溶液(50ml)，在rt搅拌2h。用etoac(3×50ml)萃取得到的溶液，用盐水(50ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(mgso4)，减压浓缩，得到橙色油状物(1.52g，77％)。1h nmr(700mhz，cdcl3)δ3.61(t，j＝7.3hz，2h)，2.12(t，j＝7.6，2h)，0.84-0.75(m，2h)，0.65-0.53(m，2h)。5a硫代乙酸s-(3-溴丙基)酯将硫代乙酸钾(563mg，4.93mmol)分批加到1,3-二溴丙烷(0.5ml，4.93mmol)在dmf(10ml)中的溶液中，在rt搅拌6h。用水(20ml)稀释该反应体系，用mtbe(3×20ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(mgso4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-30％mtbe的异己烷溶液)，得到无色油状物(516mg，53％)。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ3.47(t，j＝6.5hz，2h)，3.03(t，j＝7.0hz，2h)，2.36(s，3h)，2.15(p，j＝6.7hz，2h)。6a 3,5-二溴-1-(3-羟丙基)吡唑-4-甲酸乙酯将中间体1a(500mg，1.68mmol)、k2co3(465mg，3.30mmol)和3-溴丙-1-醇(0.16ml，1.77mmol)在mecn(6ml)中的溶液在80℃加热3h。将该反应体系冷却至rt，过滤，用mecn(3×20ml)洗涤。减压浓缩滤液，通过急骤色谱法纯化粗产物(0-50％etoac的异己烷溶液)，得到无色油状物(561mg，89％)。lcms(方法a)355.1/357.1/359.1[m+h]+在1.11min。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ4.40-4.32(m，4h)，3.67(q，j＝5.7hz，2h)，2.12-2.04(m，2h)，1.75(t，j＝5.4hz，1h)，1.39(t，j＝7.1hz，3h)。按照与对中间体6a所述类似的方式由中间体1a和所示的试剂/中间体制备了下列中间体化合物。表2-通过对6a所述的一般n-烷基化方法制备的制备例7a 1-(3-乙酰硫基丙基)-3,5-二溴吡唑-4-甲酸乙酯将中间体1a(650mg，2.18mmol)、k2co3(1.21g，8.73mmol)和中间体5a(516mg，2.62mmol)在mecn(10ml)中的溶液在80℃加热3h。将该反应体系冷却至rt，过滤，浓缩滤液，得到橙色油状物(937mg，79％)，其未经进一步纯化而被使用。lcms(方法e)：m/z 413.1/415.1/417.1[m+h]+在0.70min。8a 3,5-二溴-1-[2-(羟甲基)丁基]吡唑-4-甲酸乙酯将咪唑(654mg，9.6mmol)和pph3(2.52g，9.6mmol)加到2-乙基丙-1,3-二醇(1.0g，9.6mmol)在thf(30ml)中的溶液中，搅拌1min，然后加入i2(3.17g，12.5mmol)。将该反应体系在rt搅拌1h，然后用饱和na2s2o3水溶液(25ml)淬灭，用ch2cl2(25ml)稀释。用ch2cl2(2×25ml)萃取分离的水层，用盐水(25ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(na2so4)，减压除去溶剂，得到无色油状物(4.00g)，其未经进一步纯化而被直接用于下一步。将中间体1a(1.00g，3.36mmol)、粗2-(碘甲基)丁-1-醇(4.00g，9.60mmol)和cs2co3(1.43g，4.36mmol)在mecn(15ml)中的溶液在80℃加热3h，然后在rt搅拌16h。将该反应体系冷却至rt，过滤，用mecn(2×15ml)洗涤。减压浓缩滤液，通过急骤色谱法纯化(10-40％etoac:庚烷)，得到无色油状物(740mg，57％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ4.65(t，j＝5.0hz，1h)，4.31-4.18(m，3h)，4.15-4.04(m，1h)，2.00-1.90(m，1h)，1.40-1.26(m，4h)，1.25-1.12(m，1h)，0.84(t，j＝7.5hz，3h)。lrms(apci+)m/z 383.0/385.0/387.0[m+h]+。按照与对中间体8a所述类似的方式制备了下列中间体。表3-通过对中间体8a所述的一般n-烷基化方法制备的制备例9a 2-溴-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将nah(60％在矿物油中的分散体，225mg，5.63mmol)加到冷却的(0℃)中间体6a(1.00g，2.81mmol)在thf(150ml)中的溶液中。将该反应体系在rt搅拌～48h，用水(20ml)淬灭，用etoac(20ml)稀释。用etoac(2×10ml)萃取分离的水相。用盐水(50ml)洗涤合并的有机相，干燥(mgso4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-80％etoac的异己烷溶液)，得到白色固体(655mg，85％)。lcms(方法a)275.2/277.2[m+h]+在0.97min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ4.45-4.39(m，2h)，4.16(q，j＝7.1hz，2h)，4.05(t，j＝6.1hz，2h)，2.24-2.16(m，2h)，1.23(t，j＝7.1hz，3h)。按照与对中间体9a所述类似的方式制备了下列中间体化合物。表4-通过一般环化方法制备的制备例。9n(6r)-2-溴-6-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯通过对中间体9a所述的方法，使用中间体6f(2.33g，6.31mmol)制备，得到2-溴-6-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯(1.71g，94％)。通过手性sfc方法3与30:70etoh:co2(0.2％v/v nh3)等度混合物分离；第二洗脱的对映异构体]，得到标题化合物，为白色固体(670mg，40％)。1h nmr(700mhz，dmso-d6)δ4.44(ddd，j＝10.7，3.6，1.3hz，1h)，4.22-4.11(m，3h)，4.07(dd，j＝10.7，9.3hz，1h)，3.70(dd，j＝12.0，8.9hz，1h)，2.46-2.37(m，1h)，1.24(t，j＝7.1hz，3h)，1.01(d，j＝6.9hz，3h)。lrms(apci+)m/z289.0/291.0[m+h]+。按照与对中间体9a所述类似的方式制备了下列中间体化合物。分别用1eq.、1.05eq.和1.1eq.nah制备了中间体9q、9r和9t。表5-通过一般环化方法制备的制备例。10a 2-溴-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噻嗪-3-甲酸乙酯将粗中间体7a(937mg，2.26mmol)加到k2co3(1.56g，11.3mmol)在水/etoh(1:1；12ml)中的溶液中，在70℃加热2h。减压除去挥发性物质，加入水(50ml)和etoac(50ml)，用etoac(2×50ml)萃取分离的水层。用盐水(100ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(mgso4)，减压浓缩，得到无色油状物(644mg，98％)，其未经进一步纯化而被使用。lcms(方法e)：m/z291.7/293.6[m+h]+在0.59min。11a 6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯将k2co3(1.98g，14.3mmol)，然后将1,2-二溴乙烷(0.4ml，3.90mmol)加到5-羟基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(550mg，3.52mmol)在mecn(25ml)中的溶液中，将该反应体系在80℃加热过夜。将该反应体系冷却至rt，过滤，用mecn(2×20ml)洗涤，减压浓缩滤液。通过急骤色谱法纯化(40-100％etoac的异己烷溶液)，得到白色固体(690mg，99％)。lcms(方法a)169.2(m-oet)+在0.86min。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ6.02(s，1h)，4.38(q，j＝7.1hz，2h)，4.34-4.28(m，2h)，4.25(t，j＝6.3hz，2h)，2.32-2.24(m，2h)，1.38(t，j＝7.1hz，3h)。11b 2,3-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-6-甲酸乙酯通过与对中间体11a所述类似的方法，使用1,3-二溴乙烷制备。lcms(方法a)155.1(m-oet)+在0.78min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ5.87(s，1h)，5.11(dd，j＝8.6，7.6hz，2h)，4.35(dd，j＝8.6，7.6hz，2h)，4.23(q，j＝7.1hz，2h)，1.26(t，j＝7.1hz，3h)。12a 3-溴-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯将n-溴琥珀酰亚胺(650mg，3.65mmol)加到冷却的(0℃)中间体11a的mecn溶液(6ml)中，然后将该反应混合物在rt搅拌2h。加入饱和nahco3水溶液(20ml)和etoac(20ml)，用etoac(2×10ml)萃取分离的水相。用盐水(20ml)洗涤合并的有机相，干燥(mgso4)，减压除去溶剂。通过急骤色谱法纯化(30-80％，etoac的异己烷溶液)，得到无色树胶状物(888mg，96％)。lcms(方法a)229.1/231.1(m-oet)+在1.07min。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ4.46-4.36(m，4h)，4.25(t，j＝6.2hz，2h)，2.37-2.26(m，2h)，1.40(t，j＝7.1hz，3h)。12b 7-溴-2,3-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-6-甲酸乙酯通过与对中间体12a所述类似的方法制备。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ5.16-5.13(m，2h)，4.47-4.36(m，4h)，1.41(t，j＝7.1hz，3h)。13a 2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将pd(pph3)4(74mg，0.060mmol)加到包含中间体9a(118mg，0.430mmol)、2-氟苯基硼酸(120mg，0.86mmol)和k2co3(178mg，1.29mmol)的小瓶中，加入1,4-二噁烷:水(2:1；3ml)。用n2吹扫该混合物，加热至100℃16h。将该反应混合物冷却至rt，加入pd(pph3)4(74mg，0.060mmol)和2-氟苯基硼酸(240mg，1.72mmol)，用n2吹扫，加热至100℃4h。使该反应体系分配在etoac(10ml)与水(10ml)之间，分离，用etoac(3×10ml)萃取水相。用盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-80％etoac的异己烷溶液)，得到棕色油状物(208mg，63％)。lcms(方法a)290.9[m+h]+在1.14min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ7.48-7.40(m，1h)，7.39(ddd，j＝7.6，1.9hz，1h)，7.25-7.17(m，2h)，4.48-4.42(m，2h)，4.14(t，j＝6.1hz，2h)，4.05-3.96(m，2h)，2.29-2.21(m，2h)，1.03(t，j＝7.1hz，3h)。14a 2-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯(suzuki-miyaura方法a)给反应容器加入中间体9a(140mg，0.510mmol)、(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)硼酸(158mg，1.02mmol)、k3po4(130mg，0.610mmol)、xphos(12mg，0.030mmol)和pd-170(xphos pd(巴豆基)cl；18mg，0.030mmol)。给反应容器抽真空，充n2，然后加入thf(4ml)和水(1ml)。用n2吹扫该反应混合物，在65℃加热过夜。用ch2cl2(25ml)稀释冷却的反应混合物，用盐水(3×25ml)洗涤，干燥有机相(na2so4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-100％etoac的异己烷溶液)，得到白色固体(130mg，78％)。lcms(方法a)306.6[m+h]+在1.03min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ8.11-8.04(m，1h)，7.76(dd，j＝9.1，2.5hz，1h)，4.50-4.39(m，2h)，4.15(t，j＝6.1hz，2h)，4.02(q，j＝7.1hz，2h)，2.32(s，3h)，2.30-2.17(m，2h)，1.04(t，j＝7.1hz，3h)。按照与对中间体14a所述类似的方式制备了下列中间体化合物。该方法可以在60-70℃变化的温度下进行，所用的k3po4的化学计算量在1.2-2.0eq之间改变。由相应的频哪醇酯制备了中间体16c、16e和16f。使用pd-170(10mol％)、xphos(20mol％)和4eq.k3po4制备了中间体16d、16e和16f。表6-通过suzuki-miyaura方法a制备的制备例。21a 2-(6-氟吡啶-3-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯(suzuki-miyaura方法b)将中间体9a(300mg，1.09mmol)、xphos pd g2(43mg，0.055mmol)和2-氟吡啶-5-硼酸(231mg，1.64mmol)合并在微波小瓶中，密封，抽真空，用n2吹扫(3×)。加入k3po4(2m水溶液；1.09ml，2.18mmol)和thf(3ml)，用n2脱气，通过mwi在80℃加热0.5h。减压浓缩冷却的混合物，通过急骤色谱法纯化得到的残余物(50-100％etoac的庚烷溶液)，得到黄-白色固体(270mg，85％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.48-8.33(m，1h)，8.15(td，j＝8.3，2.5hz，1h)，7.22(ddd，j＝8.6，2.9，0.7hz，1h)，4.55-4.37(m，2h)，4.22-3.99(m，4h)，2.31-2.19(m，2h)，1.14(t，j＝7.1hz，3h)。lrms(apci+)m/z 292.4[m+h]+。按照与对中间体21a所述类似的方式制备了下列中间体化合物。反应时间在30min至1h 30min之间改变，通过mwi或通过常规加热进行加热。表7-通过suzuki-miyaura方法b制备的制备例。26a 2-(2,4-二氟苯基)-4,4-二氧代-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噻嗪-3-甲酸乙酯将mcpba(125mg，0.510mmol)加到冷却的(0℃)中间体20b(65.5mg，0.2mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液中，在rt搅拌18h。用ch2cl2(50ml)稀释该反应体系，用10％w/vna2s2o3水溶液(100ml)淬灭。用饱和nahco3水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤分离的有机相，使其通过相分离柱，真空浓缩，得到白色固体(60mg，83％)，其未经进一步纯化而被使用。lcms(方法e)：m/z 357.2[m+h]+在0.59min。26b 2-(2-氟苯基)-4,4-二氧代-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噻嗪-3-甲酸乙酯通过与对中间体26a所述类似的方法制备。lcms(方法e)：m/z 339.2[m+h]+在0.57min。27a 3-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯向小瓶中加入pd-170(20mg，0.030mmol)、2-氟苯基硼酸(155mg，1.10mmol)、中间体12a(150mg，0.55mmol)和k3po4(130mg，0.610mmol)。给小瓶抽真空，充n2，加入thf(2ml)，用n2吹扫，在70℃加热过夜。使该反应混合物分配在etoac(20ml)与1:1水盐水(20ml)之间。用etoac(2×10ml)萃取水相，用盐水(20ml)洗涤合并的有机相，干燥(mgso4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-80％，etoac的异己烷溶液)，得到白色固体(154mg，87％)。lcms(方法a)245.2[m-oet]+在1.25min。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ7.38-7.32(m，1h)，7.32-7.25(m，1h)，7.18-7.12(m，1h)，7.12-7.05(m，1h)，4.36-4.33(m，2h)，4.33-4.27(m，4h)，2.37-2.25(m，2h)，1.25(t，j＝7.1hz，3h)。27b 3-(2,6-二氟吡啶-3-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯通过与对中间体27a所述类似的方法制备。lcms(方法a)264.3[m-oet]+在1.19min。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ7.93-7.84(m，1h)，6.84(dd，j＝8.1，2.9hz，1h)，4.38-4.35(m，2h)，4.34-4.30(m，4h)，2.39-2.24(m，2h)，1.29(t，j＝7.1hz，3h)。28a 7-(2-氟苯基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-6-甲酸乙酯通过与对中间体27a所述类似的方法制备。lcms(方法a)250.2[m-oet]+在1.16min。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ7.42-7.35(m，1h)，7.32-7.26(m，1h)，7.18-7.12(m，1h)，7.11-7.07(m，1h)，5.17-5.11(m，2h)，4.48-4.42(m，2h)，4.31(q，j＝7.1hz，2h)，1.29(t，j＝7.1hz，3h)。29a 2-[6-(乙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将乙胺(1.46ml，2.91mmol，2m的meoh溶液)和dipea(0.2ml，1.16mmol)加到中间体14c(180mg，0.58mmol)在dmso(3ml)中的溶液中，在130℃加热0.5h。将该反应体系冷却至rt，用水(10ml)和盐水(10ml)稀释，用etoac(3×10ml)萃取，干燥(na2so4)合并的有机级分，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(50-100％etoac的庚烷溶液)，得到白色固体(79mg，41％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.45(dd，j＝10.0，8.2hz，1h)，7.02(t，j＝5.5hz，1h)，6.32(dd，j＝8.3，1.9hz，1h)，4.42(dd，j＝6.0，4.4hz，2h)，4.10(t，j＝6.1hz，2h)，4.03(q，j＝7.1hz，2h)，3.25-3.18(m，2h)，2.26-2.18(m，2h)，1.13(t，j＝7.2hz，3h)，1.09(t，j＝7.1hz，3h)。lrms(apci+)m/z 334.9[m+h]+。按照与中间体29a类似的方式制备了下列中间体化合物。胺反应物的化学计算量可以在5-10eq.之间改变。将制备例29c和33a在50℃加热过夜。将制备例30a在130℃加热过夜。将制备例30b和30c在130℃加热～48h。表8-通过一般snar方法制备的制备例34a 2-(2-氟苯基)-5,5-二甲基-6,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸(酯水解方法a)将naoh(2.5m水溶液，0.88ml，2.18mmol)加到中间体22a(139mg，0.440mmol)在etoh(2ml)中的溶液中，在60℃加热过夜。减压除去挥发性物质，将残余物混悬于水(15ml)，用1m hcl(水溶液；2.62ml)酸化至ph≈2。过滤得到的沉淀，用水洗涤，减压干燥，得到白色固体(109mg，86％)，其未经进一步纯化而被使用。1h nmr(700mhz，dmso-d6)δ11.65(s，1h)，7.44-7.36(m，2h)，7.25-7.17(m，2h)，4.15(t，j＝6.4hz，2h)，2.17(t，j＝6.4hz，2h)，1.45(s，6h)。lrms(apci+)m/z 291.2[m+h]+。通过与对中间体34a所述类似的方法制备了下列中间体化合物。该方法可以在50-70℃之间改变的温度下进行，视特定的反应底物而定。该方法可以通过用5m naoh水溶液(8eq.)替代2.5m naoh水溶液(5eq.)进行改变。表9-通过酯水解方法a制备的制备例43a(5r)-2-(2-氟苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸将lioh(1.5m水溶液；2.52ml，3.78mmol)加到搅拌的中间体16a(115mg，0.380mmol)在thf:meoh(1:1；6ml)中的溶液中，在40℃加热过夜。用mtbe(3×10ml)洗涤冷却的反应混合物，用1m hcl水溶液酸化水相至ph≈1，用chcl3:iproh(3:1；3×10ml)萃取。干燥(na2so4)合并的有机萃取物，减压浓缩，得到白色固体(92mg，78％)。lcms(方法a)277.6[m+h]+在0.86min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ11.70(s，1h)，7.46-7.29(m，2h)，7.27-7.14(m，2h)，4.64-4.51(m，1h)，4.19-4.09(m，2h)，2.29-2.22(m，1h)，2.05(d，j＝7.0hz，1h)，1.44(d，j＝6.3hz，3h)。通过与对中间体43a所述类似的方法制备了下列中间体化合物。46a 2-(2-甲基苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸将中间体21b(115mg，0.4mmol)和lioh(1m aq；3.21ml，3.21mmol)在meoh:thf(1:1；10ml)中的溶液在35℃加热48h。再加入lioh(1m水溶液；3.21ml，3.21mmol)，将该反应体系在60℃加热过夜。减压除去挥发性物质，用1m hcl水溶液将残余物酸化至ph≈2，用etoac(3×10ml)萃取。用水和盐水(各10ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(mgso4)，减压除去溶剂，得到橙色固体(78mg，75％)。rf＝0.15(2:1etoac:庚烷)。lrms(apci+)m/z 258.8[m+h]+。47a(5r)-2-[2-氟-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸(酯水解方法b)将中间体31a(46mg，0.13mmol)和lioh(25mg，1.04mmol)在1:1:1meoh:thf:水(3ml)中的溶液加热至50℃持续2h。将该反应体系冷却至rt，加入1m hcl水溶液(5ml)，用ch2cl2(3×10ml)萃取该混合物。使合并的有机级分通过包含盐水的相分离器，减压除去溶剂，得到白色固体(38mg，89％)。lcms(方法a)335.7[m+h]+在0.96min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ11.63(s，1h)，7.41(dd，j＝9.9，8.2hz，1h)，6.86(d，j＝7.6hz，1h)，6.30(dd，j＝8.2，1.8hz，1h)，4.59-4.50(m，1h)，4.12-4.03(m，2h)，3.94-3.84(m，1h)，2.28-2.21(m，1h)，2.06-1.95(m，1h)，1.42(d，j＝6.3hz，3h)，1.14(d，j＝6.4hz，6h)。通过对中间体47a所述的酯水解方法制备了下列中间体化合物。可以通过将lioh的化学计算量从4至8eq.变化来改变该方法，视反应底物而定。表10-通过酯水解方法b制备的制备例52a 2-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸在50℃将中间体21e(45mg，0.146mmol)和lioh(1m水溶液；1.17ml，1.17mmol)在meoh:thf(1:1；4ml)中的溶液加热16h。减压除去挥发性物质，用1m hcl水溶液将残余物酸化至ph≈2，用etoac(3×10ml)萃取。用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(na2so4)，减压浓缩，得到浅褐色固体(36mg，88％)。1h nmr(700mhz，dmso-d6)δ11.80(s，1h)，7.42(td，j＝8.4，6.6hz，1h)，7.25(ddd，j＝10.2，9.4，2.6hz，1h)，7.17-7.01(m，1h)，4.48-4.37(m，2h)，4.13(t，j＝6.1hz，2h)，2.23(tt，j＝6.0，2.9hz，2h)。lrms(apci+)m/z281.0[m+h]+。按照与中间体52a类似的方式制备了下列化合物。该方法可以在50℃-55℃之间变化的温度下进行。53a 2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噻嗪-3-甲酸将lioh(98mg，4.08mmol)加到中间体20a(63mg，0.2mmol)在thf:水:meoh(1:1:1；12ml)中的溶液中，在70℃加热72h。将该反应混合物冷却至rt，用酸化1m hcl水溶液(10ml)，真空浓缩，得到白色固体(57mg，95％)，其未经进一步纯化而被使用。lcms(方法e)：m/z 279.2[m+h]+在0.50min。通过与中间体53a类似的方式制备了下列化合物。该方法可以在60℃-70℃之间变化的温度下进行，视特定底物而定。lioh的化学计算量可以在8eq.至20eq.之间改变。55a 2-[6-(环丙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸将lioh(1.5m水溶液；1.92ml，2.88mmol)加到搅拌的中间体29c(100mg，0.288mmol)在thf:meoh(1:1；4ml)中的溶液中，在40℃加热，历时1个周末。将该反应混合物冷却至rt，用1m hcl水溶液(1.9ml)酸化，真空浓缩，得到白色固体(57mg，95％)，其未经进一步纯化而被使用。lcms(方法e)：m/z 319.6[m+h]+在0.83min。通过与对中间体55a所述类似的方法制备了下列中间体化合物。59a 3,5-二溴-1-(3,4-二氢xy丁基)吡唑-4-甲酸乙酯将中间体6j(2.91g，6.83mmol)在acoh(20ml)和水(10ml)中的溶液在110℃搅拌2h，此后真空浓缩。将得到的油状物溶于ch2cl2(100ml)，用饱和nahco3水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后使其通过相分离柱，减压除去溶剂，得到无色油状物(2.80g，85％)，其未经进一步纯化而被使用。lcms(方法a)387.1[m+h]+在0.99min。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ4.50-4.30(m，4h)，3.75-3.67(m，1h)，3.55-3.48(m，1h)，2.14-2.10(m，1h)，2.10-1.97(m，1h)，2.00-1.89(m，1h)，1.45-1.38(m，3h)。60a 3,5-二溴-1-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]吡唑-4-甲酸乙酯将hcl(1m，水溶液)(11ml，11mmol)加到中间体6k(12g，28.2mmol)在丙酮(120ml)中的溶液中，将该混合物在rt搅拌2h。将该混合物浓缩至干，通过急骤色谱法使用(30-70％etoac:庚烷)纯化，得到无色油状物(9.39g，86％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ4.61(t，j＝5.0hz，2h)，4.26(q，j＝7.1hz，2h)，4.20(d，j＝7.2hz，2h)，3.45-3.35(m，4h)，2.19-2.05(m，1h)，1.29(t，j＝7.1hz，3h)。lrms m/z(apci+)385.6/387.6/389.6[m+h]+。61a 5-苄基-3-溴-1h-吡唑-4-甲酸乙酯将乙酸钠(902mg，10.9mmol)在水(10ml)中的溶液缓慢地加到5-苄基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.17mmol)在etoh(7ml)中的溶液中，用冰浴将该混合物冷却至0℃，加入br2(0.22ml，4.34mmol)，历时5分钟。30分钟后，除去冰浴。再加入etoh(7ml)，持续搅拌4h。加入饱和na2s2o3水溶液(20ml)和etoac(15ml)，分离各层。用etoac(2×15ml)萃取水层，用盐水(20ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过急骤柱色谱法(10-50％etoac:庚烷)纯化，得到白色固体(385mg，57％)。lrms m/z(apci+)309.3/311.3[m+h]+。tlcrf＝0.63(1:1etoac:庚烷)。62a(5r)-2-苄基-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将中间体3b(317mg，1.30mmol)、中间体61a(365mg，1.18mmol)和k2co3(490mg，3.54mmol)在mecn(10ml)中的溶液在60℃加热17h。将该反应体系冷却至rt，过滤，用mecn(3×10ml)洗涤，减压浓缩滤液。得到3-苄基-5-溴-1-[(2r)-4-羟基丁-2-基]吡唑-4-甲酸乙酯和5-苄基-3-溴-1-[(2s)-4-羟基丁-2-基]吡唑-4-甲酸乙酯的混合物(480mg)，其未经进一步纯化而被使用。将粗残余物(470mg)溶于thf(20ml)，冷却至0℃，加入nah(60％在矿物油中的分散体，99mg，2.46mmol)。使该反应体系达到rt，搅拌24h。用水(10ml)使反应淬灭，用etoac(3×10ml)萃取。用水和盐水各自(10ml)洗涤有机层，干燥na2so4，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(1:1etoac:庚烷)，得到白色固体(138mg，39％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.29-7.05(m，5h)，4.56-4.47(m，1h)，4.11-3.99(m，5h)，2.21(d，j＝14.4hz，1h)，2.02-1.89(m，1h)，1.39(d，j＝6.3hz，3h)，1.15(t，j＝7.1hz，3h)。lrms m/z(apci+)301.4[m+h]+。63a 5-溴-2-乙基嘧啶在n2气氛中将pd(pph3)4(304mg，0.260mmol)加到冷却的(0℃)5-溴-2-碘嘧啶(1.5g，5.27mmol)在无水thf(15ml)中的溶液中。滴加二乙基锌(1m的己烷溶液；6.84ml，6.84mmol)，将该反应体系在0℃搅拌1h，然后在rt搅拌3h。使用nh4cl饱和水溶液(25ml)使反应淬灭，用etoac(10ml)稀释。用etoac(3×20ml)萃取分离的水层，干燥合并的有机层(na2so4)，减压除去溶剂。通过急骤色谱法纯化(0-10％etoac的异己烷溶液)，得到无色油状物(560mg，55％)。lcms(方法e)187.6/189.6[m+h]+在0.51min。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ8.69(s，2h)，2.94(q，j＝7.6hz，2h)，1.34(t，j＝7.6hz，3h)。64a 1-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇在-78℃向搅拌的5-溴-2-甲基吡啶(1.4ml，3.49mmol)在thf(10ml)中的溶液中滴加二异丙基氨基锂(2m的thf/庚烷/乙苯溶液；2.5ml，5.0mmol)。将该溶液在-78℃搅拌20min，然后滴加乙醛(0.6ml，10.7mmol)。将该反应体系在-78℃搅拌1h，然后使其达到rt，搅拌1h。用饱和nh4cl水溶液(10ml)使反应淬灭，用ch2cl2(3×20ml)萃取，合并有机层萃取物，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过急骤色谱法(0-30％etoac的ch2cl2溶液)，然后(0-40％meoh的ch2cl2溶液)连续纯化，得到黄色油状物(285mg，36％)。lcms(方法f)216.1/218.1[m+h]+在0.66min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ8.58(d，j＝2.5hz，1h)，7.92(dd，j＝8.3，2.5hz，1h)，7.25(d，j＝8.3hz，1h)，4.63(d，j＝4.9hz，1h)，4.03-3.94(m，1h)，2.78(dd，j＝13.3，7.3hz，1h)，2.71(dd，j＝13.3，5.6hz，1h)，1.07(d，j＝6.2hz，3h)。65a(5r)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯(suzuki-miyaura方法c)向搅拌的2-甲氧基吡啶-4-硼酸(115mg，0.75mmol)在1,4-二噁烷:水(3:1；4ml)中的溶液中加入k3po4(400mg，1.88mmol)、xphos pd g2(29mg，0.04mmol)和中间体9b(180mg，0.62mmol)。用n2吹扫该反应容器，加热至100℃过夜。使该反应体系分配在etoac(10ml)与水(10ml)之间，用etoac(3×10ml)萃取分离的水层。用盐水(30ml)洗涤合并有机层，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(30-100％etoac的异己烷溶液)，得到白色固体(186mg，90％)。lcms(方法a)318.6[m+h]+在1.12min.1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ8.16(dd，j＝5.3，0.8hz，1h)，7.18(dd，j＝5.3，1.4hz，1h)，7.02-7.02(m，1h)，4.63-4.56(m，1h)，4.20-4.07(m，4h)，3.87(s，3h)，2.32-2.23(m，1h)，2.08-1.98(m，1h)，1.44(d，j＝6.3hz，3h)，1.16(t，j＝7.1hz，3h)。按照与中间体65a类似的方式制备了下列中间体化合物。由相应的频哪醇酯制备了中间体65c和66a。表11-通过suzuki-miyaura方法c制备的制备例68a(5r)-2-(6-乙基-2-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将koac(981mg，10mmol)和双(频哪醇合)二硼(952mg，3.75mmol)加到3-溴-6-乙基-2-甲基吡啶(0.5g，2.50mmol)在1,4-二噁烷(8ml)中的溶液中。用n2吹扫该混合物10min，加入pd(dppf)cl2(91mg，0.12mmol)，在85℃加热16h。将该反应体系冷却至rt，用mtbe(10ml)稀释，通过硅藻土(celite)过滤，用etoac(40ml)洗涤。减压浓缩滤液，得到棕色油状物(600mg)，将残余物直接用于下一步反应。将部分粗残余物(246mg，0.99mmol)与中间体9a(180mg，0.62mmol)、k3po4(529mg，2.49mmol)和xphos(59mg，0.125mmol)混悬于thf:水(3:2；10ml)。用n2吹扫该反应体系，加入pd-170(42mg，0.06mmol)，将该反应体系在70℃加热1h。用etoac(10ml)稀释该反应体系，用盐水(20ml)洗涤，使有机层通过相分离柱，减压除去溶剂。通过急骤色谱法纯化(0-5％meoh的ch2cl2溶液)，得到棕色油状物(125mg，56％)。lcms(方法e)m/z 330.3[m+h]+在0.27min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)7.43(d，j＝7.8hz，1h)，7.08(d，j＝7.8hz，1h)，4.72-4.53(m，1h)，4.24-4.08(m，2h)，3.96(q，j＝7.1hz，2h)，2.73(q，j＝7.6hz，2h)，2.30-2.26(m，1h)2.28(s，3h)，2.14-1.99(m，1h)，1.45(d，j＝6.3hz，3h)，1.23(t，j＝7.6hz，3h)，0.99(t，j＝7.1hz，3h)。按照与中间体68a类似的方式制备了下列中间体化合物。69a(5r)-2-[6-(2-羟丙基)吡啶-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将koac(367mg，3.74mmol)和双(频哪醇合)二硼(349mg，1.37mmol)加到中间体64a(270mg，1.25mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中。用n2吹扫该混合物，加入pd(dppf)cl2(69mg，0.09mmol)，在100℃加热过夜。将该反应体系冷却至rt，通过硅藻土过滤，用meoh洗涤。减压浓缩滤液，得到棕色油状物。将粗残余物混悬于1,4-二噁烷:水(4:1；5ml)，加入k3po4(463mg，2.18mmol)、中间体9a(210mg，0.73mmol)和xphos pd g2(57mg，0.07mmol)。用n2吹扫该反应体系，将该反应体系在100℃加热16h。使该反应体系分配在etoac(10ml)与水(10ml)之间，用etoac(3×10ml)萃取分离的水相。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-6％meoh的ch2cl2溶液)，得到棕色固体(221mg，84％)。lcms(方法e)m/z 346.3[m+h]+(es+)在0.70min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)8.62(dd，j＝2.3，0.8hz，1h)，7.84(dd，j＝8.0，2.3hz，1h)，7.26(d，j＝8.0，0.9hz，1h)，4.69(d，j＝4.8hz，1h)，4.64-4.55(m，1h)，4.19-4.11(m，2h)，4.10-3.99(m，3h)，2.86(dd，j＝13.3，7.0hz，1h)，2.75(dd，j＝13.3，5.9hz，1h)，2.31-2.23(m，1h)，2.07-1.97(m，1h)，1.44(d，j＝6.3hz，3h)，1.13(t，j＝7.1hz，3h)，1.10-1.05(m，3h)。按照与中间体69a类似的方式制备了下列中间体化合物。使用30mol％xphos pdg2和3eq.k3po4制备了中间体69e、69f和69g。72a(5r)-2-苯胺基-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将xphos(50mg，0.10mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(48mg，0.05mmol)加到苯胺(95μl，1.04mmol)、cs2co3(341mg，1.04mmol)和中间体9b(150mg，0.52mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的混悬液中。用n2吹扫该反应混合物，在100℃搅拌过夜。使该反应体系分配在etoac(10ml)与水(10ml)之间，用etoac(3×10ml)萃取分离的水相。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(0-50％etoac的异己烷溶液)，得到乳膏状固体(164mg，96％)。lcms(方法f)m/z 302.2[m+h]+在2.30min。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.30(s，1h)，7.56-7.53(m，2h)，7.27-7.22(m，2h)，6.87-6.83(m，1h)，4.60-4.51(m，1h)，4.21(q，j＝7.1hz，2h)，4.01-3.96(m，2h)，2.28-2.21(m，1h)，2.05-1.96(m，1h)，1.42(d，j＝6.3hz，3h)，1.26(t，j＝7.1hz，3h)。72b(5r)-2-(4-氟苯胺基)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯按照与中间体72a类似的方式制备，其中通过离子交换色谱法再纯化(2g scx柱，用0.7mnh3的meoh溶液洗脱)。lcms(方法a)320.0[m+h]+在1.55min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ8.28(s，1h)，7.62-7.55(m，2h)，7.13-7.04(m，2h)，4.60-4.51(m，1h)，4.20(q，j＝7.1hz，2h)，4.01-3.95(m，2h)，2.29-2.20(m，1h)，2.06-1.94(m，1h)，1.42(d，j＝6.3hz，3h)，1.26(t，j＝7.1hz，3h)。73a(5r)-2-(5-环丙基-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将环丙基三氟硼酸钾(75.8mg，0.51mmol)、pd-170(17.3mg，0.03mmol)和k2co3(177mg，1.28mmol)加到用氮气吹扫的反应容器中。加入中间体65e(145mg，0.43mmol)在thf:水(1:1；4ml)中的溶液，用氮气吹扫反应容器，加热至70℃16h。将该反应体系冷却至rt，使其分配在水(30ml)与etoac(30ml)之间，用etoac(3×10ml)萃取水相。用盐水(40ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(0-80％etoac的异己烷溶液)，得到白色固体(37mg，25％)。lcms(方法a)m/z 346.0[m+h]+在1.29min。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.07(dd，j＝2.5，1.1hz，1h)，7.56(dd，j＝8.9，2.5hz，1h)，4.67-4.59(m，1h)，4.23-4.12(m，2h)，4.02(q，j＝7.1hz，2h)，2.33-2.27(m，1h)，2.10-1.99(m，2h)，1.46(d，j＝6.3hz，3h)，1.08-0.98(m，5h)，0.78-0.74(m，2h)。74a 2-(2,6-二氟苯基)-5-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将中间体9s(400mg，1.31mmol)、csf(797mg，5.24mmol)、2,6-二氟苯基硼酸(1035mg，6.55mmol)和xphos pd g2(206mg，0.26mmol)合并在小瓶中，封盖，抽真空，用n2(3×)吹扫。加入已经用n2吹扫的1,4-二噁烷(4.5ml)和水(2.25ml)，将该反应体系在100℃加热17h。将该反应体系冷却至rt，然后减压除去1,4-二噁烷。加入水(15ml)，用etoac(3×15ml)萃取该混合物。用水和盐水(各15ml)洗涤有机萃取物，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物(70-100％etoac:庚烷)，得到无色油状物(180mg，41％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.58-7.42(m，1h)，7.22-7.04(m，2h)，5.16(t，j＝5.6hz，1h)，4.56-4.45(m，1h)，4.28-4.14(m，2h)，3.99-3.92(m，2h)，3.76-3.63(m，2h)，2.37-2.25(m，1h)，2.25-2.09(m，1h)，0.97(t，j＝7.1hz，3h)。lrms m/z(apci+)339.1[m+h]+。通过与对中间体74a所述类似的方法制备了下列中间体化合物。两者均使用催化载量的10mol％xphos pdg2。表12-制备例76a 2-(2,6-二氟苯基)-6-(羟甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将中间体9r(142mg，0.47mmol)、csf(283mg，1.86mmol)、2,6-二氟苯基硼酸(735mg，4.65mmol)和xphos pd g2(36mg，0.05mmol)合并在微波小瓶中，封盖，抽真空，用n2(3×)吹扫。加入已经用n2脱气的水(0.9ml)和1,4-二噁烷(1.8ml)，将小瓶在100℃加热16h。将该反应体系冷却至rt，再加入xphos pd g2(37mg，0.05mmol)，密封，然后再加热18h。进行与对中间体74a所述类似的后处理和纯化，得到黄色油状物(59mg，38％)。tlc rf＝0.61(etoac)lrms m/z(apci+)339.4[m+h]+。77a 1-溴-4-乙基磺酰基-2-氟苯将一水合肼(12.4ml，255mmol)滴加到冷却的(0℃)4-溴-3-氟苯磺酰氯(20.0g，73.1mmol)在thf(200ml)中的溶液中。使该反应混合物达到rt，搅拌1h。加入庚烷(1000ml)，通过过滤采集得到的沉淀。将白色沉淀溶于无水etoh(400ml)，然后加入naoac(36.0g，439mmol)和eti(29.4ml，366mmol)，将该反应体系加热至回流过夜。将该反应混合物冷却至rt，减压浓缩。加入水(600ml)，用etoac(3×600ml)萃取该混合物。用盐水(600ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)，减压除去挥发性物质。通过柱色谱法纯化(15-40％etoac的庚烷溶液)，得到白色固体(12.1g，62％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.78(dd，j＝8.3，6.4hz，1h)，7.64(dd，j＝7.5，2.0hz，1h)，7.57(ddd，j＝8.3，2.0，0.8hz，1h)，3.12(q，j＝7.4hz，2h)，1.28(t，j＝7.4hz，3h)。tlc rf＝0.57(etoac)。78a 2-溴-1-氟-4-甲基磺酰基苯将n-溴琥珀酰亚胺(8.22g，46.2mmol)加到4-氟苯基甲基砜(8.05g，46.2mmol)在浓h2so4(80ml)中的溶液中，将该反应体系在50℃加热3.5h。将该反应体系冷却至rt，将该混合物倾入冰水(270ml)。将得到的混合物搅拌直到冷却(≈10℃)，通过过滤采集沉淀。用水洗涤固体，用滤纸干燥，然后再减压干燥过夜，得到白色固体(10.3g，88％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.26(dd，j＝6.4，2.3hz，1h)，7.99(ddd，j＝8.7，4.6，2.3hz，1h)，7.65(t，j＝8.6hz，1h)，3.30(s，3h)。tlc rf＝0.57(etoac)。79a 4-溴-3-氟-n,n-二甲基苯磺酰胺用冰浴将4-溴-3-氟苯磺酰氯(10.0g，36.6mmol)在ch2cl2(120ml)中的溶液冷却至≈10℃。滴加二甲胺(33％的乙醇溶液；13.7ml，76.8mmol)。将该反应体系温热至rt，搅拌10min。用1m hcl水溶液(350ml)和盐水(215ml)洗涤该反应混合物。分离有机相，干燥(mgso4)，过滤，减压除去挥发性物质，得到白色固体(10.7g，定量)，其未经进一步纯化而被使用。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.75(dd，j＝8.3，6.5hz，1h)，7.51(dd，j＝7.7，2.0hz，1h)，7.44(ddd，j＝8.3，2.1，0.8hz，1h)，2.73(s，6h)。tlc rf＝0.59(etoac)。80a 2-(4-乙基磺酰基-2-氟苯基)-4,4,5,5--四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷用n2将中间体77a(11.6g，43.4mmol)、双(频哪醇合)二硼(13.2g，52.0mmol)和koac(8.50g，86.7mmol)在1,4-二噁烷(120ml)中的溶液吹扫≈20min。加入pd(dppf)cl2·ch2cl2(0.952g，1.30mmol，3mol％)，将该反应体系加热至85-90℃过夜。将该反应体系冷却至rt，用etoac(200ml)稀释，通过硅藻土过滤，用etoac洗涤。用h2o(100ml)和盐水(100ml)洗涤滤液，干燥(na2so4)，减压除去挥发性物质。通过柱色谱法纯化残余物(0-100％etoac/庚烷)，然后将其溶于ch2cl2，加入庚烷(100ml)。减压除去ch2cl2，将在庚烷中的混悬液在rt搅拌1h。通过减压过滤采集固体，用庚烷洗涤，减压干燥，得到白色固体(11.0g，80％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.94(dd，j＝7.7，5.5hz，1h)，7.66(dd，j＝7.7，1.6hz，1h)，7.57(dd，j＝8.1，1.5hz，1h)，3.11(q，j＝7.4hz，2h)，1.37(s，12h)，1.27(t，j＝7.4hz，3h)。tlc rf＝0.43(etoac)。按照与中间体80a类似的方式制备了下列中间体化合物。表13-制备例按照与中间体21a类似的方式制备了下列中间体化合物。反应时间在30min至3h之间改变，其中通过mwi或通过常规加热进行加热。通过常规加热将中间体88t-88w在85℃加热过夜。催化剂载量在5-10mol％xphos pdg2之间改变。由相应的频哪醇酯制备了中间体81j-81w、84b和85a。使用400mhz光谱仪在dmso-d6中进行了1h nmr，另有说明的除外。表14-通过suzuki-miyaura方法b制备的制备例90a(5r)-2-[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将中间体81a(200mg，0.66mmol)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(324mg，2.62mmol)和dipea(913μl，5.24mmol)在无水dmso(3ml)中的溶液在130℃加热过夜。将该反应体系冷却至rt，使其分配在盐水与etoac(各10ml)之间，用etoac(4×15ml)萃取水层。用盐水(3×15ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(na2so4)，减压除去溶剂。通过急骤色谱法纯化[10-36％(etoh:ch2cl2:nh4oh；50:8:1)的ch2cl2溶液]，得到浅棕色固体(191mg，78％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.25(dd，j＝2.3，0.8hz，1h)，7.70(dd，j＝8.6，2.3hz，1h)，6.39(dd，j＝8.7，0.8hz，1h)，4.61-4.50(m，1h)，4.37-4.29(m，1h)，4.19-4.03(m，6h)，3.80-3.73(m，2h)，3.25(s，3h)，2.31-2.20(m，1h)，2.07-1.93(m，1h)，1.43(d，j＝6.3hz，3h)，1.15(t，j＝7.1hz，3h)。lrms m/z(apci+)373.6[m+h]+。按照与中间体90a类似的方法制备了下列制备例中间体。90d(5r)-5-甲基-2-[6-(三氘代甲基氨基)吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙基酯将dipea(571μl，3.28mmol)和甲基-d3-胺盐酸盐(144mg，2.05mmol)加到中间体81a(125mg，0.409mmol)在dmso(3ml)中的溶液中，通过mwi在140℃加热6h。用水(10ml)稀释该反应体系，用ch2cl2(3×10ml)萃取。用盐水(3×20ml)洗涤合并的有机层，干燥na2so4，减压除去溶剂。通过离子交换色谱法纯化(2g scx-2柱，用2n nh3的meoh溶液洗脱)，得到橙色固体(61mg，47％)。lcms(方法b)m/z 385.4[m+h]+在0.67min。lcms(方法a)m/z320.3[m+h]+在0.62min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ8.18(d，j＝2.4hz，1h)，7.57(dd，j＝8.6，2.4hz，1h)，6.56(s，1h)，6.41(d，j＝8.7hz，1h)，4.60-4.51(m，1h)，4.16-4.04(m，4h)，2.30-2.21(m，1h)，2.06-1.95(m，1h)，1.42(d，j＝6.3hz，3h)，1.16(t，j＝7.1hz，3h)。90e(5r)-5-甲基-2-[6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将异丙基胺(156μl，1.82mmol)和dipea(79μl，0.45mmol)加到中间体81a(138mg，0.45mmol)在dmso(3ml)中的溶液中，在60℃加热过夜。再加入异丙基胺(312μl，3.64mmol)，将该反应体系加热至100℃过夜，然后通过mwi在100℃加热16h。使该反应体系分配在ch2cl2(10ml)与饱和nh4cl水溶液(10ml)之间，用ch2cl2(3×10ml)萃取分离的水层。合并有机层，用盐水(3×20ml)洗涤，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(50-100％etoac的异己烷溶液)，得到粉红色固体(56mg，35％)。lcms(方法b)m/z 345.4[m+h]+在1.16min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ8.16(d，j＝2.4hz，1h)，7.53(dd，j＝8.7，2.4hz，1h)，6.45(d，j＝7.6hz，1h)，6.41(d，j＝8.7hz，1h)，4.60-4.51(m，1h)，4.13-4.05(m，4h)，4.04-3.96(m，1h)，2.29-2.20(m，1h)，2.06-1.94(m，1h)，1.42(d，j＝6.3hz，3h)，1.19-1.13(m，9h)。90f(5r)-5-甲基-2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将吗啉(158μl，1.81mmol)和dipea(79μl，0.45mmol)加到中间体81a(138mg，0.45mmol)在dmso(3ml)中的溶液中，在60℃加热过夜。再加入吗啉(158μl，1.81mmol)，将该反应体系加热至100℃过夜。进行与中间体90e类似的后处理和纯化，得到粉红色固体(130mg，77％)。lcms(方法b)m/z 373.5[m+h]+在1.09min。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.33(d，j＝2.4hz，1h)，7.76(dd，j＝8.8，2.4hz，1h)，6.83(d，j＝8.9hz，1h)，4.61-4.54(m，1h)，4.17-4.06(m，4h)，3.73-3.69(m，4h)，3.50-3.46(m，4h)，2.30-2.23(m，1h)，2.07-1.97(m，1h)，1.44(d，j＝6.3hz，3h)，1.17(t，j＝7.1hz，3h)。90g(5r)-5-甲基-2-[6-[(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(115mg，0.85mmol)和dipea(296μl，1.70mmol)加到中间体81a(130mg，0.426mmol)在dmso(3ml)中的溶液中，通过mwi在130℃加热4h。再加入(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(115mg，0.85mmol)，将该反应体系通过mwi在130℃加热8h。进行与中间体29a类似的后处理和纯化，得到粉红色固体(58mg，35％)。lcms(方法b)m/z 385.4[m+h]+在0.67min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ8.26(dd，j＝2.4，0.8hz，1h)，7.69(dd，j＝8.7，2.3hz，1h)，6.52(d，j＝8.7hz，1h)，4.89-4.85(m，1h)，4.68-4.64(m，1h)，4.61-4.52(m，1h)，4.17-4.04(m，4h)，3.78(dd，j＝7.3，1.5hz，1h)，3.65(d，j＝7.3hz，1h)，3.47(dd，j＝10.1，1.5hz，1h)，3.33-3.22(m，1h)，2.30-2.22(m，1h)，2.10-1.95(m，1h)，1.92(dd，j＝9.8，2.3hz，1h)，1.89-1.82(m，1h)，1.43(d，j＝6.3hz，3h)，1.16(t，j＝7.1hz，3h)。90h(5r)-5-甲基-2-[6-[(1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯通过与对中间体90g所述类似的方法制备。lcms(方法b)m/z385.4[m+h]+在0.67min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ8.26(d，j＝2.3hz，1h)，7.69(dd，j＝8.7，2.4hz，1h)，6.52(d，j＝8.7hz，1h)，4.87(s，1h)，4.66(d，j＝2.5hz，1h)，4.61-4.53(m，1h)，4.16-4.03(m，4h)，3.78(dd，j＝7.3，1.5hz，1h)，3.65(d，j＝7.3hz，1h)，3.47(dd，j＝10.1，1.5hz，1h)，3.25(d，j＝10.0hz，1h)，2.30-2.23(m，1h)，2.10-1.95(m，1h)，1.92(dd，j＝9.9，2.3hz，1h)，1.85(d，j＝9.5hz，1h)，1.43(d，j＝6.3hz，3h)，1.16(t，j＝7.1hz，3h)。90i(5r)-2-[6-(乙基氨基)吡啶-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯通过与中间体29a类似的方法制备，其中通过mwi在100℃加热30min，然后在130℃加热7.5h。lcms(方法b)m/z 331.4[m+h]+在1.05min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ8.16(d，j＝2.3hz，1h)，7.55(dd，j＝8.6，2.4hz，1h)，6.59(t，j＝5.5hz，1h)，6.41(dd，j＝8.7，0.8hz，1h)，4.60-4.51(m，1h)，4.15-4.01(m，4h)，3.31-3.22(m，2h)，2.29-2.21(m，1h)，2.06-1.94(m，1h)，1.42(d，j＝6.3hz，3h)，1.16(t，j＝7.1hz，3h)，1.13(t，j＝7.1hz，3h)。91a(5s)-5-甲基-2-[6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯通过与中间体29a类似的方法制备，其中通过mwi在130℃加热6h。lcms(方法a)345.4[m+h]+在0.70min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ8.18-8.13(m，1h)，7.53(dd，j＝8.6，2.4hz，1h)，6.46(d，j＝7.6hz，1h)，6.43-6.38(m，1h)，4.60-4.50(m，1h)，4.15-4.05(m，4h)，4.04-3.95(m，1h)，2.29-2.22(m，1h)，2.06-1.94(m，1h)，1.42(d，j＝6.3hz，3h)，1.19-1.12(m，9h)。91b(5s)-5-甲基-2-[6-[-(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯通过与对中间体90g所述类似的方法制备。lcms(方法a)m/z385.5[m+h]+在0.66min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ(dmso-d6)8.29-8.25(m，1h)，7.70(dd，j＝8.7，2.4hz，1h)，6.53(d，j＝8.7hz，1h)，4.88(s，1h)，4.69-4.65(m，1h)，4.61-4.52(m，1h)，4.17-4.05(m，4h)，3.82-3.76(m，1h)，3.65(d，j＝7.2hz，1h)，3.51-3.45(m，1h)，3.32-3.23(m，1h)，2.30-2.23(m，1h)，2.08-1.96(m，1h)，1.95-1.89(m，1h)，1.89-1.83(m，1h)，1.43(d，j＝6.3hz，3h)，1.17(t，j＝7.1hz，3h)。92a 2-[6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]螺[5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6,1'-环丙烷]-3-甲酸乙酯将异丙基胺(839μl，9.77mmol)和dipea(340μl，1.95mmol)加到中间体84a(310mg，0.98mmol)在dmso(6ml)中的溶液中，在140℃加热48h。进行与中间体29a类似的后处理和纯化，得到橙色固体(225mg，65％)。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ8.15(d，j＝2.3hz，1h)，7.53(dd，j＝8.7，2.4hz，1h)，6.47(d，j＝7.6hz，1h)，6.41(d，j＝8.7hz，1h)，4.21(s，2h)，4.10(q，j＝7.1hz，2h)，4.05-3.95(m，3h)，1.19-1.08(m，8h)，0.83-0.75(m，4h)。lrms(apci+)m/z 357.4[m+h]+93a 2-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将nah(60％在矿物油中的分散体，17mg，0.43mmol)加到间体87a(55mg，0.17mmol)在thf(6ml)中的溶液中，在rt搅拌15min。加入mei(53μl，0.86mmol)，将该反应体系在rt搅拌1.5h，然后用饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭，用etoac(15ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤有机层，通过相分离柱，真空浓缩。通过急骤色谱法纯化(0-100％mtbe的异己烷溶液，然后10％meoh的mtbe溶液)，得到无色油状物(34mg，59％)。lcms(方法a)m/z 335.2[m+h]+在1.21min。93b 2-(2-氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯通过与对中间体93a所述类似的方法制备。lrms(apci+)m/z335.7[m+h]+。tlc rf＝0.84(2:1etoac:庚烷)。94a 2-(2-氟苯基)-6-甲氧基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯通过与对中间体93a所述类似的方法制备。lrms(apci+)m/z321.2[m+h]+。tlc rf＝0.31(etoac)。95a 2-(2-氟苯基)-6-[甲基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]氨基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将nah(60％在矿物油中的分散体，24.7mg，0.62mmol)加到中间体89a(100mg，0.25mmol)在dmf(1ml)中的溶液中，将该混合物在rt搅拌0.5h。加入mei(0.04ml，0.62mmol)，将该混合物在rt搅拌1.5h。进行与对中间体93a所述类似的后处理和纯化，得到无色油状物(94mg，91％)。lrms m/z(apci+)420.4[m+h]+。tlc rf＝0.52(1:1etoac:庚烷)。96a 2-(2-氟苯基)-6-[(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将tscl(1.34g，7.02mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液滴加到冷却的(0℃)88a(900mg，2.81mmol)和net3(0.98ml，7.02mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液中，历时5分钟。将该反应体系在0℃搅拌30min，然后在rt搅拌19h。加入水(20ml)，分离有机层，用水和盐水(各10ml)洗涤，干燥(na2so4)，，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(30-60％etoac:庚烷)，得到无色油状物(1.25g，94％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.88-7.77(m，2h)，7.52-7.32(m，4h)，7.28-7.15(m，2h)，4.48(dd，j＝10.9，3.2hz，1h)，4.32-4.18(m，3h)，4.22-4.12(m，2h)，4.05-3.96(m，2h)，3.91(dd，j＝12.5，7.0hz，1h)，2.81(s，1h)，2.40(s，3h)，1.02(t，j＝7.1hz，3h)。lrms(apci+)m/z 334.9[m+h]+。96b 2-(2-氟苯基)-5-[(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯通过与对中间体96a所述类似的方法制备。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.92-7.82(m，2h)，7.52-7.47(m，2h)，7.47-7.35(m，2h)，7.25-7.18(m，2h)，4.86-4.73(m，1h)，4.43(dd，j＝11.2，2.6hz，1h)，4.31(dd，j＝11.2，6.3hz，1h)，4.23-4.08(m，2h)，4.08-3.91(m，2h)，2.42(s，3h)，2.34-2.19(m，1h)，2.19-2.06(m，1h)，1.03(t，j＝7.1hz，3h)。lrms(apci+)m/z475.6[m+h]+。97a 6-[(二甲基氨基)甲基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将中间体96a(104mg，0.22mmol)和二甲胺(2m的thf溶液；0.76ml，1.52mmol)在1,4-二噁烷(1.5ml)中的溶液在120℃加热24h。将该反应体系冷却至rt，减压除去挥发性物质，通过柱色谱法纯化残余物[0-30％(50:8:1ch2cl2:etoh:nh4oh)的ch2cl2溶液]，得到橙色油状物(103mg，78％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.51-7.35(m，1h)，7.29-7.12(m，1h)，4.50(dd，j＝10.8，3.3hz，1h)，4.31-4.13(m，1h)，4.08-3.96(m，1h)，3.88(dd，j＝12.3，7.9hz，1h)，2.71-2.60(m，1h)，2.32-2.23(m，1h)，2.18(s，3h)，1.03(t，j＝7.1hz，1h)。lrms(apci+)m/z 348.4[m+h]+。按照与对中间体97a所述类似的方式制备了下列中间体化合物。该方法在110℃-140℃的温度下进行。表15-制备例99a 2-(2-氟苯基)-6-(甲基硫烷基甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将甲硫酸钠(49.6mg，0.71mmol)加到冷却的(0℃)中间体96a(280mg，0.59mmol)在etoh(4ml)中的溶液中。1h后除去冰浴，将该混合物在rt搅拌16h。过滤该反应体系，浓缩滤液，通过急骤色谱法纯化残余物(0-50％etoac:庚烷)，得到无色油状物(129mg，62％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.54-7.37(m，2h)，7.28-7.10(m，2h)，4.56(dd，j＝10.7，2.6hz，1h)，4.38-4.22(m，2h)，4.08-3.90(m，3h)，2.71-2.56(m，3h)，2.12(s，2h)，1.03(t，j＝7.1hz，3h)。lrms(apci+)m/z 351.1[m+h]+。100a 2-(2-氟苯基)-6-(甲基磺酰基甲基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将mcpba(240mg，1.07mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液加到冷却的(0℃)中间体99a(125mg，0.36mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液中。1h后除去冰浴，将该混合物在rt搅拌3h。用饱和nahco3水溶液(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤该混合物，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(20-100％etoac:庚烷)，得到无色油状物(101mg，74％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.49-7.36(m，2h)，7.29-7.13(m，2h)，4.58(dd，j＝10.7，3.2hz，1h)，4.47-4.27(m，2h)，4.11(dd，j＝12.4，7.3hz，1h)，4.08-3.94(m，2h)，3.49-3.34(m，3h)，3.12(s，3h)，1.05(t，j＝7.0hz，3h)。lrms(apci+)m/z 383.1[m+h]+。101a(5r)-2-环己基-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯在压力试管中将披钯碳(10％wt.载量；25mg，0.24mmol)加到中间体81r(230mg，0.79mmol)在etoh(6ml)中的溶液中，连续用n2(5×)和氢气(5×)吹扫容器，然后在氢气气氛中在40psi在rt搅拌96h。通过玻璃微纤维垫过滤该混合物，用etoh(3×10ml)洗涤，减压除去溶剂，得到浅褐色固体(198mg，86％)。lrms(apci+)m/z293.5[m+h]+。tlc rf＝0.5(2:1etoac:庚烷)101b(5r)-5-甲基-2-哌啶-4-基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯通过与对中间体101a所述类似的方法，再使用通过急骤色谱法纯化(50:8:1ch2cl2:etoh:nh4oh)制备。1h nmr(700mhz，dmso-d6)δ4.53-4.45(m，1h)，4.11(q，j＝7.1hz，2h)，4.07-3.95(m，2h)，3.12-3.02(m，1h)，2.96(d，j＝11.9hz，2h)，2.23-2.15(m，1h)，1.99-1.89(m，1h)，1.73-1.65(m，2h)，1.53-1.42(m，2h)，1.39(d，j＝6.4hz，3h)，1.22(t，j＝7.1hz，3h)。lrms(apci+)m/z 294.4[m+h]+。102a(5r)-5-甲基-2-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将mscl(70μl，0.89mmol)加到冷却的(0℃)中间体101b(175mg，0.60mmol)和net3(0.25ml，1.79mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液中，将该反应体系在rt搅拌21h。减压除去挥发性物质，通过急骤色谱法纯化残余物[10-30％(50:8:1ch2cl2:etoh:nh4oh)的ch2cl2溶液]，得到白色固体(203mg，92％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ4.58-4.43(m，1h)，4.13(q，j＝7.1hz，2h)，4.09-3.97(m，2h)，3.62(d，j＝11.7hz，2h)，3.17-3.06(m，1h)，2.87(s，3h)，2.77(td，j＝12.1，2.6hz，2h)，2.26-2.16(m，1h)，2.03-1.87(m，3h)，1.71-1.55(m，2h)，1.39(d，j＝6.3hz，3h)，1.23(t，j＝7.1hz，3h)。lrms(apci+)m/z 372.4。102b(5r)-2-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯通过与对中间体102a所述类似的方法用乙磺酰氯制备。lrms apci(+)386.3[m+h]+。tlc rf＝0.53(200:8:1ch2cl2:etoh:nh3)通过与对中间体43a所述类似的方法制备了下列中间体化合物。表16-通过酯水解制备的制备例通过与对中间体34a所述类似的方法，使用5m naoh水溶液(8eq.)制备了下列中间体化合物。该方法可以在50-70℃的温度下进行。用5m naoh水溶液(16eq.)制备了中间体113b。使用400mhz光谱仪在dmso-d6中完成1h nmr，另有说明的除外。表17-通过酯水解方法a制备的制备例。113u(5r)-5-甲基-2-(1h-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸将naoh(5m水溶液0.3ml，1.49mmol)加到中间体81f(66mg，0.19mmol)在etoh(5ml)中的混合物中。将该混合物在60℃加热19h。减压除去挥发性物质，用1m hcl水溶液酸化该混合物(ph≈4)。用chcl3:iproh(3:1；3×10ml)萃取该混合物，用水和盐水(各10ml)洗涤有机层，干燥(na2so4)，减压浓缩，得到白色固体(43mg，93％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.30(s，2h)，8.05(dd，j＝8.9，5.0hz，2h)，4.52(ddd，j＝8.7，6.5，2.3hz，1h)，4.15-4.03(m，2h)，3.16(d，j＝4.9hz，2h)，2.23(d，j＝14.4hz，1h)，1.98(ddd，j＝16.7，13.1，8.4hz，1h)，1.42(d，j＝6.3hz，3h)。lrms(apci+)m/z 249.2[m+h]+。113v(5r)-5-甲基-2-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸将naoh(5m aq.0.8ml，3.98mmol)加到中间体102a在etoh中的混悬液(20ml)中。将该混合物在60℃加热3h。加入naoh(5m aq.0.8ml，3.98mmol)，将该混合物在70℃加热2h。加入naoh(5m aq.1.59ml，7.97mmol)，将该混合物在80℃加热18h。减压除去etoh，用1m hcl水溶液酸化该混合物至ph≈2，用chcl3:iproh(3:1；3×20ml)萃取。用水和盐水(各20ml)洗涤有机层，干燥(mgso4)，减压浓缩，得到白色固体(151mg，88％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.79(s，1h)，4.55-4.43(m，1h)，4.10-3.95(m，2h)，3.60(d，j＝11.7hz，2h)，3.21-3.08(m，1h)，2.87(s，3h)，2.77(td，j＝12.1，2.6hz，2h)，2.25-2.12(m，1h)，2.04-1.83(m，3h)，1.70-1.52(m，2h)，1.39(d，j＝6.3hz，3h)。lrms(apci+)m/z 344.5[m+h]+。113w(5r)-2-(1-乙基磺酰基哌啶-4-基)-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸通过与对中间体113v所述类似的方法制备。1h nmr(700mhz，dmso-d6)δ11.76(s，1h)，4.54-4.43(m，1h)，4.08-3.96(m，2h)，3.70-3.58(m，2h)，3.23-3.13(m，1h)，3.04(q，j＝7.4hz，2h)，2.86(td，j＝12.3，2.6hz，2h)，2.26-2.15(m，1h)，1.97-1.91(m，1h)，1.92-1.86(m，2h)，1.66-1.54(m，2h)，1.39(d，j＝6.3hz，3h)，1.21(t，j＝7.4hz，3h)。lrms(apci+)358.1m/z[m+h]+。114a 6-[乙基-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]氨基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸将nah(60％在矿物油中的分散体，18.5mg，0.46mmol)加到中间体89a(75mg，0.19mmol)在dmf(1ml)中的溶液中，将该混合物在rt搅拌0.5h。加入eti(40μl，0.46mmol)，将该混合物在rt搅拌1.5h。用水(20ml)式反应淬灭，用etoac(3×10ml)萃取。用水(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(10-35％etoac:庚烷)，得到无色油状物(140mg)，其被直接用于下一步。将naoh(5m水溶液0.3ml)加到在etoh(4ml)中的部分粗残余物(80mg，0.19mmol)中。将该混合物在60℃加热2h，然后在rt搅拌16h。减压除去挥发性物质，用1m hcl水溶液酸化残余物(ph≈4)。用etoac(3×10ml)萃取该混合物，用水和盐水(各10ml)洗涤有机层，干燥(mgso4)，减压浓缩。将残余物与庚烷(3×5ml)一起研磨，减压干燥，得到黄-白色固体(59mg，79％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ11.88(s，1h)，7.52-7.28(m，2h)，7.28-7.14(m，2h)，4.62-4.39(m，3h)，4.39-4.19(m，2h)，3.21(q，j＝7.0hz，2h)，1.43(s，8h)，1.04(t，j＝6.9hz，3h)。lrms(apci+)m/z 406.5[m+h]+。115a 2-溴-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸苄酯将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(270μl，1.79mmol)加到中间体104a(340mg，1.38mmol)在dmso(7ml)中的溶液中。5min后，加入在dmso(7ml)中的苄基溴(0.16ml，1.38mmol)，将该反应体系在rt搅拌16h。加入水(30ml)和盐水(30ml)，用etoac(3×25ml)萃取该混合物。用盐水(2×25ml)洗涤有机层，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(10-80％etoac:庚烷)，得到无色油状物(356mg，77％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.45-7.25(m，5h)，5.23(s，2h)，4.49-4.37(m，2h)，4.06(t，j＝6.1hz，2h)，2.27-2.15(m，2h)。lrms m/z(apci+)337.1/339.1[m+h]+。按照与中间体21a类似的方式制备了下列中间体化合物。反应时间在45min至1h20min之间改变，其中通过mwi或通过常规加热进行加热。由相应的频哪醇酯制备了中间体116d。表18-通过suzuki-miyaura方法b制备的制备例。117a 2-[2-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸苄酯将acoh(0.03ml，0.53mmol)加到中间体116b(200mg，0.53mmol)和吗啉(0.06ml，0.63mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液中。将该反应体系在rt搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(178mg，0.84mmol)，在rt搅拌69h。用ch2cl2(10ml)稀释该混合物，用饱和na2co3水溶液洗涤(2×10ml)，干燥(na2so4)，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物[etoac，然后0-40％(50:8:1ch2cl2:etoh:nh4oh)的ch2cl2溶液]，得到黄色油状物(171mg，72％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.39-7.22(m，4h)，7.18-7.11(m，3h)，7.06(dd，j＝11.0，1.5hz，1h)，5.07(s，2h)，4.49-4.42(m，2h)，4.14(t，j＝6.1hz，2h)，3.61-3.54(m，4h)，3.48(s，2h)，2.38-2.30(m，4h)，2.31-2.20(m，2h)。lrms m/z(apci+)452.4[m+h]+。通过与对中间体117a所述类似的方法制备了下列中间体化合物。表19-通过还原氨基化方法制备的制备例。119a 2-(2-氟-4-甲基亚磺酰基苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸苄酯将mcpba(124mg，0.55mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液滴加到冷却的(0℃)中间体116c(200mg，0.5mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液中。1h后，除去冰浴，将该混合物在rt搅拌0.5h。用饱和nahco3水溶液(2×5ml)洗涤该混合物，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化[10-30％(50:8:1ch2cl2:etoh:nh4oh)的ch2cl2溶液]，得到无色油状物(159mg，76％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.59(dd，j＝7.9，6.8hz，1h)，7.52(dd，j＝7.9，1.6hz，1h)，7.47(dd，j＝9.4，1.6hz，1h)，7.32-7.25(m，3h)，7.18-7.13(m，2h)，5.08(s，2h)，4.48(dd，j＝5.8，4.5hz，2h)，4.17(t，j＝6.1hz，2h)，2.78(s，3h)，2.30-2.21(m，2h)。lrms(apci+)m/z 415.1[m+h]+。120a 2-[2-氟-4-(甲基亚氨磺酰基)苯基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸苄酯将(二乙酰氧基碘)苯(404mg，1.25mmol)和氨基甲酸铵(78mg，1.0mmol)加到中间体116c(200mg，0.5mmol)在meoh(8ml)中的溶液中，将该反应体系在rt搅拌1.5h。减压除去挥发性物质，通过急骤色谱法纯化残余物[0-30％(50:8:1ch2cl2:etoh:nh4oh)的ch2cl2溶液]，得到无色油状物(185mg，86％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.76(dd，j＝8.0，1.7hz，1h)，7.71-7.55(m，2h)，7.37-7.25(m，3h)，7.25-7.16(m，2h)，5.10(s，2h)，4.49(dd，j＝5.9，4.4hz，2h)，4.40(d，j＝1.4hz，1h)，4.17(t，j＝6.1hz，2h)，3.11(d，j＝1.1hz，3h)，2.31-2.22(m，2h)。lrms(apci+)m/z 430.1[m+h]+。121a 2-(2-氟苯基)-6-羟基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯在压力试管中将氢氧化钯炭(20wt.％载量，50％水；35mg，0.22mmol)加到中间体86a(650mg，1.64mmol)在etoh(15ml)中的溶液中，连续用n2(5×)和氢气(5×)吹扫容器，然后在氢气气氛中在40psi和60℃温度下搅拌21h。通过玻璃微纤维垫过滤该反应体系，用etoh(3×10ml)和ch2cl2(3×10ml)洗涤，减压除去溶剂，得到白色固体(390mg，78％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ7.50-7.31(m，2h)，7.31-7.07(m，2h)，5.69(d，j＝2.8hz，1h)，4.43-4.23(m，4h)，4.10-3.81(m，3h)，1.04(t，j＝7.0hz，3h)。lrms(apci+)m/z 307.4[m+h]+。122a 2-(4-氰基-2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸在压力试管中将氢氧化钯炭(20wt.％载量，50％水；15mg，0.09mmol)加到116d(117mg，0.31mmol)在etoh(6ml)中的溶液中，连续用n2(5×)和氢气(5×)吹扫容器，然后在氢气气氛中在40psi在rt下搅拌3h。通过玻璃微纤维垫过滤该反应体系，用etoh(3×5ml)和ch2cl2(3×5ml)洗涤，减压除去溶剂，得到黄-白色固体(80mg，90％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.61(s，1h)，7.89(dd，j＝9.8，1.5hz，1h)，7.72(dd，j＝7.9，1.6hz，1h)，7.66-7.53(m，1h)，4.44(dd，j＝6.0，4.3hz，2h)，4.15(t，j＝6.1hz，2h)，2.28-2.18(m，2h)。lrms(apci+)m/z 288.2[m+h]+。按照与中间体122a类似的方式制备了下列中间体化合物。123a(5r)-2-[2-氟-6-[(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯123b(5r)-2-[6-氟-2-[(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-5-甲基-5h,6h,7h-吡唑并[3,2-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯将dipea(132μl，0.76mmol)和(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(92mg，0.68mmol)加到中间体16b(200mg，0.62mmol)在dmso(3ml)中的溶液中，通过mwi在130℃加热7h。进行与中间体90e类似的后处理，随后通过急骤色谱法纯化[0-70％etoac(10％meoh)的异己烷溶液]，根据1h nmr得到～6:4的123a:123b区域异构体混合物，其不能通过硅胶柱色谱法分离，且未经进一步纯化而被使用(212mg)。lcms(方法a)m/z 403.3[m+h]+在1.12(主要)和1.17min(次要)。124a(5r)-2-[2-氟-6-[(1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯124b(5r)-2-[6-氟-2-[(1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-5-甲基-5h,6h,7h-吡唑并[3,2-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯通过与对中间体123a所述类似的方法制备，根据1h nmr得到～64:36的124a:124b区域异构体混合物，其不能通过硅胶柱色谱分离，并且未经进一步纯化而被使用(200mg)。lcms(方法a)m/z403.7[m+h]+在1.11min(主要)和1.16min(次要)。125a(5r)-2-[2-氟-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯125b(5r)-2-[6-氟-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯通过与对中间体123a所述类似的方法制备。通过柱色谱法纯化(0-6％meoh的dcm溶液)，根据1h nmr得到～62:38的125a:125b区域异构体混合物，其不能通过硅胶柱色谱分离，并且未经进一步纯化而被使用(118mg)。lcms(方法a)m/z 403.8[m+h]+在1.07min(主要)和1.10min(次要)。实施例1.2-(2,4-二氟苯基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将hatu(26.7mg，0.070mmol)、net3(0.02ml，0.128mmol)和(3s)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(16.1mg，0.064mmol)加到中间体52a(18mg，0.064mmol)在dmf(1ml)中的溶液中，在rt搅拌16h。加入水和盐水(1:1；20ml)，用etoac(3×10ml)萃取该混合物。用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(na2so4)，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(100％etoac)，得到白色固体(27mg，82％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，7.87(d，j＝7.8hz，1h)，7.63(ddd，j＝8.6，6.9，1.8hz，1h)，7.55-7.47(m，1h)，7.47-7.33(m，5h)，7.33-7.10(m，4h)，7.10-6.98(m，1h)，5.29(d，j＝7.8hz，1h)，4.66(t，j＝5.2hz，2h)，4.21(t，j＝6.0hz，2h)，2.38-2.31(m，2h)。lrms(apci+)m/z 513.9[m+h]+。通过对实施例1化合物所述的酰胺偶联方法，使用(3s)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮或(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮制备了本发明的下列化合物。表20-通过酰胺偶联方法a制备的实施例化合物5.n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1h-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-5,5-二甲基-5h,6h,7h-吡唑并[3,2-b][1,3]噁嗪-3甲酰胺将dipea(63μl，0.362mmol)加到(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(51mg，0.190mmol)和中间体34a(53mg，0.181mmol)在dmf(1.2ml)中的溶液中，搅拌3min，然后加入hatu(76mg，0.199mmol)，将该反应体系在rt搅拌16h。用水(10ml)使反应淬灭，通过过滤采集得到的沉淀，用水(3×5ml)洗涤。将沉淀溶于etoac(20ml)，减压除去溶剂，通过急骤色谱法纯化(60-100％etoac的庚烷溶液)，得到白色固体(70mg，71％)。1hnmr(700mhz，dmso-d6)δ10.93(s，1h)，8.19(d，j＝7.3hz，1h)，7.58(ddd，j＝10.0，8.3，1.3hz，1h)，7.55-7.50(m，1h)，7.49-7.43(m，4h)，7.42-7.34(m，2h)，7.30(td，j＝8.0，4.9hz，1h)，7.22-7.08(m，3h)，5.33(d，j＝7.3hz，1h)，4.24(dq，j＝10.1，6.6hz，2h)，2.35-2.23(m，2h)，1.58(d，j＝11.6hz，6h)。lrms(apci+)m/z 542.4[m+h]+。通过对实施例5化合物所述的酰胺偶联方法制备了下列化合物。通过制备型hplc(方法1)使实施例14进行额外的纯化，其中步骤梯度为30-100％ch3cn的水溶液(0.2％v/vnh3)。表21-通过酰胺偶联方法b制备的实施例化合物15.2-[6-(环丙基氨基)吡啶-3-基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将中间体30c(47mg，0.14mmol)和lioh(1.0m水溶液；2.29ml，2.29mmol)在thf:meoh(1:1；6ml)中的溶液在50℃加热24h。将该反应体系冷却至rt，用1m hcl水溶液酸化至ph≈2，减压除去溶剂。将残余物混悬于dmf(1ml)，加入net3(0.04ml，0.25mmol)和hatu(48.1mg，0.13mmol)，将该反应混合物在rt搅拌10min。加入(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(34.1mg，0.13mmol)，将该反应体系在rt搅拌16h。用水和盐水稀释该反应体系(各10ml)，用etoac(3×10ml)萃取。用水(10ml)和盐水(3×10ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(na2so4)，减压除去溶剂。通过急骤色谱法纯化[0-100％(etoh:ch2cl2:nh4oh；50:8:1)的ch2cl2溶液]，得到白色固体(27mg，34％)。1h nmr(700mhz，dmso-d6)δ10.94(s，1h)，8.29(s，1h)，8.07(d，j＝7.5hz，1h)，7.76(s，1h)，7.59(ddd，j＝10.3，8.2，1.3hz，1h)，7.57-7.41(m，5h)，7.31(td，j＝8.1，5.0hz，1h)，7.15(dd，j＝8.0，1.1hz，1h)，6.88(s，1h)，6.56(d，j＝8.6hz，1h)，5.42(d，j＝7.5hz，1h)，4.66-4.59(m，2h)，4.17(t，j＝6.2hz，2h)，2.37-2.24(m，2h)，1.32-1.18(m，1h)，0.78-0.57(m，2h)，0.42(d，j＝4.2hz，2h)。lrms(apci+)m/z 551.6[m+h]+通过与实施例15化合物所述的酰胺偶联方法制备了下列化合物该方法可以通过用net3替代dipea进行改变。表22-通过酰胺偶联方法c制备的化合物。21.n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将net3(59μl，0.42mmol)、hatu(78mg，0.21mmol)，然后将(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(55mg，0.21mmol)加到中间体45b(54mg，0.21mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中，在40℃搅拌1h。用水使反应淬灭，过滤得到的沉淀，用水(100ml)洗涤。用ch2cl2溶解沉淀，真空干燥，通过急骤色谱法纯化(0-5％meoh的ch2cl2溶液)，得到白色固体(81mg，76％)。lcms(方法c)m/z 514.4[m+h]+在3.76min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ10.93(s，1h)，7.89(d，j＝7.7hz，1h)，7.60-7.50(m，2h)，7.49-7.42(m，4h)，7.42-7.32(m，2h)，7.32-7.26(m，1h)，7.17(td，j＝7.5，1.1hz，1h)，7.15-7.10(m，2h)，5.37(d，j＝7.7hz，1h)，4.68-4.63(m，2h)，4.23-4.19(m，2h)，2.39-2.31(m，2h)。通过对实施例21所述的酰胺偶联方法制备了下列化合物。该方法可以在40℃进行≥1h，或在rt进行过夜。表23-通过酰胺偶联方法d制备的化合物。24.(5r)-2-(2-氟苯基)-5-甲基-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将net3(47μl，0.34mmol)、hatu(63mg，0.17mmol)，然后将(3s)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(40mg，0.16mmol)加到粗中间体43a(44mg，0.16mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中，在40℃搅拌1h。用etoac(20ml)稀释该反应体系，用盐水(5×20ml)洗涤，干燥na2so4，减压浓缩，通过急骤色谱法纯化(0-5％meoh的ch2cl2溶液)，得到白色固体(61mg，74％)。lcms(方法c)m/z 510.4[m+h]+在3.91min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ10.94(s，1h)，8.05(d，j＝7.6hz，1h)，7.65-7.60(m，1h)，7.53-7.47(m，1h)，7.45-7.42(m，4h)，7.41-7.33(m，2h)，7.32-7.27(m，2h)，7.27-7.22(m，1h)，7.19-7.10(m，2h)，5.26(d，j＝7.6hz，1h)，4.86-4.77(m，1h)，4.26-4.16(m，2h)，2.41-2.32(m，1h)，2.21-2.10(m，1h)，1.56(d，j＝6.3hz，3h)。通过对实施例24化合物所述的酰胺偶联方法制备了下列化合物。表24-通过酰胺偶联方法e制备的化合物。42.2-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将net3(54μl，0.39mmol)、hatu(71mg，0.19mmol)，然后将(3s)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(46mg，0.19mmol)加到粗中间体55b(51mg，0.19mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中，在40℃搅拌1h。再加入hatu(71mg，0.19mmol)，将该反应体系在rt搅拌一个周末。用水使反应淬灭，过滤得到的沉淀，溶于etoac(30ml)，用盐水洗涤(3×20ml)，减压浓缩，通过急骤色谱法纯化(0-5％meoh的ch2cl2溶液)，得到白色固体(14mg，13％)。lcms(方法c)m/z 511.4[m+h]+在3.47min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，8.01-7.99(m，1h)，7.89(d，j＝7.8hz，1h)，7.71(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)，7.65-7.59(m，1h)，7.54-7.47(m，1h)，7.45-7.42(m，4h)，7.32-7.22(m，3h)，5.29(d，j＝7.8hz，1h)，4.67(t，j＝5.3hz，2h)，4.22(t，j＝6.1hz，2h)，2.42-2.32(m，2h)，2.28(s，3h)。43.2-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺通过与实施例42所述类似的方法制备。lcms(方法c)m/z 529.4[m+h]+在3.51min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ10.95(s，1h)，8.02-7.99(m，1h)，7.91(d，j＝7.7hz，1h)，7.71(dd，j＝9.0，2.5hz，1h)，7.60-7.54(m，1h)，7.54-7.50(m，1h)，7.49-7.42(m，4h)，7.33-7.27(m，1h)，7.14-7.09(m，1h)，5.37(d，j＝7.7hz，1h)，4.67(t，j＝5.3hz，2h)，4.22(t，j＝6.1hz，2h)，2.39-2.32(m，2h)，2.28(s，3h)。44.2-[6-(环丙基氨基)-2-氟吡啶-3-基]-n-[(3s)-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将net3(84μl，0.60mmol)、hatu(110mg，0.29mmol)，然后将(3s)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(72mg，0.29mmol)加到粗中间体55b(92mg，0.29mmol)在dmf(2.65ml)中的溶液中，在40℃搅拌1h。再加入net3(84μl，0.60mmol)，将该反应体系在40℃搅拌1h。再加入hatu(110mg，0.29mmol)加入，将该反应体系在rt搅拌一个周末。进行与对实施例21化合物所述类似的后处理和纯化，得到黄-白色固体(89mg，54％)。lcms(方法c)m/z 552.4[m+h]+在3.72min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ10.97(s，1h)，7.86(d，j＝7.8hz，1h)，7.66-7.59(m，1h)，7.53-7.47(m，2h)，7.46-7.41(m，4h)，7.32-7.28(m，2h)，7.27-7.22(m，1h)，7.19-7.16(m，1h)，6.44-6.39(m，1h)，5.30(d，j＝7.8hz，1h)，4.65-4.61(m，2h)，4.20-4.15(m，2h)，2.36-2.29(m，2h)，0.72-0.65(m，2h)，0.46-0.38(m，2h)。45.2-环丙基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将net3(39μl，0.28mmol)、hatu(51mg，0.14mmol)，然后将(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(36mg，0.14mmol)加到粗中间体56a(28mg，0.14mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中，在40℃搅拌1h。再加入hatu(26mg，0.07mmol)和net3(39μl，0.28mmol)，将该反应体系在rt搅拌过夜。进行与对实施例1化合物所述类似的后处理和纯化，得到白色固体(37mg，57％)。lcms(方法c)m/z 460.4[m+h]+在3.35min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ10.95(s，1h)，7.86(d，j＝7.7hz，1h)，7.64-7.56(m，1h)，7.57-7.48(m，3h)，7.49-7.42(m，2h)，7.36-7.28(m，1h)，7.17(d，j＝7.9hz，1h)，5.49-5.43(m，1h)，4.58-4.53(m，2h)，4.04-3.98(m，2h)，2.63-2.54(m，1h)，2.29-2.19(m，2h)，0.82-0.70(m，4h)。48.(5r)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将中间体65a(178mg，0.56mmol)和1.5m lioh水溶液(1.87ml，2.8mmol)在meoh:thf(1:1；4ml)中的溶液在50℃加热过夜。将该反应体系冷却至rt，用酸化1m hcl水溶液至ph≈7，减压除去溶剂，得到橙色油状物(162mg，定量)。将部分粗残余物(81mg，0.28mmol)溶于dmf(3ml)，加入net3(89μl，0.64mmol)和hatu(114mg，0.3mmol)，随后加入(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(75mg，0.28mmol)，将该反应体系在40℃搅拌1h。用水(15ml)使反应淬灭，通过过滤分离得到的沉淀，用水(100ml)洗涤。通过柱色谱法纯化(0-6％meoh的ch2cl2溶液)，得到白色固体(115mg，73％)。lcms(方法c)m/z 541.4[m+h]+在3.69min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ10.94(s，1h)，8.40(d，j＝7.2h，1h)，8.14-8.09(m，1h)，7.62-7.55(m，1h)，7.56-7.42(m，5h)，7.35-7.27(m，2h)，7.23(s，1h)，7.16(d，j＝7.9hz，1h)，5.39(d，j＝7.2hz，1h)，4.84-4.76(m，1h)，4.29-4.15(m，2h)，3.84(s，3h)，2.40-2.33(m，1h)，2.21-2.07(m，1h)，1.56(d，j＝6.3hz，3h)。通过对实施例48化合物所述的酰胺偶联方法制备了下列化合物。该方法可以在40℃进行≥1h，或在rt进行。表25-通过酰胺偶联方法f在制备的实施例化合物通过对实施例48化合物所述的酰胺偶联方法制备了下列化合物，如所显示的通过hplc/sfc再进行纯化。表26-通过酰胺偶联方法f制备的实施例化合物77.(5r)-5-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将中间体16c(171mg，0.56mmol)和1.5m lioh水溶液(2ml，3mmol)在meoh:thf(1:1；4ml)中的溶液在40℃加热过夜。将该反应体系冷却至rt，用酸化1m hcl水溶液(3.2ml，3.2mmol)至ph≈7，减压除去溶剂。将粗残余物溶于dmf(3ml)，加入hatu(213mg，0.56mmol)和net3(234μl，1.68mmol)，随后加入(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(151mg，0.56mmol)，将该反应体系在40℃搅拌2h。用水(20ml)使反应淬灭，用etoac(2×20ml)萃取。用盐水(3×50ml)洗涤合并的有机层，干燥(mgso4)，减压除去溶剂。通过柱色谱法纯化(0-5％meoh的ch2cl2溶液)，得到白色固体(140mg，45％)。lcms(方法c)m/z525.4[m+h]+在2.10min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ10.94(s，1h)，8.68(dd，j＝2.3，0.9hz，1h)，8.31(d，j＝7.2hz，1h)，7.95(dd，j＝8.0，2.3hz，1h)，7.62-7.56(m，1h)，7.56-7.50(m，1h)，7.50-7.42(m，4h)，7.35-7.27(m，1h)，7.21(d，j＝8.1hz，1h)，7.15(d，j＝7.9hz，1h)，5.39(d，j＝7.1hz，1h)，4.86-4.76(m，1h)，4.27-4.16(m，2h)，2.46(s，3h)，2.41-2.33(m，1h)，2.21-2.09(m，1h)，1.56(d，j＝6.3hz，3h)。通过与对实施例77的化合物所述类似的方法制备了下列化合物。通过反相色谱法进一步纯化了实施例80[15-50％mecn(0.1％甲酸)的水溶液(0.1％甲酸)]。为了制备实施例81、82和83，在酰胺偶联步骤中使用了6eq.net3，通过反相色谱法进行了进一步纯化[15-50％mecn(0.1％甲酸)的水溶液(0.1％甲酸)]。表27-通过酰胺偶联方法g制备的实施例化合物84.(5r)-2-(1-乙基吡唑-4-基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺在50℃将中间体65j(88mg，0.197mmol)和1.5m lioh水溶液(0.657ml，0.985mmol)在meoh:thf(1:1；2ml)中的溶液加热过夜。再加入1.5m lioh水溶液(0.131ml，0.197mmol)，将该反应体系在50℃加热过夜，然后加入额外部分1.5m lioh水溶液(0.131ml，0.197mmol)，将该反应体系在50℃加热过夜。用1m柠檬酸水溶液将该反应混合物中和至ph≈7，减压浓缩。将粗残余物(54mg，0.197mmol)溶于dmf(2ml)，加入net3(62μl，0.44mmol)和hatu(80mg，0.21mmol)，随后加入(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(53mg，0.197mmol)，将该反应体系在40℃搅拌1h，然后在rt搅拌过夜。再加入net3(62μl，0.44mmol)和hatu(80mg，0.21mmol)，将该反应体系在40℃搅拌1h。进行与实施例48类似的后处理和纯化，随后再通过手性sfc方法1[55％etoh(0.1％nh3)]纯化，得到白色固体(59mg，56％)。lcms(方法c)m/z(方法c)528.4[m+h]+在3.48min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ10.95(s，1h)，8.40(s，1h)，8.35(d，j＝7.3hz，1h)，7.88(s，1h)，7.62-7.57(m，1h)，7.55-7.48(m，3h)，7.47-7.43(m，2h)，7.36-7.29(m，1h)，7.22-7.17(m，1h)，5.44(d，j＝7.2hz，1h)，4.82-4.72(m，1h)，4.21-4.06(m，4h)，2.38-2.30(m，1h)，2.17-2.05(m，1h)，1.55(d，j＝6.2hz，3h)，1.34(t，j＝7.2hz，3h)。85.(5r)-2-[6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基]-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将中间体69d(103mg，0.29mmol)和1.5m lioh水溶液(0.96ml，1.44mmol)在meoh:thf(1:1；4ml)中的溶液在50℃加热过夜。将该反应体系冷却至rt，用1m hcl水溶液酸化至ph≈7，减压除去溶剂。将粗残余物溶于dmf(3ml)，加入hatu(116mg，0.31mmol)和net3(91μl，0.65mmol)，随后加入(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(77mg，0.29mmol)，将该反应体系在rt搅拌过夜。用水(15ml)使反应淬灭，通过过滤分离得到的沉淀，用水(100ml)洗涤。通过柱色谱法纯化分离的固体(0-7％meoh的ch2cl2溶液)，随后进行反相柱色谱法[10-40％mecn(0.1％甲酸)在水(0.1％甲酸)]。将粗残余物溶于ch2cl2(10ml)，用饱和nahco3水溶液(5ml)洗涤，使其通过相分离器，减压除去溶剂。将残余物溶于mecn(2ml)，减压浓缩(3×)，得到橙色固体(15mg，9％)。lcms(方法c)m/z 583.5[m+h]+在2.28min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ10.94(s，1h)，8.72(d，j＝2.3hz，1h)，8.33(d，j＝7.2hz，1h)，7.97(dd，j＝8.1，2.3hz，1h)，7.61-7.56(m，1h)，7.54-7.42(m，5h)，7.34-7.28(m，1h)，7.26(d，j＝8.1hz，1h)，7.17-7.14(m，1h)，5.39(d，j＝7.2hz，1h)，4.87-4.77(m，1h)，4.73(s，1h)，4.28-4.14(m，2h)，2.83(s，2h)，2.41-2.33(m，1h)，2.21-2.10(m，1h)，1.57(d，j＝6.3hz，3h)，1.09(s，6h)。86.(5r)-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[6-[(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将中间体90g(58mg，0.151mmol)和1.5m lioh水溶液(1.5ml，2.25mmol)在meoh:thf(1:1；3ml)中的溶液在50℃加热过夜。将该反应体系冷却至rt，用1m hcl水溶液酸化至ph≈7，减压除去溶剂。将粗残余物溶于dmf(3ml)，加入hatu(57mg，0.151mmol)和net3(63μl，0.453mmol)，随后加入(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(41mg，0.151mmol)，将该反应体系在40℃搅拌过夜。用meoh稀释该反应体系，通过离子交换色谱法纯化(scx-2，用meoh洗脱，然后用～2n nh3的meoh溶液洗脱产物)，随后进行柱色谱法[0-5％meoh(0.7n nh3)的ch2cl2溶液]。再通过反相柱色谱法纯化[15-70％mecn(0.1％甲酸)的水溶液(0.1％甲酸)]，得到白色固体(7mg，8％收率)。lcms(方法c)m/z 608.4[m+h]+在2.23min。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.37(d，j＝2.5hz，1h)，7.80(dd，j＝8.8，2.4hz，1h)，7.53-7.40(m，6h)，7.18(s，1h)，7.10(d，j＝7.8hz，1h)，6.46(d，j＝8.8hz，1h)，5.29-5.20(m，1h)，4.84(s，1h)，4.79-4.75(m，1h)，4.64(d，j＝2.4hz，1h)，4.21-4.13(m，2h)，3.76(dd，j＝7.3，1.5hz，1h)，3.63(d，j＝7.3hz，1h)，3.45(dd，j＝10.2，1.6hz，1h)，3.22(d，j＝10.0hz，1h)，2.35-2.32(m，1h)，2.18-2.07(m，1h)，1.93-1.87(m，1h)，1.86-1.81(m，1h)，1.66(s，2h)，1.55(d，j＝6.2hz，3h)。87.(5s)-5-甲基-n-[(3r)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[6-[(1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺通过与实施例86化合物类似的方法制备，其中使用hplc方法2(15-100％含0.1％甲酸的mecn的水溶液)，通过hplc替代反相柱色谱法纯化。lcms(方法a)m/z 608.6[m+h]+在1.00min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ8.37(d，j＝2.5hz，1h)，7.80(dd，j＝8.8，2.4hz，1h)，7.53-7.40(m，6h)，7.18(s，1h)，7.10(d，j＝7.8hz，1h)，6.46(d，j＝8.8hz，1h)，5.29-5.20(m，1h)，4.84(s，1h)，4.79-4.75(m，1h)，4.64(d，j＝2.4hz，1h)，4.21-4.13(m，2h)，3.76(dd，j＝7.3，1.5hz，1h)，3.63(d，j＝7.3hz，1h)，3.45(dd，j＝10.2，1.6hz，1h)，3.22(d，j＝10.0hz，1h)，2.35-2.32(m，1h)，2.18-2.07(m，1h)，1.93-1.87(m，1h)，1.86-1.81(m，1h)，1.66(s，2h)，1.55(d，j＝6.2hz，3h)。88.(5r)-2-[2-氟-6-[(1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-3-吡啶基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺89.(5r)-2-[6-氟-2-[(1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将中间体124a/124b(199mg，0.50mmol)和1.5m lioh水溶液(1.7ml，2.6mmol)在meoh:thf(1:1；4ml)中的溶液在50℃加热72h。将该反应体系冷却至rt，用1m hcl水溶液酸化至ph≈7，减压除去溶剂。将粗残余物溶于dmf(3ml)，加入net3(136μl，0.98mmol)和hatu(186mg，0.49mmol)，随后加入(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(131mg，0.49mmol)，将该反应体系在40℃加热1h。用水使反应淬灭，通过过滤分离得到的沉淀，用水(100ml)洗涤。通过柱色谱法纯化(0-6％meoh的ch2cl2溶液)，随后通过hplc方法2(含0.1％nh3的33-100％mecn的水溶液，16min运行时间)纯化，得到实施例88(第一洗脱区域异构体)和实施例89(第二洗脱区域异构体)。实施例88：白色固体(67mg，20％)。lcms(方法c)m/z 626.5[m+h]+在3.6min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)10.92(s，1h)，8.09(d，j＝7.5hz，1h)，7.60-7.54(m，2h)，7.54-7.50(m，1h)，7.50-7.42(m，4h)，7.30(ddd，j＝8.1，5.0hz，1h)，7.13(d，j＝7.9hz，1h)，6.37(d，j＝8.3hz，1h)，5.35(d，j＝7.5hz，1h)，4.84-4.73(m，2h)，4.69-4.62(m，1h)，4.24-4.10(m，2h)，3.78-3.71(m，1h)，3.63(d，j＝7.3hz，1h)，3.44-3.40(m，1h)，3.21(d，j＝10.1hz，1h)，2.40-2.30(m，1h)，2.20-2.07(m，1h)，1.91-1.80(m，2h)，1.55(d，j＝6.3hz，3h)。实施例89：白色固体(37mg，11％)。lcms(方法c)m/z 626.5[m+h]+3.78min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)10.92(s，1h)，8.04(d，j＝7.4hz，1h)，7.61-7.52(m，1h)，7.55-7.47(m，1h)，7.50-7.37(m，5h)，7.33-7.25(m，1h)，7.12(d，j＝7.9hz，1h)，6.24(dd，j＝7.9，3.1hz，1h)，5.32(d，j＝7.3hz，1h)，4.84-4.74(m，1h)，4.55(s，1h)，4.46(s，1h)，4.24-4.09(m，2h)，3.73-3.64(m，2h)，3.04(d，j＝10.3hz，1h)，2.81(d，j＝10.2hz，1h)，2.39-2.30(m，1h)，2.19-2.07(m，1h)，1.75-1.67(m，2h)，1.55(d，j＝6.3hz，3h)。90.(5r)-2-[2-氟-6-[(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺通过与对实施例88化合物所述类似的方法由中间体123a/123b(212mg，0.53mmol)制备。通过hplc方法3(含0.1％nh3的25-100％mecn水溶液)纯化，得到实施例90(第一洗脱区域异构体)，为白色固体(71mg，22％)。lcms(方法c)m/z 626.5[m+h]+3.63min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ10.91(s，1h)，8.11(d，j＝7.5hz，1h)，7.60-7.48(m，3h)，7.50-7.40(m，4h)，7.27(s，1h)，7.12(d，j＝7.9hz，1h)，6.37(d，j＝8.3hz，1h)，5.31(d，j＝7.1hz，1h)，4.79(d，j＝12.3hz，2h)，4.66(d，j＝2.4hz，1h)，4.24-4.10(m，2h)，3.76(d，j＝7.4hz，1h)，3.64(d，j＝7.4hz，1h)，3.42(d，j＝10.1hz，1h)，3.21(d，j＝10.1hz，1h)，2.35(d，j＝14.4hz，1h)，2.20-2.06(m，1h)，1.91-1.81(m，2h)，1.55(d，j＝6.3hz，3h)。91.(5r)-2-[2-氟-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-3-基]-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺通过与对实施例88化合物所述类似的方法，由中间体125a/125b(118mg，0.29mmol)制备。通过hplc方法2(含0.1％甲酸的30-100％mecn水溶液)纯化，得到实施例91(第一洗脱区域异构体)，为白色固体(18mg，10％)。lcms(方法c)m/z 626.5[m+h]+在3.53min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)10.92(s，1h)，8.07(d，j＝7.5hz，1h)，7.60-7.55(m，2h)，7.54-7.49(m，1h)，7.48-7.42(m，4h)，7.30(ddd，j＝8.1，8.1，5.0hz，1h)，7.13(d，j＝7.9hz，1h)，6.21(dd，j＝8.1，1.7hz，1h)，5.33(d，j＝7.4hz，1h)，4.82-4.74(m，1h)，4.70(s，4h)，4.22-4.14(m，2h)，4.11(s，4h)，2.38-2.31(m，1h)，2.19-2.06(m，1h)，1.54(d，j＝6.3hz，3h)。92.(5r)-5-甲基-2-[4-甲基-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将中间体69e(68mg，0.15mmol)和1.5m lioh水溶液(0.51ml，0.77mmol)在meoh:thf(1:1；2ml)中的溶液在50℃加热90h。再加入1.5m lioh水溶液(0.51ml，0.77mmol)，将该反应体系在50℃加热24h。将该反应体系冷却至rt，用1m hcl水溶液酸化至ph≈2，减压除去溶剂。将粗残余物溶于dmf(1.5ml)，加入net3(50μl，0.36mmol)和(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(32mg，0.12mmol)，随后加入hatu(48mg，0.13mmol)，将该反应体系在rt搅拌1.5h。用水(2ml)使反应淬灭，用acoh酸化至ph≈4，通过离子交换色谱法纯化(2g scx-2柱，用水、甲醇洗涤，然后用7n nh3的meoh溶液洗脱)。真空浓缩包含产物的级分，通过柱色谱法纯化(0-5％meoh的ch2cl2溶液)，得到白色固体(19mg，22％)。lcms(方法c)m/z 582.6[m+h]+在2.38min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ10.90(s，1h)，8.06(d，j＝7.4hz，1h)，7.70(s，1h)，7.62-7.54(m，1h)，7.56-7.50(m，1h)，7.50-7.41(m，4h)，7.35-7.26(m，1h)，7.16-7.10(m，1h)，6.24-6.21(m，1h)，6.20(d，j＝7.8hz，1h)，5.33(d，j＝7.3hz，1h)，4.83-4.75(m，1h)，4.23-4.13(m，2h)，4.03-3.92(m，1h)，2.34(s，1h)，2.21-2.10(m，1h)，1.99(s，3h)，1.55(d，j＝6.3hz，3h)，1.12(dd，j＝6.5，1.3hz，6h)。93.(5r)-5-甲基-2-[2-甲基-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3-基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺通过与对实施例92的化合物所述类似的方法制备。lcms(方法c)m/z 582.5[m+h]+在2.38min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ10.91(s，1h)，8.10-8.03(m，1h)，7.62-7.55(m，1h)，7.55-7.49(m，1h)，7.49-7.41(m，4h)，7.35-7.26(m，1h)，7.16-7.11(m，2h)，6.22-6.17(m，2h)，5.33(d，j＝7.3，1.2hz，1h)，4.81-4.75(m，1h)，4.20-4.12(m，2h)，4.01-3.90(m，1h)，2.38-2.31(m，1h)，2.14(s，4h)，1.58-1.52(m，3h)，1.13(dd，j＝6.4，1.4hz，6h)。94.(5s)-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-[6-[(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将中间体91b(116mg，0.30mmol)和1.5m lioh水溶液(2.1ml，3.0mmol)在meoh:thf(1:1；3ml)中的溶液在50℃加热64h。将该反应体系冷却至rt，用1m hcl水溶液酸化至ph≈2，减压除去溶剂。将粗残余物溶于dmf(2ml)，加入et3n(85μl，0.61mmol)和(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(71mg，0.2mmol)，随后加入hatu(81mg，0.2mmol)，将该反应体系在rt搅拌30min。用水(15ml)使该反应体系淬灭，通过过滤分离得到的沉淀，用水(2×10ml)洗涤，然后通过柱色谱法纯化(0-6％meoh的ch2cl2溶液)。用acoh将水性滤液酸化至ph≈4，然后通过离子交换色谱法纯化(2g scx-2柱，用水、甲醇洗涤，然后用7n nh3的meoh溶液洗脱)。真空浓缩包含产物的级分，通过柱色谱法纯化(0-5％meoh的ch2cl2溶液)，得到黄-白色固体(47mg，39％)。lcms(方法c)m/z 608.5[m+h]+在2.31min。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ10.94(s，1h)，8.40-8.36(m，1h)，8.32(d，j＝7.2hz，1h)，7.81(dd，j＝8.8，2.3hz，1h)，7.59(t，j＝9.2hz，1h)，7.55-7.43(m，5h)，7.36-7.28(m，1h)，7.16(d，j＝7.9hz，1h)，6.48(d，j＝8.8hz，1h)，5.39(d，j＝7.2hz，1h)，4.85(s，1h)，4.77(t，j＝7.6hz，1h)，4.65(s，1h)，4.25-4.14(m，2h)，3.80-3.74(m，1h)，3.63(d，j＝7.2hz，1h)，3.49-3.42(m，1h)，3.23(d，j＝10.0hz，1h)，2.40-2.32(m，1h)，2.18-2.10(m，1h)，1.93-1.87(m，1h)，1.87-1.81(m，1h)，1.57(d，j＝6.3hz，3h)。95.(5r)-2-苯胺基-5-甲基-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将中间体72a(150mg，0.50mmol)和1.5m lioh水溶液(0.33ml，0.50mmol)在meoh:thf(1:1；2ml)中的溶液在50℃加热～3天。再加入lioh(1.5m水溶液，0.33ml，0.50mmol)，将该反应体系再加热24h。将该反应体系冷却至rt，用1m柠檬酸水溶液中和至ph≈7，减压除去溶剂，得到棕色固体(136mg，定量)。将部分粗残余物(82mg，0.30mmol)溶于dmf(2.5ml)，加入hatu(122mg，0.32mmol)和net3(95μl，0.68mmol)，随后加入(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(81mg，0.32mmol)，将该反应体系在40℃搅拌1h。进行与实施例48类似的后处理和纯化，得到白色固体(31mg，19％)。lcms(方法c)m/z 525.3[m+h]+在4.96min。1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ10.98(s，1h)，8.80(s，1h)，7.89(d，j＝7.4hz，1h)，7.63-7.57(m，1h)，7.55-7.48(m，5h)，7.48-7.43(m，2h)，7.36-7.29(m，1h)，7.25-7.17(m，3h)，6.84-6.79(m，1h)，5.45(d，j＝7.3hz，1h)，4.81-4.73(m，1h)，4.10-4.02(m，2h)，2.38-2.30(m，1h)，2.17-2.07(m，1h)，1.54(d，j＝6.2hz，3h)。通过与对实施例95化合物所述类似的方法制备了下列化合物。通过反相色谱法对实施例96和97进行额外的纯化[35-65％mecn(0.1％甲酸)在水(0.1％甲酸)中的溶液]。表28-实施例化合物通过与对实施例1化合物所述类似的方法制备了下列化合物。使用dipe替代net3。表29-通过酰胺偶联方法a制备的化合物通过与对实施例5化合物所述类似的方法制备了下列化合物。通过sfc方法1(25:75％meoh/co2)对实施例107进行额外的纯化。使用400mhz光谱仪在dmso-d6中进行1h nmr，另有说明的除外。使用apci离子源进行lrms，另有说明的除外。表30-通过酰胺偶联方法b制备的化合物。164. 6-(二乙基氨基甲基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将naoh(5m水溶液，180μl，0.89mmol)加到中间体97f(42mg，0.11mmol)在etoh(4ml)中的溶液中，在60℃加热过夜。将该反应体系冷却至rt，用1m hcl水溶液酸化至ph≈4，减压除去溶剂，将粗残余物直接用于下一步反应。将残余物混悬于dmf(2ml)，加入dipea(39μl，0.22mmol)和hatu(47mg，0.12mmol)，将该反应体系在rt搅拌10min。加入(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(39mg，0.11mmol)，将该反应体系在rt搅拌16h。进行与对实施例15化合物所述类似的后处理和纯化，得到白色固体(49mg，73％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.96(s，0.5h)，10.95(s，0.5h)，7.99-7.82(m，1h)，7.68-7.21(m，9h)，7.21-7.04(m，3h)，5.51-5.30(m，1h)，4.79-4.57(m，1h)，4.57-4.42(m，1h)，4.34-4.17(m，1h)，4.06-3.88(m，1h)，1.07-0.86(m，6h)。lrms(apci+)m/z 599.8[m+h]+。通过与对实施例164的化合物所述类似的方法制备了下列化合物。通过制备型sfc方法2[10-90％co2/meoh(0.2％v/v nh3)]对实施例172进行额外的纯化。通过制备型hplc方法1(含有0.2％v/v甲酸的10-100％ch3cn的水溶液)对实施例173进行额外的纯化。表31-实施例化合物174.6-[[苄基(乙基)氨基]甲基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将naoh(5m水溶液，370μl，1.83mmol)加到下列中间体97h(100mg，0.23mmol)在etoh(5ml)中的溶液中，在60℃加热过夜。将该反应体系冷却至rt，用1mhcl水溶液酸化至ph≈4，减压除去溶剂，将粗残余物直接用于下一步反应。将残余物混悬于dmf(3ml)，加入dipea(80μl，0.46mmol)和hatu(96mg，0.25mmol)，将该反应混合物在rt搅拌10min。加入(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(62mg，0.23mmol)，将该反应体系在rt搅拌过夜。用水(10ml)使反应淬灭，通过过滤采集得到的沉淀，用水(2×5ml)洗涤。将沉淀溶于ch2cl2(20ml)，减压除去溶剂，通过急骤色谱法纯化残余物[20-60％(etoh:ch2cl2:nh4oh；50:8:1)的ch2cl2溶液]，得到白色固体(58mg，38％)。1h nmr(600mhz，dmso-d6)δ10.93(d，j＝5.0hz，1h)，7.87(dd，j＝7.7，6.3hz，1h)，7.62-7.55(m，1h)，7.49-7.41(m，3h)，7.41-7.27(m，6h)，7.27-7.22(m，1h)，7.19-7.11(m，2h)，5.36(dd，j＝7.7，2.9hz，1h)，4.72(dt，j＝10.1，4.3hz，1h)，4.42(dd，j＝10.7，7.8hz，1h)，4.28(dd，j＝12.2，5.3hz，1h)，3.99-3.90(m，1h)，3.70-3.57(m，2h)，2.78(s，1h)，1.00(td，j＝7.0，5.5hz，3h)。lrms(apci+)m/z 660.7[m+h]+。通过与对实施例174的化合物所述类似的方法制备了下列化合物。通过制备型hplc方法4[50:50mecn:水(0.1％v/v甲酸)]对实施例185进行额外的纯化。表32-实施例化合物通过手性hplc或sfc拆分将下列化合物制备成单一非对映异构体，并且分离为未知绝对立体化学的单一非对映异构体。通过对实施例5化合物所述的酰胺偶联方法，通过所示的手性hplc/sfc方法进行拆分，制备了实施例188-1、188-2、189-1和189-2。通过对实施例21化合物所述的酰胺偶联方法，在rt持续1h用5eq.net3，通过所示的手性hplc方法拆分，制备实施例190-1、190-2、191-1和191-2。将这些化合物的立体化学构型命名为r*或s*，其中任意定义的立体中心由星号表示。在所示分析条件下每种拆分的非对映异构体的保留时间由tr表示。表33-非对映异构体的拆分表34-制备为单一非对映异构体的实施例192. 6-(乙基氨基甲基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-2-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将naoh(5m aq.0.69ml，3.45mmol)加到中间体97e(150mg，0.43mmol)在etoh(8ml)中的溶液中。将该混合物在60℃加热18h。冷却时，用1m hcl水溶液将该混合物酸化至ph≈4，然后浓缩至干。将粗残余物溶于dmf(9ml)，加入(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(349mg，1.3mmol)和dipea(150μl，0.86mmol)，将该反应体系在rt搅拌5min。加入hatu(181mg，0.48mmol)，将该反应体系在rt搅拌22h。过滤该混合物，用etoac(2×5ml)洗涤。将水(30ml)加到滤液中，用etoac(3×10ml)萃取滤液。用水(2×10ml)和盐水(3×10ml)洗涤有机萃取物，干燥(na2so4)，减压除去溶剂。通过急骤色谱法纯化[35-80％(50:8:1ch2cl2:etoh:nh4oh)的ch2cl2溶液]，得到白色固体(112mg，46％)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.90(t，j＝7.7hz，1h)，7.63-7.22(m，10h)，7.22-7.07(m，3h)，5.36(dd，j＝7.7，3.1hz，1h)，4.74(dd，j＝10.7，2.8hz，1h)，4.51-4.38(m，1h)，4.29(dd，j＝12.4，4.8hz，1h)，4.01(dd，j＝12.4，6.9hz，1h)，2.74-2.54(m，5h)，1.04(t，j＝7.1hz，4h)。lrms(apci+)m/z 571.2[m+h]+。193. 2-(2-氟-4-甲硫基苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺194. 2-(2-氟-4-甲基亚磺酰基苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺在压力试管中将氢氧化钯炭(20wt.％，50％水，14mg，0.09mmol)加到中间体119a(150mg，0.36mmol)在etoh(8ml)中的溶液中，连续用n2(5×)和氢气(5×)吹扫容器，然后在氢气气氛中在40psi在rt搅拌3h，然后在氢气气氛中在40psi在50℃搅拌24h。通过玻璃微纤维滤垫过滤该反应体系，用etoh(3×5ml)和ch2cl2(3×5ml)洗涤，减压除去溶剂。加入etoh(8ml)和naoh(5m aq.0.36ml，2.9mmol)，将该混合物在60℃加热16h。减压除去etoh，用1mhcl水溶液将该混合物酸化至ph≈2，用(3:1chcl3:iproh；3×10ml)萃取。用水和盐水(各10ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)，减压浓缩。得到2-(2-氟-4-甲基亚磺酰基苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸和2-(2-氟-4-甲硫基苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸的混合物(89mg)，其未经进一步纯化而被使用。将粗混合物(89mg)溶于dmf(2ml)，加入dipea(96μl，0.55mmol)和hatu(115mg，0.302mmol)，将该反应体系在rt搅拌10min。加入(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(74mg，0.28mmol)，将该反应体系在rt搅拌16h。进行与对实施例5化合物所述类似的后处理和纯化，随后通过急骤色谱法纯化[10-70％(50:8:1ch2cl2:etoh:nh4oh)的ch2cl2溶液]，首先得到实施例193(30mg)，随后得到实施例194(33mg)，为白色固体。实施例193。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.96(s，1h)，7.94-7.81(m，1h)，7.61-7.23(m，8h)，7.18-7.00(m，3h)，5.37(dd，j＝7.7，2.4hz，1h)，4.74-4.59(m，2h)，4.26-4.09(m，2h)，2.48(s，3h)，2.39-2.28(m，2h)。lrms(apci+)m/z560.5[m+h]+。实施例194。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.97(s，1h)，7.92(dd，j＝7.7，1.7hz，1h)，7.65-7.38(m，9h)，7.30(td，j＝8.1，5.1hz，1h)，7.21-7.07(m，1h)，5.37(d，j＝7.7hz，1h)，4.67(t，j＝5.2hz，2h)，4.23(t，j＝6.1hz，2h)，2.79(s，3h)，2.42-2.27(m，2h)。lrms(apci+)m/z 576.5[m+h]+。195. 2-溴-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺196. 2-(2,6-二氟苯基)-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将2,6-二氟苯基硼酸(1148mg，7.27mmol)、csf(884mg，5.82mmol)、xphos pd g2(229mg，0.290mmol)和中间体9a(400mg，1.45mmol)合并在小瓶中，封盖，抽真空，用n2吹扫(3×)。加入均用n2脱气的1,4-二噁烷(5ml)和水(2ml)，将该反应体系在100℃加热18h。将该反应体系冷却至rt，然后减压除去1,4-二噁烷。进行与中间体74a类似的后处理和纯化，得到下列2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯和2-溴-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸乙酯(178mg)的混合物，其通过硅胶柱色谱法不能分离，且未经进一步纯化而被使用。将该混合物溶于etoh(5ml)，进入naoh(5maq.soln，0.59ml，2.95mmol)，然后在60℃加热20h。进行与中间体34a进行类似的后处理，得到粗的2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸和2-溴-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸的混合物(180mg)，其未经进一步纯化而被使用。将部分粗混合物(77mg)溶于dmf(1.5ml)，加入dipea(96μl，0.55mmol)和hatu(115mg，0.302mmol)，将该反应体系在rt搅拌10min。加入(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(74mg，0.28mmol)，将该反应体系在rt搅拌～72h。进行与对实施例5化合物所述类似的后处理和纯化，随后通过急骤色谱法纯化(50-70％etoac的庚烷溶液)，首先得到实施例195(36mg)，然后得到实施例196(58mg)，为白色固体。实施例195.1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.99(s，1h)，7.93(d，j＝7.5hz，1h)，7.65-7.55(m，1h)，7.56-7.40(m，5h)，7.33(td，j＝8.1，5.0hz，1h)，7.21-7.12(m，1h)，5.43(d，j＝7.5hz，1h)，4.67-4.57(m，2h)，4.12(t，j＝6.0hz，2h)，2.33-2.26(m，2h)。lrms(apci+)m/z 487.2/499.2[m+h]+。实施例196.1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ10.96(s，1h)，7.87(d，j＝7.8hz，1h)，7.64-7.37(m，7h)，7.29(td，j＝8.1，5.1hz，1h)，7.14-6.95(m，3h)，5.37(d，j＝7.8hz，1h)，4.73-4.63(m，2h)，4.23(t，j＝6.0hz，2h)，2.40-2.33(m，2h)。lrms(apci+)m/z 531.4[m+h]+。200.(5r)-2-[4-(二甲基氨磺酰基)-2-氟苯基]-n-[(3s)-9-氟-2-氧代-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-3-基]-5-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺将dipea(91μl 0.522mmol)加到中间体103d(100mg，0.261mmol)、(3s)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯二氮杂-2-酮(74mg，0.274mmol)在dmf(3ml)中的溶液中，将该反应混合物在rt搅拌3min。加入hatu(109mg，0.287mmol)，将该反应混合物在rt搅拌过夜。用h2o(15ml)使该反应混合物淬灭，加入etoac(10ml)，用etoac萃取水相(2×10ml)。用h2o(10ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(na2so4)，减压除去挥发性物质。通过柱色谱法纯化残余物(0-10％meoh的ch2cl2溶液)。将分离的物质溶于ch2cl2，用1m hcl水溶液(10ml)洗涤，干燥(na2so4)，减压除去挥发性物质。将残余物溶于ch2cl2，用饱nahco3和水溶液(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，减压除去挥发性物质，得到白色固体(116mg，70％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.23(d，j＝8.0hz，1h)，8.01(s，1h)，7.65(dd，j＝8.0，6.8hz，1h)，7.56(dd，j＝8.0，1.6hz，1h)，7.53-7.49(m，2h)，7.46-7.42(m，1h)，7.38-7.34(m，2h)，7.32-7.27(m，1h)，7.16-7.09(m，2h)，7.75(d，j＝8.0hz，1h)，4.73-4.66(m，1h)，4.36-4.31(m，1h)，4.28-4.21(m，1h)，2.71(s，6h)，2.39-2.32(m，1h)，2.31-2.22(m，1h)，1.70(d，j＝6.4hz，3h)。lrms(esi+)m/z 635.0[m+h]+。通过与对实施例200的化合物所述类似的方法制备了下列化合物。表35-实施例通过与对实施例5的化合物所述类似的方法制备了下列化合物。实施例203：盐的制备盐酸盐的制备：方法1将4m hcl的1,4-二噁烷(3eq.)溶液加到化合物在1,4-二噁烷(15-30vol)中的溶液中。将该混合物搅拌至多1h，或直至形成沉淀。过滤该混合物，用冷(0℃)乙醚洗涤沉淀，减压干燥。盐酸盐的制备：方法2在50℃将4m hcl的1,4-二噁烷(1eq.)溶液加到化合物在thf(30vol)中的溶液中，将该混合物冷却至rt，且搅拌直至形成沉淀。过滤该混合物，用冷(0℃)乙醚洗涤沉淀，减压干燥。其他盐的制备：方法3通过下列方法制备了实施例106·bsa、106·h2so4、106·msa、106·ptsa。在50℃将1m酸的thf(1.1eq.)溶液加到实施例106在thf(30vol)中的溶液中，将该混合物缓慢地冷却至rt。对于实施例106·h2so4，固体沉淀，过滤，用冷(0℃)乙醚洗涤，减压干燥。对于实施例106·bsa，减压浓缩该混合物，将残余物与etoac(3×5ml)一起研磨，减压干燥。对于实施例106·msa，将etoac添加至酸性溶液中，得到沉淀，过滤，沉淀用冷(0℃)乙醚洗涤，减压干燥。对于实施例106·ptsa，加入etoac(～20ml)，采集形成的沉淀，沉淀用etoac洗涤，弃去(～2mg)。将滤液浓缩至～5ml体积，用冰浴冷却至0℃。将该混合物与etoac(3×5ml)一起研磨，减压干燥。实施例204：体外功效根据以下方案对化合物进行rsv蚀斑减少测定。蚀斑减少测定使hep-g2细胞(ecacc，85011430)在烧瓶中传代，并在含有抗生素并补充有10％fbs的dmem中接种在24孔板中。在接种和随后的孵育期间，将细胞在含有2％fbs的dmem中培养。将100蚀斑形成单位/孔的rsv(rsv a2 ecacc，0709161v)与化合物的八个连续稀释液混合。随后，将100μl病毒/化合物混合物加到汇合的hep-g2细胞单层中。将细胞和病毒/化合物混合物在37℃下在加湿的5％co2培养箱中孵育2h，然后取出接种物并加入1ml含有化合物稀释液的覆盖层(含有2％fbs和0.8％cmc的dmem)。将细胞在37℃下在加湿的5％co2孵育中孵育2天。用pbs洗涤细胞，然后加入75/25％v/v etoh/meoh，持续3min。除去固定剂并用pbs洗涤板。将预滴定量的一抗加入200μl pbs/2％奶粉中，并将板在37℃下孵育90分钟。将板用pbs/0.05％吐温20洗涤3次，然后加入在200μl pbs/2％奶粉中的家兔抗山羊辣根过氧化物酶，并在37℃下孵育1h。在三个用pbs/0.05％吐温20洗涤步骤后，加入200μl即用型trueblue，将板在rt下孵育10-15min，然后用水洗涤。除去水后，将板在黑暗中风干。使用immunospot s6 macro分析仪扫描和分析板，所述分析仪配备有用于计数免疫染色的蚀斑(病毒斑点)的biospot分析软件。蚀斑计数用于计算相对于rsv病毒对照孔中蚀斑计数平均值的％感染。通过插值抑制曲线，将ec50值分别计算为信号减少50％，所述抑制曲线用dotmatics中具有可变斜率的4-参数非线性回归拟合。除非另有说明，否则蚀斑ec50和细胞毒性cc50值是至少两次实验的平均值，并且数字四舍五入为整数单位。结果实施例205：体外药物动力学使化合物进行了以下试验以研究肝微粒体稳定性和肝细胞稳定性。微粒体孵育：实验方法混合肝微粒体购自信誉良好的商业供应商，并在使用前储存在-80℃。将微粒体(最终蛋白浓度0.5mg/ml)、0.1m磷酸盐缓冲液ph 7.4和试验化合物(最终底物浓度1μm；最终dmso浓度0.25％)在37℃下预孵育，然后加入nadph(最终浓度1mm)以引发反应。最终孵育体积为50μl。对于每种试验化合物包括对照孵育，其中添加0.1m磷酸盐缓冲液ph 7.4而不是nadph(减去nadph)。每个物种包括两种对照化合物。对每种试验化合物单独进行全部孵育。将每种化合物孵育0、5、15、30和45min。对照(减去nadph)仅孵育45min。通过在适当的时间点以1：3的比例将孵育物转移到乙腈中来终止反应。将终止板在4℃以3,000rpm离心20min以沉淀蛋白质。在蛋白质沉淀后，将样品上清液合并在至多4种化合物的盒中，加入内标，并通过lc-ms/ms分析样品。从in峰面积比(化合物峰面积/内标峰面积)对时间的图中，确定线的梯度。随后，计算半衰期(t1/2)和固有清除率(clint)。在测定条件下具有低清除率(在45min时剩余>80％)的化合物表示为t1/2＞140min。肝细胞孵育：实验方法冷冻保存的混合肝细胞购自信誉良好的商业供应商，并在使用前储存在液氮中。将补充有2mm l-谷氨酰胺和25mm hepes和试验化合物(最终底物浓度3μm；最终dmso浓度0.25％)的williams e培养基在37℃预孵育，然后添加冷冻保存的肝细胞混悬液(最终细胞密度0.5x 106活细胞/毫升，在补充了2mm l-谷氨酰胺和25mm hepes的williams e培养基中)，以引发反应。最终反应体积为500μl。每个物种包括两种对照化合物，以及适当的介质对照。通过在适当的时间点将50μl孵育物转移到100μl含有内标的乙腈中来终止反应。在60min实验过程中，在6个时间点(0、5、15、30、45和60min)取出样品。将终止板在4℃以2500rpm离心30min以沉淀蛋白质。在蛋白质沉淀后，将样品上清液合并在至多4种化合物的盒中，并使用通用lc-ms/ms条件进行分析。从in峰面积比(化合物峰面积/内标峰面积)对时间的图中，确定线的梯度。随后，计算半寿期(t1/2)和固有清除率(clint)。在测定条件下具有低清除率(在60min时剩余>80％)的化合物表示为t1/2＞186min.结果实施例206：体内药物动力学在大鼠体内以1mg/kg(iv)和10mg/kg(po)的剂量研究了化合物药物动力学。大鼠药物动力学方法通过静脉内施用(iv；n＝3；1mg/kg)或口服施用(po；n＝3；10mg/kg)，用实验化合物处理用颈静脉插管手术准备的雄性大鼠[sprague dawley(sd)]。在40:60二甲基乙酰胺:盐水中将化合物配制成溶液(iv施用)和在水(80％)中10％dmso、10％cremaphor的溶液(po施用)。观察动物的任何明显的临床体征或症状。在iv给药化合物后0.02、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h时以及在口服给予化合物后0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h时通过插管收集系列血液样品，并通过离心制备血浆并将其立即储存在-80℃。随后将样品解冻，制备用于通过用乙腈沉淀蛋白质进行分析，并通过串联lcms，使用电喷雾电离，使用矩阵匹配的校准曲线进行分析。从所得数据计算了pk参数。结果实施例207：含水制剂根据以下方法将实施例1的化合物配制为ph 4的30％w/vcaptisol(即磺丁基醚-β-环糊精)的溶液。通过将所需量的captisol称重到合适的容器中，加入约80％最终体积的水并磁力搅拌直至形成溶液，以制备30％w/v captisol(即磺丁基醚-β-环糊精)的载体。然后用水将载体补足体积。通过将175mg化合物称重到合适的容器中并加入约80％所需体积的载体，以制备实施例1的化合物的水溶液。使用盐酸水溶液，将ph调节至ph2，并磁力搅拌所得混合物直至形成溶液。然后用载体将制剂补足体积，并使用氢氧化钠水溶液将ph调节至ph4。实施例208：片剂组合物片剂制备如下，每片重0.15g并含有25mg本发明的化合物：10,000片的组成将本发明的化合物、乳糖和一半的玉米淀粉混合。然后压迫混合物通过0.5mm筛孔尺寸的筛。将玉米淀粉(10g)悬浮于温水(90ml)中。所得糊剂用于将粉末造粒。将颗粒干燥并在1.4mm筛目尺寸的筛子上破碎成小碎片。加入剩余量的淀粉、滑石粉和硬脂酸镁，谨慎混合并加工成片剂。实施例209:注射剂将本发明的化合物溶于大部分水(35℃-40℃)，并适当地用盐酸或氢氧化钠将ph调节至4.0至7.0。然后用水将批料补足体积，并通过无菌微孔过滤器过滤到无菌10ml琥珀色玻璃小瓶(1型)中，并用无菌封闭件和外密封件密封。实施例210:肌内注射剂将本发明的化合物溶于glycofurol。然后加入苄醇并溶解，加水至3ml。然后将混合物通过无菌微孔过滤器过滤并密封在无菌3ml玻璃小瓶(1型)中。实施例211:糖浆剂#imgpt659#将本发明的化合物溶于甘油和大部分纯水的混合物中。然后向溶液中加入苯甲酸钠的水溶液，然后加入山梨醇溶液，最终加入矫味剂。用纯水补足体积并充分混合。

背景技术：

技术实现思路