3-(2-(苯并[D]噻唑-2-基)-2-(苯基磺酰氨基)乙基)苯甲酰胺衍生物和相关化合物作为TMPRSS2抑制剂用于治疗病毒感染的制作方法

背景技术：

1、在过去二十年里，重症急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov)和中东呼吸综合征冠状病毒(mers-cov)自动物传播至人，在流行的病区引起重症呼吸道疾病sars和mers。现称为冠状病毒疾病2019(covid-19)的疾病在全世界快速扩散，造成大流行。covid-19由病原性sars-冠状病毒2(sars-cov-2)诱发。

2、丝氨酸蛋白酶(跨膜丝氨酸蛋白酶2(tmprss2))是ii型跨膜丝氨酸蛋白酶(ttp)的成员，已报导为对于若干临床上相关病毒(包括冠状病毒和a型流感病毒)的扩散至关重要的宿主细胞因子。已报导tmprss2通过一元切割位点切割流感病毒的表面糖蛋白血球凝集素(ha)，该切割为病毒融合和传播之前提条件。已报导，冠状病毒的宿主细胞进入取决于病毒刺突(s)蛋白与细胞受体的结合和宿主细胞蛋白酶进行的s蛋白激活：sars-cov-2已显示利用sars-cov受体血管紧张素转化酶ii(ace2)进入，且可通过tmprss2抑制剂进行阻断，tmprss2被sars-cov-2用于s蛋白激活和进入。也已报导tmprss2可分配用于研发和体内平衡，且因此构成有吸引力的药物标靶。因此，tmprss2的抑制将促进阻断病毒进入，由此使tmprss2抑制剂呈现为用于治疗sars-cov-2感染的有前景的候选物。

3、考虑到covid-19、其他冠状病毒及其他严重病毒感染的高死亡率，有效治疗剂的研发为迫切问题，且需要鉴别质量标靶。tmprss2为sars-cov-2感染的关键起始因素中的一种。因此，tmprss2抑制剂显现了对sars-cov-2进行抗病毒干预的差异化作用机制，且tmprss2抑制剂为covid-19患者提供新颖治疗。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明部分地涉及跨膜丝氨酸蛋白酶2的抑制剂。还提供包含至少一种本公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本文还描述了使用该化合物和组合物治疗病症和/或疾病(例如病毒感染)的方法。这些不同的方面中的每一个可以通过本文描述的各种实施方案来更具体地描述，这些实施方案可以同等地适用于不同的方面。

2、在一个实施方案中，本文中提供由式i表示的化合物：

3、

4、其中a选自：苯基、萘基、5-6元杂芳基、c1-6烷基和c1-6环烷基，其中a任选地经一个、两个或三个各自独立地选自ra的取代基取代；r1选自：氢和c1-6烷基；b选自：5-6元单环杂芳基、8-10元双环杂芳基和8-10元双环杂环基，其中b含有至少一个氮且b在一个、两个或三个碳上任选地经各自独立地选自rb的取代基取代；其中当该杂环基含有-nh部分时，-nh的氮可任选地经一或多个各自选自rh的取代基取代；w选自苯基和杂芳基，其中w在碳上经弹头部分rw取代，其中rw选自：脒、胺肟、胍和n-羟基胍；ra选自：苯基、5-6元杂芳基和4-10元杂环基，其中ra可任选地经一或多个各自选自rg的取代基取代；其中当该杂环基含有-nh部分时，-nh的氮可任选地经一或多个各自选自rh的取代基取代；或ra选自：卤素、氰基、羟基、-n(rirj)、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c3-6烯氧基、c3-6炔氧基、c3-6环烷氧基、c1-6烷基-s(o)w-、c1-6烷基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-、c1-6烷基羰基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-so2-、c1-6烷基-so2-n(ra)-、c1-6烷氧基羰基-n(ra)-、c1-6烷基羰基-n(ra)-c1-6烷基-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-c1-6烷基-和c1-6烷氧基c1-6烷基-；其中该c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c3-6烯氧基、c3-6炔氧基、c3-6环烷氧基、c1-6烷基-s(o)w-、c1-6烷基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-、c1-6烷基羰基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-so2-、c1-6烷基-so2-n(ra)-、c1-6烷氧基羰基-n(ra)-、c1-6烷基羰基-n(ra)c1-6烷基-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-c1-6烷基-或c1-6烷氧基-c1-6烷基可任选地经以下基团取代：rp、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(nra)-、杂环基、杂环基氧基或杂环基-n(ra)-；其中该苯基或杂芳基可任选地经一或多个选自rf的取代基取代；其中该杂环基可任选地经一或多个选自rg的取代基取代；且其中当该杂环基含有-nh部分时，-nh的氮可任选地经一或多个各自选自rh的取代基取代；rb选自：卤素、氰基、羟基、-n(rirj)、苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基、-ork、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c3-6烯氧基、c3-6炔氧基、c3-6环烷氧基、c1-6烷基-s(o)w-(其中w为0、1或2)、c1-6烷基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-、c1-6烷基羰基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-so2-、c1-6烷基-so2-n(ra)-、c1-6烷氧基羰基-n(ra)-、c1-6烷基羰基-n(ra)-c1-6烷基-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-c1-6烷基-和c1-6烷氧基c1-6烷基-；其中该c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c3-6烯氧基、c3-6炔氧基、c3-6环烷氧基、c1-6烷基-s(o)w-、c1-6烷基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-、c1-6烷基羰基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-so2-、c1-6烷基-so2-n(ra)-、c1-6烷氧基羰基-n(ra)-、c1-6烷基羰基-n(ra)c1-6烷基-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-c1-6烷基-和c1-6烷氧基-c1-6烷基可任选地经一个、两个或三个rp、苯基、苯氧基、5-6元杂芳基、杂芳氧基、5-6元杂芳基-(nra)-、4-6元杂环基、4-6元杂环基氧基或4-6元杂环基-n(ra)-取代；且其中该杂芳基或苯基可任选地经一或多个各自选自rf的取代基取代；且其中该杂环基可任选地经一或多个各自选自rg的取代基取代；且其中当该杂环基含有-nh部分时，-nh的氮可任选地经一或多个各自选自rh的取代基取代；ra和rb在每次出现时独立地选自：氢和c1-3烷基，其中该c1-3烷基可任选地经一或多个各自选自下组的取代基取代：卤素、氰基、氧代和羟基；或ra和rb与其所连接的氮一起可形成4-6元杂环，该杂环可具有选自o、s和n的另外的杂原子；其中该4-6元杂环可任选地经一或多个各自选自下组的取代基取代：卤素、氰基、氧代和羟基；rf在每次出现时独立地选自：rp、氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷基-s(o)w-、c1-6烷基羰基-n(ra)-和c1-6烷氧基羰基-n(ra)-；其中该c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷基-s(o)w-、c1-6烷基羰基-n(ra)-或c1-6烷氧基羰基-n(ra)-可任选地经一或多个各自选自rp的取代基取代；rg在每次出现时独立地选自：rp、氢、氧代、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基-s(o)w-、c1-6烷基羰基-n(ra)-、c1-6烷氧基羰基-n(ra)-和-c(o)-nh(ch3)；其中该c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基-s(o)w-、c1-6烷基羰基-n(ra)-或c1-6烷氧基羰基-n(ra)-可任选地经一或多个各自选自rp的取代基取代；rh在每次出现时独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c3-6烯基、c3-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、(rirj)n-、c1-6烷基-s(o)2-、c1-6烷氧基羰基-、(rirj)n-羰基-和(rirj)n-so2-；其中该c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6烯基、c3-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷基-s(o)2-或c1-6烷基羰基-可任选地经一或多个各自选自rp的取代基取代；ri和rj在每次出现时独立地选自：氢、c1-6烷基和c3-6环烷基；其中该c1-6烷基和c3-6环烷基可任选地经一或多个各自选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(rarb)n-、(rarb)n-羰基-、(rarb)n-羰基-(ra)n-和c1-3烷氧基；或ri和rj与其所连接的氮一起形成4-7元杂环，该杂环可具有选自o、s和n的另外的杂原子；其中该4-7元杂环可任选地在碳上经一或多个各自选自下组的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、(rarb)n-、(rarb)n-so2-和(rarb)n-羰基-；其中该c1-6烷基或c1-6烷氧基可任选地经卤素、羟基或氰基取代；其中该4-7元杂环可任选地在氮上经一或多个各自选自下组的取代基取代：c1-6烷基和(rarb)n-羰基-；且其中该c1-6烷基可任选地经一或多个各自选自下组的取代基取代：卤素、羟基和氰基；rp在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氰基、c1-6烷氧基、(riirjj)n-、(riirjj)n-羰基-、(riirjj)n-so2-、(riirjj)n-羰基-n(rii)-、(ch3)c(o)n(rii)-、-c(o)oh和-c(o)n(riirjj)；rii和rjj在每次出现时独立地选自：氢、c1-6烷基和c3-6环烷基；rk选自：c1-6烷基、c3-6环烷基、4-6元杂环基、c1-6烷基-(4-6元杂环基)和c1-6烷基-(5-6元杂芳基)，其中该c1-6烷基可任选地经一个、两个或三个rp取代；w为0、1或2；及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药。

5、在一些实施方案中，本文提供由式i-a表示的化合物：

6、

7、在一些实施方案中，本文提供由式i-b表示的化合物：

8、

9、在一些实施方案中，本文提供由式i-d表示的化合物：

10、

11、其中rg在每次出现时独立地选自：h、卤素和c1-6烷氧基；m为1、2或3；且p为1、2或3。

12、在一个实施方案中，本文提供由式ii表示的化合物：

13、

14、c和d在每次出现时独立地选自：苯基和5-6元单环杂芳基，其中该苯基或5-6元单环杂芳基可任选地经一或多个各自选自rg的取代基取代；r2选自：氢和c1-6烷基；b选自：5-6元单环杂芳基、8-10元双环杂芳基和8-10元双环杂环基，其中b含有至少一个氮且b在一个、两个或三个碳上任选地经各自独立地选自rb的取代基取代；其中当该杂环基含有-nh部分时，-nh的氮可任选地经一或多个各自选自rh的取代基取代；w选自苯基和杂芳基，其中w在碳上经弹头部分rw取代，其中rw选自：脒、胺肟、胍和n-羟基胍；rb选自：卤素、氰基、羟基、-n(rirj)、苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基、-ork、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c3-6烯氧基、c3-6炔氧基、c3-6环烷氧基、c1-6烷基-s(o)w-(其中w为0、1或2)、c1-6烷基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-、c1-6烷基羰基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-so2-、c1-6烷基-so2-n(ra)-、c1-6烷氧基羰基-n(ra)-、c1-6烷基羰基-n(ra)-c1-6烷基-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-c1-6烷基-、c1-6烷氧基c1-6烷基-；其中该c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c3-6烯氧基、c3-6炔氧基、c3-6环烷氧基、c1-6烷基-s(o)w-、c1-6烷基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-、c1-6烷基羰基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-n(ra)-、c1-6烷基-n(ra)-so2-、c1-6烷基-so2-n(ra)-、c1-6烷氧基羰基-n(ra)-、c1-6烷基羰基-n(ra)c1-6烷基-、c1-6烷基-n(ra)-羰基-c1-6烷基-和c1-6烷氧基-c1-6烷基可任选地经以下基团取代：rp、苯基、苯氧基、5-6元杂芳基、杂芳氧基、5-6元杂芳基-(nra)-、4-6元杂环基、4-6元杂环基氧基或4-6元杂环基-n(ra)-；且其中该杂芳基或苯基可任选地经一或多个各自选自rf的取代基取代；且其中该杂环基可任选地经一或多个各自选自rg的取代基取代；且其中当该杂环基含有-nh部分时，-nh的氮可任选地经一或多个各自选自rh的取代基取代；ra和rb在每次出现时独立地选自：氢和c1-3烷基，其中该c1-3烷基可任选地经一或多个各自选自下组的取代基取代：卤素、氰基、氧代和羟基；或ra和rb与其所连接的氮一起可形成4-6元杂环，该杂环可具有选自o、s和n的另外的杂原子；其中该4-6元杂环可任选地经一或多个各自选自下组的取代基取代：卤素、氰基、氧代和羟基；rg在每次出现时独立地选自：rp、氢、氧代、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基-s(o)w-、c1-6烷基羰基-n(ra)-和c1-6烷氧基羰基-n(ra)-；其中该c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基-s(o)w-、c1-6烷基羰基-n(ra)-或c1-6烷氧基羰基-n(ra)-可任选地经一或多个各自选自rp的取代基取代；rh在每次出现时独立地选自：氢、卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c3-6烯基、c3-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、(rirj)n-、c1-6烷基-s(o)2-、c1-6烷氧基羰基-、(rirj)n-羰基-和(rirj)n-so2-；其中该c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6烯基、c3-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷基-s(o)2-或c1-6烷基羰基-可任选地经一或多个各自选自rp的取代基取代；ri和rj在每次出现时独立地选自：氢、c1-6烷基和c3-6环烷基；其中该c1-6烷基和c3-6环烷基可任选地经一或多个各自选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(rarb)n-、(rarb)n-羰基-、(rarb)n-羰基-(ra)n-和c1-3烷氧基；或ri和rj与其所连接的氮一起形成4-7元杂环，该杂环可具有选自o、s和n的另外的杂原子；其中该4-7元杂环可任选地在碳上经一或多个各自选自下组的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、(rarb)n-、(rarb)n-so2-和(rarb)n-羰基-；其中该c1-6烷基或c1-6烷氧基可任选地经卤素、羟基或氰基取代；其中该4-7元杂环可任选地在氮上经一或多个各自选自下组的取代基取代：c1-6烷基和(rarb)n-羰基-；且其中该c1-6烷基可任选地经一或多个各自选自下组的取代基取代：卤素、羟基和氰基；rp在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氰基、c1-6烷氧基、(riirjj)n-、(riirjj)n-羰基-、(riirjj)n-so2-、(riirjj)n-羰基-n(rii)-、(ch3)c(o)n(rii)-、-c(o)oh和-c(o)n(riirjj)；rii和rjj在每次出现时独立地选自：氢、c1-6烷基和c3-6环烷基；rk选自：c1-6烷基、c3-6环烷基、4-6元杂环基、c1-6烷基-(4-6元杂环基)和c1-6烷基-(5-6元杂芳基)，其中该c1-6烷基可任选地经一个、两个或三个rp取代；w为0、1或2；及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药。

15、在一些实施方案中，本文提供由式ii-a表示的化合物：

16、

17、在一些实施方案中，本文提供由式iii表示的化合物：

18、

19、其中，a选自：苯基、萘基和5-6元杂芳基，其中a任选地经一个、两个或三个各自独立地选自ra的取代基取代；r11、r12、r13和r14在每次出现时独立地选自：h、-cn、-oh、-no2、-nh2、卤素、c1-6卤烷基、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基；r15a选自：h、c1-6烷基和c3-6环烷基；r15、r16、r17和r18每次出现时独立地选自：h、-no2、-nh2、氰基、羟基、卤素、c1-6卤烷基、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基；ra选自：-no2、-nh2、氰基、羟基、卤素、c1-6卤烷基、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基；z1为c或n，其中当z1为n时，则r11不存在；z2为c或n，其中当z2为n时，则r13不存在；及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药。