作为EGFR抑制剂的吲哚啉化合物和衍生物的制作方法

本文公开了新颖的药物活性化合物和它们的制备方法。所述化合物抑制突变型egfr并且可用于治疗肿瘤疾病。

背景技术：

1、表皮生长因子受体(egfr)属于erbb家族，是一种跨膜受体酪氨酸激酶(rtk)，它在细胞增殖、分化和运动中起到基础关键作用(y.yarden等人，nat.rev.mol.cellbiol.2001；2：127-137.)。egfr和其它erbb家族成员的同二聚或异二聚激活细胞质酪氨酸激酶结构域，从而起始细胞内信号传导。egfr的过表达或激活突变与许多类型癌症的显现有关，所述癌症例如胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌和非小细胞肺癌(yewalec.等人，biomaterials.2013，34(34)：8690-8707.)。已经确定egfr酪氨酸激酶结构域中的激活突变(l858r突变和外显子-19缺失)是nsclc的致癌驱动因子(konduri，k.等人，cancerdiscovery 2016，6(6)，601-611.)。第一代egfr酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tki)吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)已经被批准用于具有egfr激活突变的nsclc患者(m.maemondo，n.engl.j.med.362(2010)2380-2388.)。虽然大部分患有egfr突变nsclc的患者对这些疗法作出了反应，但是患者平均在治疗一年之后典型地发展抗性。对吉非替尼和埃罗替尼的获得性抗性存在几种机制，包括次级苏氨酸790至甲硫氨酸790突变(t790m)，又称为“看门(gatekeeper)”t790m突变(xu y.等人，cancer biol ther.2010，9(8)：572-582.)。因此，第二代egfr-tki阿法替尼(afatinib)和第三代egfr-tki奥希替尼(osimertinib)(azd9291)作为结合于cys797的不可逆的egfr抑制剂进行研发，用于治疗具有t790m突变的患者。具体地说，基本上不靶向wt egfr的奥希替尼已经在具有egfr t790m的nsclc患者中实现了更大的临床反应率。然而，几项近期的研究已经报告了在奥希替尼临床疗法下的三级cys797至ser797(c797s)点突变(thress ks等人，nat.med.2015，21(6)：560-562.)。需要可以克服非小细胞肺癌(nsclc)中的egfr(c797s)抗性阻碍的药物。

2、本技术提供新颖的egfr-tki，其抑制具有所有当前抗性突变l858r、t790m和c797s的致癌egfr。

技术实现思路

1、本发明的一个目标是提供作为突变型egfr的选择性酪氨酸激酶抑制剂的化合物和衍生物、它们作为治疗活性物质、尤其是作为治疗肿瘤疾病的剂的用途、以及它们的制备方法。

2、方面1.一种式(i)化合物：

3、

4、或其n-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药，其中：

5、x1为单键、nr4、o、s、s(o)、s(o)2或ch2；

6、z1为n或cr9，z2为n或cr10，z3为n或cr11，z4为n或cr12；

7、r1为-s(o)r1a、-s(o)2r1a、-c(o)r1a、-p(o)r1ar1b或

8、r1a和r1b各独立地为h、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-cn、-or1d、-ch2conr1dr1e、-ch2ch2conr1dr1e、-ch2ch2ch2conr1dr1e、-nr1dr1e、-ch2nr1dr1e、-ch2ch2nr1dr1e、-ch2ch2ch2nr1dr1e或-nr1dcor1e，其中所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基r1f取代；

9、r1d和r1e各独立地为氢、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或

10、r1d和r1e连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基r1f取代；

11、r1f在每次出现时独立地为氢、卤素、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基(＝o)、-cn、-or1g、-cor1g、-co2r1g、-conr1gr1h、-nr1gr1h、-nr1gcor1h或-nr1gco2r1h；或

12、两个r1f连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个以下取代基取代：氢、卤素、羟基、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基或-cn；

13、r1g和r1h各独立地为氢、卤素、羟基、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

14、r2、r3a、r3b和r3c各为氢、卤素、-c1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-cn、氧代基(＝o)、-or2a、-cor2a、-co2r2a、-conr2ar2b、-nr2ar2b、-nr2acor2b或-nr2aco2r2b，其中-c1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基r2c取代；或

15、(r2和r3a)连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基r2c取代；或

16、当m≥2时，两个孪位r2连同它们所连接的原子一起形成3至12元螺环，或两个r2连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基r2c取代；或

17、(r3a和r3b)或(r3b和r3c)连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基r2c取代；

18、r2a和r2b各独立地为氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基r2c取代；

19、r2c在每次出现时独立地为卤素、氨基、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基(＝o)、-cn、-or2d、-cor2d、-co2r2d、-conr2dr2e、-nr2dr2e、-nr2dcor2e或-nr2dco2r2e；

20、r2d和r2e各独立地为氢、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

21、r4和r7各独立地为氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基或环烷基，其中所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基或环烷基每一个任选地经至少一个取代基r4a取代；

22、r4a独立地为氢、卤素、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、-cn或-or4b；

23、r4b为氢、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-或-c3-6环烷基；

24、r5和r6独立地为氢、卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-cn、-or5a、-cor5a、-co2r5a、-conr5ar5b、-nr5ar5b或-nr5acor5b，其中所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基r5c取代；

25、r5a和r5b各独立地为氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基r5c取代；

26、r5c在每次出现时独立地为卤素、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

27、或r5和r6连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧、硫或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基r56取代；

28、r56为氢、卤素、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-6环烷基、3至8元杂环基、-c6-12芳基、3至8元杂芳基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、氧代基(＝o)、-cn、-or56a、-cor56a、-co2r56a、-conr56ar56b、-nr56ar56b或-nr56acor56b；

29、r56a和r56b各独立地为氢、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

30、r8为卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-or8a或-nr8ar8b，其中所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基r8c取代；

31、r8a和r8b各独立地为氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基r8d取代；或

32、r8a和r8b连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基r8d取代；

33、r8c独立地为氢、卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基(＝o)、-cn、-or8f、-cor8f、-co2r8f、-conr8fr8g、-nr8fr8g或-nr8fcor8g，其中所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个r8e取代；或

34、两个r8c连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个r8e取代；

35、r8d和r8e各独立地为氢、卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基(＝o)、-cn、-or8h、-cor8h、-co2r8h、-conr8hr8i、-nr8hr8i或-nr8hcor8i，其中所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、-c1-8烷氧基或c1-8烷氧基-c1-8烷基-取代；或

36、两个r8e连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、-c1-8烷氧基或c1-8烷氧基-c1-8烷基-取代；

37、r8f、r8g、r8h和r8i各独立地为氢、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

38、r9、r10、r11和r12各独立地为氢、卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、-c6-12芳基、杂芳基、-cn、-or9d、-ch2conr9dr9e、-ch2ch2conr9dr9e、-ch2ch2ch2conr9dr9e、-nr9dr9e、-ch2nr9dr9e、-ch2ch2nr9dr9e、-ch2ch2ch2nr9dr9e或-nr9dcor9e，其中所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基r9f取代；或

39、(r9和r11)或(r10和r12)连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基r9f取代；

40、r9d和r9e各独立地为氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基每一个任选地经至少一个卤素、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、-c1-8烷氧基或c1-8烷氧基-c1-8烷基-取代；或

41、r9d和r9c连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基r9f取代；

42、r9f在每次出现时独立地为氢、卤素、-卤代c1-8烷基、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、芳基、杂芳基、氧代基(＝o)、-cn、-or9g、-cor9g、-co2r9g、-conr9gr9h、-nr9gr9h、-nr9gcor9h或-nr9gco2r9h；或

43、两个r9f连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个卤素、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、-c1-8烷氧基或c1-8烷氧基-c1-8烷基-取代；

44、r9g和r9h各独立地为氢、卤素、羟基、-c1-8烷基、-卤代c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

45、n为0、1、2或3；

46、m为0、1、2、3或4。

47、在一些实施方案中，z1为cr9，z2为cr10，z3为cr11，z4为cr12。在一些实施方案中，z1、z2、z3和z4各为ch。在一些实施方案中，z1为n，z2为cr10，z3为cr11，z4为cr12。在一些实施方案中，z1为n，并且z2、z3和z4各为ch。

48、方面2.方面1的化合物，其中

49、r1为-s(o)2r1a、-c(o)r1a或

50、r1a和r1b各为h、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、-ch2conr1dr1e、-ch2ch2conr1dr1e、-ch2ch2ch2conr1dr1e、-nr1dr1e、-ch2nr1dr1e、-ch2ch2nr1dr1e或-ch2ch2ch2nr1dr1e，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并吡唑基每一个任选地经至少一个取代基r1f取代；

51、r1d和r1e各独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并吡唑基；或

52、r1f在每次出现时独立地为氢、-f、-cl、-br、-i、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基或-cn，或

53、两个r1f连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个以下取代基取代：氢、f、cl、br、i、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、氧代基或-cn；

54、r1g和r1h各独立地为氢、f、cl、br、i、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啡基、环氧乙基、环氧丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并吡唑基。

55、方面3.方面1的化合物，其中

56、r1为-s(o)2r1a、-c(o)r1a或

57、r1a为-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-环丙基、-叔丁基、-ch2f、-chf2、-cf3、-n(ch3)2、-nhch3、-ch2n(ch3)2、-ch2ch2n(ch3)2或-ch2ch2ch2n(ch3)2。

58、方面4.方面1的化合物，其中

59、r2、r3a、r3b和r3c在每次出现时为氢、-f、-cl、-br、-i、-c1-8烷基、c3-8环烷基、-cn、氧代基(＝o)、-or2a或-cor2a，其中-c1-8烷基、c3-8环烷基、3至8元杂环基、c6-c12芳基或5至12元杂芳基每一个任选地经至少一个取代基r2c取代，

60、(r2和r3a)、两个r2、(r3a和r3b)或(r3b和r3c)连同它们所连接的原子一起形成3至8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基r2c取代；

61、r2a独立地为氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、c3-8环烷基、3至8元杂环基、c6-12芳基或5至12元杂芳基，其中-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-或c3-8环烷基每一个任选地经至少一个取代基r2c取代；

62、r2c在每次出现时独立地为-f、-cl、-br、-i、羟基、-nh2、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-c6h13、-c7h15、-c8h17、苯基、氧代基(＝o)、-cn、-och3、-oc2h5、-oc3h7、-oc4h9、-oc5h11、-oc6h13、-oc7h15、-oc8h17、-coch3、-coc2h5、-coc3h7、-coc4h9、-coc5h11、-coc6h13、-coc7h15、-coc8h17、-co2ch3、-co2c2h5、-co2c3h7、-co2c4h9、-co2c5h11、-co2c6h13、-co2c7h15或-co2c8h17。

63、方面5.方面1的化合物，其中

64、r2为氢、-f、-cl、-br、-i、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-c6h13、-c7h15、-c8h17、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh或氧代基；或

65、当m≥2时，两个孪位r2连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元或6元螺环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员。

66、方面6.方面1的化合物，其中

67、r2为氢、f、cl、br、i、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh或氧代基；或

68、当m≥2时，两个孪位r2连同它们所连接的原子一起形成螺环丙基或螺环丁基。

69、方面7.方面1的化合物，其中

70、r3a、r3b和r3c各为氢、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-or2a、-cor2a或-co2r2a，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基每一个任选地经至少一个取代基r2c取代，

71、r2a各独立地为氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-或c3-8环烷基，其中-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-或c3-8环烷基每一个任选地经至少一个取代基r2c取代；

72、r2c在每次出现时独立地为羟基、卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基或-c3-8环烷基。

73、方面8.方面1的化合物，其中

74、r3a、r3b和r3c各为-h、-f、-cl、-br、-i、羟基、氨基、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-c6h13、-c7h15、-c8h17、苯基、氧代基(＝o)、-cn、-och3、-oc2h5、-oc3h7、-oc4h9、-oc5h11、-oc6h13、-oc7h15、-oc8h17、-coch3、-coc2h5、-coc3h7、-coc4h9、-coc5h11、-coc6h13、-coc7h15、-coc8h17、-co2ch3、-co2c2h5、-co2c3h7、-co2c4h9、-co2c5h11、-co2c6h13、-co2c7h15或-co2c8h17。

75、方面9.方面1的化合物，其中

76、为

77、

78、方面10.方面1的化合物，其中

79、r4和r7各独立地为-h、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-c6h13、-c7hi5或-c8h17。

80、方面11.方面1的化合物，其中

81、r5和r6独立地为氢、-f、-cl、-br、-i、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-cn、-or5a或-nr5ar5b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基每一个任选地经至少一个取代基r5c取代；

82、r5a和r5b各独立地为氢、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-或-c3-6环烷基，其中所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-或-c3-6环烷基每一个任选地经至少一个取代基r5c取代；

83、r5c在每次出现时独立地为-f、-cl、-br、-i、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。

84、方面12.方面1的化合物，其中

85、r5和r6独立地为-h、-f、-cl、-br、-i、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-och3、-oc2h5、-oc3h7、-oc4h9、-oc5h11、-ch2f、-chf2、-cf3、-cn、-nh2、-nhch3、-nhc2h5或-n(ch3)2。

86、方面13.方面1的化合物，其中

87、r5和r6连同它们所连接的原子一起形成4元、5元、6元或7元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基r56取代；

88、r56为-h、-f、-cl、-br、-i、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-c6h13、-c7h15、-c8h17、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-cn、-or56a、-cor56a或-co2r56a，其中所述-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-c6h13、-c7hi5、-c8h17、-c2-8烯基或-c2-8炔基每一个任选地经至少一个卤素取代。

89、方面14.方面1的化合物，其中

90、为

91、方面15.方面1的化合物，其中为其中*是指连接至-n(r7)-部分的位置，并且**是指连接至r8的位置。

92、方面16.方面1或15的化合物，其中

93、r9、r10、r11和r12各独立地为氢、卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、3至8元杂环基、-cn或-or9d，其中所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-8环烷基、3至8元杂环基、-c6-12芳基或5至8元杂芳基每一个任选地经至少一个取代基r9f取代；或

94、(r9和r11)或(r10和r12)或(r14和r15)连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基r9f取代；

95、r9d和r9e各独立地为-h、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-c6h13、-c7h15或-c8h17；或

96、r9d和r9e连同它们所连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基r9f取代；

97、r9f在每次出现时独立地为氢、卤素、羟基、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-8环烷基、3至8元杂环基、-c6-12芳基、5至8元杂芳基、氧代基(＝o)、-cn、-or9g、-cor9g、-co2r9g、-conr9gr9h、-nr9gr9h、-nr9gcor9h或-nr9gco2r9h；

98、r9g和r9h各独立地为-h、-f、-cl、-br、-i、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-c6h13、-c7h15、-c8h17或-oh。

99、方面17.方面1或15的化合物，其中

100、r9、r10、r11和r12各独立地为-h、-f、-cl、-br、-i、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-c6h13、-c7h15、-c8h17、-cn、-och3、-oc2h5、-oc3h7、-oc4h9、-oc5h11、-oc6h13、-oc7h15或-oc8h17；或

101、(r9和r11)或(r10和r12)连同它们所连接的原子一起形成5元、6元或7元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮或氧组成的组的额外杂原子，所述环任选地经至少一个取代基r9f取代；

102、r9f在每次出现时独立地为-h、-f、-cl、-br、-i、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-c6h13、-c7h15、-c8h17、-cn、-och3、-oc2h5、-oc3h7、-oc4h9、-oc5h11、-oc6h13、-oc7h15或-oc8h17；或

103、两个r9f连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个-f、-cl、-br、-i、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-c6h13、-c7h15、-c8h17、-cn、-och3、-oc2h5、-oc3h7、-oc4h9、-oc5h11、-oc6h13、-oc7h15或-oc8h17取代。

104、方面18.方面1或15的化合物，其中

105、为

106、其中*是指连接至-n(r7)-部分的位置，并且**是指连接至r8的位置。

107、方面19.方面1的化合物，其中

108、r8为-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、包含1或2个氮原子作为环成员的4至8元单环杂环基、选自由氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、二氮杂螺[4.5]癸烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[4.4]壬烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂螺[3.4]辛烷基、二氮杂螺[3.4]辛烷基、氮杂螺[3.3]庚烷基或二氮杂螺[3.3]庚烷基(优选地3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基或2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)组成的组的螺杂环基、选自由氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氮杂双环[3.1.1]庚烷基、二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基或二氮杂双环[3.2.1]辛烷基(优选地2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)组成的组的桥连杂环基、5至8元杂芳基、-or8a或-nr8ar8b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、4至8元单环杂环基、螺杂环基或杂芳基每一个任选地经至少一个取代基r8c取代；

109、r8a和r8b各独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、4至8元杂环基、5至8元杂芳基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、苯基或5至8元杂芳基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、4至8元杂环基、5至8元杂芳基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、苯基或5至8元杂芳基每一个任选地经至少一个取代基r8d取代；或

110、r8a和r8b连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮或氧组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基r8d取代；

111、r8c独立地为氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3至12元杂环基、5至8元杂芳基、氧代基(＝o)、-cn、-och3、-oc2h5、-oc3h7、-oc4h9、-oc5h11、-oc6h13、-oc7h15、-oc8h17、-coch3、-coc2h5、-coc3h7、-coc4h9、-coc5h11、-coc6h13、-coc7h15、-coc8h17、-conr8fr8g、-nr8fr8g或-nr8fcor8g，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3至12元杂环基、5至8元杂芳基每一个任选地经至少一个r8e取代；或

112、两个r8c连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个r8e取代；

113、r8d和r8e各独立地为氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3至8元杂环基、苯基、5至8元杂芳基、氧代基(＝o)、-cn、-oh、-och3、-oc2h5、-oc3h7、-oc4h9、-oc5h11、-oc6h13、-oc7h15、-oc8h17、-coch3、-coc2h5、-coc3h7、-coc4h9、-coc5h11、-coc6h13、-coc7h15、-coc8h17、-co2ch3、-co2c2h5、-co2c3h7、-co2c4h9、-co2c5h11、-co2c6h13、-co2c7h15、-co2c8h17、-conr8hr8i、-nr8hr8i或-nr8hcor8i，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3至8元杂环基、苯基、5至8元杂芳基每一个任选地经至少一个-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3至8元杂环基、苯基、5至8元杂芳基、苯基、羟基、-och3、-oc2h5、-oc3h7、-oc4h9、-oc5h11、-oc6h13、-oc7h15、-oc8h17或c1-8烷氧基-c1-8烷基-取代；

114、r8f、r8g、r8h和r8i各独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丁基、环戊基、环己基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3至8元杂环基、苯基或5至8元杂芳基。

115、方面20.方面1的化合物，其中

116、r8为f、cl、br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基、-or8a或-nr8ar8b，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基每一个任选地经至少一个取代基r8c取代；

117、r8a和r8b各独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基或吡唑基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基或吡唑基每一个任选地经至少一个取代基r8d取代；或

118、r8a和r8b连同它们所连接的原子一起形成4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮或氧组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基r8d取代；

119、r8c独立地为氢、f、cl、br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氧代基(＝o)、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基、-cn、-or8f或-nr8fr8g，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基每一个任选地经至少一个r8e取代；或

120、两个r8c连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个r8e取代；

121、r8d和r8e各独立地为氢、f、cl、br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氧代基(＝o)、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基、-cn、-or8h或-nr8hr8i，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基每一个任选地经至少一个f、cl、br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基或吡唑基取代；或

122、两个r8e连同它们所连接的原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自由氮、氧或任选地氧化的硫组成的组的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个f、cl、br、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡唑基或-cn取代；

123、r8f、r8g、r8h和r8i各独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基或吡唑基。

124、方面21.方面1的化合物，其中r8为

125、方面22.方面1的化合物，所述化合物为

126、

127、

128、

129、

130、

131、

132、

133、

134、

135、

136、方面23.一种药物组合物，所述药物组合物包含方面1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

137、方面24.一种治疗涉及egfr调节的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的方面1-22中任一项的化合物或其n-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其前药。

138、方面25.方面24的方法，其中所述疾病为癌症，优选为胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌或非小细胞肺癌。

139、方面26.方面1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药用于制备供治疗会受到egfr调节影响的疾病用的药物的用途。

140、方面27.方面26的用途，其中所述疾病为癌症，优选为胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌或非小细胞肺癌。

141、方面28.方面1-22中任一项的化合物用于制备供治疗会受到egfr调节影响的疾病用的protac药品的用途。