制备3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1H-环戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈的方法与流程

本文披露了制备3-氟-5-(((1s,2ar)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羟基-2,2a,3,4-四氢-1h-环戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈(下文称为化合物(i))或其药学上可接受的盐的方法，所述化合物具有结构：

背景技术：

1、化合物(i)是缺氧诱导因子-2α(hif-2α)抑制剂并且正在研发中，用于治疗hif-2α的异常活动介导的疾病，包括癌症(如肾癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤以及副神经节瘤、生长抑素瘤、成血管细胞瘤、胃肠道间质瘤(gist)、垂体瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、红细胞增多症及视网膜癌)以及非癌症疾病(如肺动脉高压(pah)、反流性食管炎、脂肪肝、nash、炎性疾病(如炎性肠病)、自身免疫性疾病(如移植物抗宿主疾病)、以及铁过剩)。

2、化合物(i)的合成披露于2020年4月16日提交的pct申请公开号wo 2020/214853中的实例5中。需要可替代的方法，允许以有成本效益的方式大规模合成化合物(i)。本文披露的方法满足了此需求以及相关需求。

技术实现思路

1、本文提供了一种方法，所述方法使得生产高纯度(包括对映异构体纯度)化合物(i)，以及以有成本效益的方式生产具有可行性，并且所述方法适合以商业规模使用。还提供了制备用于此方法中的某些中间体的方法。

2、在一方面，提供了制备化合物(11)的方法

3、

4、所述方法包括还原化合物(10)的酮部分：

5、

6、通过使用：

7、(a)有机溶剂中的硼氢化钠，所述有机溶剂选自由以下组成的组：(i)包含乙酸或三氟乙酸的乙醇，(ii)环醚，以及(iii)环醚和乙醇的混合物，其中(ii)中的环醚和(iii)中的环醚和乙醇的混合物任选地包含乙酸或三氟乙酸；或

8、(b)合适的有机溶剂中的硼氢化锂，所述合适的有机溶剂任选地包含乙酸或三氟乙酸。

9、在第二方面的第一实施例中，提供了制备化合物(i)的方法：

10、

11、        

12、所述方法包括：

13、(i)制备化合物(11)：

14、

15、所述方法包括还原化合物(10)的酮部分：

16、

17、通过使用：

18、(a)有机溶剂中的硼氢化钠，所述有机溶剂选自由以下组成的组：(i)包含乙酸或三氟乙酸的乙醇，(ii)环醚，以及(iii)环醚和乙醇的混合物，其中(ii)中的环醚和(iii)中的环醚和乙醇的混合物任选地包含乙酸或三氟乙酸；或

19、(b)合适的有机溶剂中的硼氢化锂，所述合适的有机溶剂任选地包含乙酸或三氟乙酸；以及

20、(ii)将化合物(11)：

21、

22、转换为化合物(i)：

23、

24、通过在合适的有机溶剂中的有机碱存在下将化合物(11)与脱氧氟化剂反应。

25、在第二方面的第二实施例中，第一方面的方法进一步包括将化合物(11)：

26、

27、转换为化合物(i)：

28、

29、通过在合适的有机溶剂中的有机碱存在下将化合物(11)与脱氧氟化剂反应。

30、在第三方面中，提供了制备化合物(10)的方法：

31、

32、所述方法包括将化合物(9)：

33、

34、在除了二甲基甲酰胺以外的合适的有机溶剂中的碱存在下与3-氟-5-羟基苯甲腈反应。

35、在第四方面中，第一方面的方法和第二方面的每个实施例进一步包括制备化合物(10)：

36、

37、通过将化合物(9)：

38、

39、在合适的有机溶剂中的碱存在下与3-氟-5-羟基苯甲腈反应。

40、在第五方面中，提供了制备化合物(9)的方法：

41、

42、所述方法包括对化合物(8)的亚乙烯基部分进行氧化裂解：

43、

44、通过使用(i)在水性乙腈中的氯化钌存在下的高碘酸钠，(ii)在合适的有机溶剂中的氯化钌存在下的或(iii)在合适的有机溶剂中的

45、在第六方面中，第三和第四方面的方法进一步包括制备化合物(9)：

46、

47、通过使用合适的有机溶剂或水性有机溶剂中的合适的氧化剂，对化合物(8)的亚乙烯基部分进行氧化裂解：

48、

49、在第七方面中，提供了制备化合物(8)的方法：

50、

51、所述方法包括在化合物(7)中的烯烃和溴基之间进行分子内环化：

52、

53、通过在除了二甲基甲酰胺以外的合适的有机溶剂中的碱存在下使用钯催化剂处理化合物(7)。

54、在第八方面中，第五和第六方面的方法进一步包括制备化合物(8)：

55、

56、通过在合适的有机溶剂中的碱存在下使用钯催化剂，在化合物(7)中的烯烃和溴基之间进行分子内环化：

57、

58、   

59、在第九方面中，提供了制备化合物(7)的方法：

60、

61、所述方法包括在合适的有机溶剂中的去质子化剂存在下使用1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷溴化化合物(6)：

62、

63、在第十方面中，第七和第八方面的方法进一步包括制备化合物(7)：

64、

65、通过在合适的有机溶剂中的去质子化剂存在下使用溴化剂处理化合物(6)：

66、

67、在第十一方面中，第九和第十方面的方法进一步包括制备化合物(6)：

68、

69、通过在合适的有机溶剂中的(s)-2-((3-(叔丁基)-2-羟基苄基)氨基)-n,n,3-三甲基丁酰胺和碱存在下使用4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-烯-1-基)-1,3,2-二噁环戊硼烷处理化合物(5)：

70、

71、在第十二方面中，第十一方面的方法进一步包括制备化合物(5)：

72、

73、通过使用在合适的有机溶剂中的有机锂试剂处理化合物(4)：

74、

75、在第十三方面中，第十二方面的方法进一步包括制备化合物(4)：

76、

77、通过使用在合适的有机溶剂中的氟化剂处理化合物(3)：

78、

79、在第十四方面中，第十三方面的方法进一步包括制备化合物(3)：

80、

81、通过使用在合适的有机溶剂中的氧化剂处理化合物(2)：

82、

83、在第十五方面中，第十四方面的方法进一步包括制备化合物(2)：

84、

85、通过在合适的有机溶剂中的金属锌、三甲基氯硅烷、和1,2-二溴乙烷存在下使用乙基2-溴-2,2-二氟乙酸酯处理化合物(1)：

86、