靶向TROP2和CD3的抗体及其用途的制作方法

背景技术：

技术实现思路

1、在某些实施方案中，本文公开了根据下式的分离的多肽复合物：

2、a-l-b

3、(式i)

4、其中a包含与cd3结合的单链可变片段(scfv)；b包含与trop2结合的抗原结合片段(fab)或fab′，其中fab或fab′包含fab轻链多肽和fab重链多肽，fab轻链多肽包含fab轻链可变结构域，fab重链多肽包含fab重链可变结构域，fab重链可变结构域包含互补决定区(cdr)：hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，其中fab重链可变结构域的hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3包含：hc-cdr1：seq id no:10；hc-cdr2：seq id no:11；hc-cdr3：seq id no:12，且其中cdr在hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3中的至少一个中包含0-2个氨基酸修饰；且l包含将a连接至b的接头。在一些情况下，fab轻链可变结构域包含互补决定区(cdr)：lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3，其中fab轻链可变结构域的lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3包含：lc-cdr1：seq idno:13；lc-cdr2：seq id no:14；和lc-cdr3：seq id no:15，且其中cdr在lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的至少一个中包含0-2个氨基酸修饰。在一些情况下，scfv包含scfv轻链可变结构域和scfv重链可变结构域。在一些情况下，scfv重链可变结构域包含互补决定区(cdr)：hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，其中scfv重链可变结构域的hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3包含：hc-cdr1：seq id no:1；hc-cdr2：seq id no:2；hc-cdr3：seq id no:3，且其中cdr在hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3中的至少一个中包含0-2个氨基酸修饰。在一些情况下，scfv轻链可变结构域包含互补决定区(cdr)：lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3，其中scfv轻链可变结构域的lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3包含：lc-cdr1：seq id no:4；lc-cdr2：seq id no:5；和lc-cdr3：seq id no:6，且其中cdr在lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的至少一个中包含0-2个氨基酸修饰。在一些情况下，fab重链多肽包含与根据seq id no:17的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，fab重链多肽包含seq id no:17的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，fab重链多肽包含seq id no:17的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，fab重链多肽包含seq id no:17的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:17的至少200个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。在一些情况下，fab重链多肽包含根据seq id no:17的氨基酸序列。在一些情况下，fab轻链多肽包含与根据seq id no:16的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，fab轻链多肽包含seq id no:16的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，fab轻链多肽包含seq id no:16的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，fab轻链多肽包含seq id no:16的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:16的至少200个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。在一些情况下，fab轻链多肽包含根据seq id no:16的氨基酸序列。在一些情况下，scfv重链可变结构域包含与根据seq id no:8的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，scfv重链可变结构域包含seq id no:8的至少50个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，scfv重链可变结构域包含seq id no:8的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，scfv重链可变结构域包含seq id no:8的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:8的至少100个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。在一些情况下，scfv重链可变结构域包含根据seq id no:8的氨基酸序列。在一些情况下，scfv轻链可变结构域包含与根据seq id no:7的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，scfv轻链可变结构域包含seq id no:7的至少50个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，scfv轻链可变结构域包含seq idno:7的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，scfv轻链可变结构域包含seq id no:7的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:7的至少100个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。在一些情况下，scfv轻链可变结构域包含根据seqid no:7的氨基酸序列。在一些情况下，scfv包含与根据seq id no:9的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，scfv包含seq id no:9的至少150个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，scfv包含seq id no:9的至少225个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，scfv包含seq id no:9的至少225个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:9的至少225个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。在一些情况下，scfv包含根据seq id no:9的氨基酸序列。在一些情况下，接头将a的c-末端连接至b的n-末端。在一些情况下，接头将a的n-末端连接至b的c-末端。在一些情况下，接头将a的c-末端连接至fab重链多肽的n-末端。在一些情况下，接头将a的n-末端连接至fab重链多肽的c-末端。在一些情况下，接头将a的c-末端连接至fab轻链多肽的n-末端。在一些情况下，接头将a的n-末端连接至fab轻链多肽的c-末端。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv重链可变结构域。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv轻链可变结构域。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv重链可变结构域。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的n-末端。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv重链可变结构域的n-末端。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv重链可变结构域的c-末端。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv轻链可变结构域的n-末端。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv重链可变结构域的n-末端。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv重链可变结构域的c-末端。在一些情况下，接头长度为至少5个氨基酸。在一些情况下，接头长度为不超过30个氨基酸。在一些情况下，接头长度为至少5个氨基酸且不超过30个氨基酸。在一些情况下，接头长度为5个氨基酸。在一些情况下，接头长度为15个氨基酸。在一些实例中，接头包含seq idno:19(ggggsggggsggggs)或seq id no:18(ggggs)的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab轻链多肽包含与根据seq idno:20的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab重链多肽的氨基酸序列包含与根据seq id no:21的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab轻链多肽包含seq id no:20的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab重链多肽的氨基酸序列包含seq idno:21的至少400个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab轻链多肽包含seq id no:20的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab重链多肽的氨基酸序列包含seq id no:21的至少450个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab轻链多肽包含seq id no:20的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:20的至少200个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab重链多肽的氨基酸序列包含seq id no:21的至少450个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:21的至少450个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab轻链多肽包含根据seq id no:20的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab重链多肽的氨基酸序列包含seqid no:21的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含与根据seq id no:23的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含与根据seq id no:22的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含seq id no:23的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含seq id no:22的至少400个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含seq id no:23的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含seq id no:22的至少450个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含seq id no:23的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:23的至少200个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含seq id no:22的至少450个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:22的至少450个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含根据seq id no:23的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含seq id no:22的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含与根据seq id no:35的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含与根据seq id no:34的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含seq id no:35的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含seq id no:34的至少400个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含seq id no:35的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含seq id no:34的至少450个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含seq id no:35的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:35的至少200个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含seq id no:34的至少450个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:34的至少450个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。

5、在某些实施方案中，本文公开了根据下式的分离的多肽复合物：

6、a-l-d

7、(式ii)

8、其中a包含与cd3结合的单链可变片段(scfv)；d包含与trop2结合的抗原结合片段(fab)或fab′；且l包含将a的c-末端连接至d的n-末端的接头。在一些情况下，fab或fab′包含含有fab轻链可变结构域的fab轻链多肽链和含有fab重链可变结构域的fab重链多肽。根据权利要求65或66所述的分离的多肽复合物，其中scfv包含scfv轻链可变结构域和scfv重链可变结构域。在一些情况下，接头将a的c-末端连接至fab重链多肽的n-末端。在一些情况下，接头将a的c-末端连接至fab轻链多肽的n-末端。在一些情况下，接头将scfv轻链可变结构域的c-末端连接至fab重链多肽的n-末端。在一些情况下，接头将scfv轻链可变结构域的c-末端连接至fab轻链多肽的n-末端。在一些情况下，接头将scfv重链可变结构域区的c-末端连接至fab重链多肽的n-末端。在一些情况下，接头将scfv重链可变结构域的c-末端连接至fab轻链多肽的n-末端。在一些情况下，fab重链可变结构域包含互补决定区(cdr)：hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，其中fab重链可变结构域的hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3包含：hc-cdr1：seq id no:10；hc-cdr2：seq id no:11；hc-cdr3：seq id no:12，且其中cdr在hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3中的至少一个中包含0-2个氨基酸修饰。在一些情况下，fab轻链可变结构域包含互补决定区(cdr)：lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3，其中fab轻链可变结构域的lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3包含：lc-cdr1：seq id no:13；lc-cdr2：seq id no:14；和lc-cdr3：seq id no:15，且其中cdr在lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的至少一个中包含0-2个氨基酸修饰。在一些情况下，scfv重链可变结构域包含互补决定区(cdr)：hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3，其中scfv重链可变结构域的hc-cdr1、hc-cdr2和hc-cdr3包含：hc-cdr1：seq idno:1；hc-cdr2：seq id no:2；hc-cdr3：seq id no:3，且其中cdr在hc-cdr1、hc-cdr2或hc-cdr3中的至少一个中包含0-2个氨基酸修饰。在一些情况下，scfv轻链可变结构域包含互补决定区(cdr)：lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3，其中scfv轻链可变结构域的lc-cdr1、lc-cdr2和lc-cdr3包含：lc-cdr1：seq id no:4；lc-cdr2：seq id no:5；和lc-cdr3：seq id no:6，且其中cdr在lc-cdr1、lc-cdr2或lc-cdr3的至少一个中包含0-2个氨基酸修饰。在一些情况下，fab重链多肽包含与根据seq id no:17的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，fab重链多肽包含seq id no:17的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，fab重链多肽包含seq id no:17的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，fab重链多肽包含seq id no:17的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:17的至少200个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。在一些情况下，fab重链多肽包含根据seq id no:17的氨基酸序列。在一些情况下，fab轻链多肽包含与根据seq id no:16的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，fab轻链多肽包含seq id no:16的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，fab轻链多肽包含seq id no:16的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，fab轻链多肽包含seq id no:16的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:16的至少200个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。在一些情况下，fab轻链多肽包含根据seq id no:16的氨基酸序列。在一些情况下，scfv重链可变结构域包含与根据seq id no:8的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，scfv重链可变结构域包含seq id no:8的至少50个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，scfv重链可变结构域包含seq id no:8的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，scfv重链可变结构域包含seq id no:8的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:8的至少100个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。在一些情况下，scfv重链可变结构域包含根据seq id no:8的氨基酸序列。在一些情况下，scfv轻链可变结构域包含与根据seq id no:7的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，scfv轻链可变结构域包含seq id no:7的至少50个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，scfv轻链可变结构域包含seq id no:7的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，scfv轻链可变结构域包含seq id no:7的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:7的至少100个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。在一些情况下，scfv轻链可变结构域包含根据seq id no:7的氨基酸序列。在一些情况下，scfv包含与根据seq id no:9的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，scfv包含seq id no:9的至少150个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，scfv包含seq id no:9的至少225个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，scfv包含seq id no:9的至少225个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq idno:9的至少225个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。在一些情况下，scfv包含根据seq id no:9的氨基酸序列。在一些情况下，接头长度为至少5个氨基酸。根据权利要求103所述的分离的多肽复合物，其中接头长度为不超过30个氨基酸。根据权利要求104所述的分离的多肽复合物，其中接头长度为至少5个氨基酸且不超过30个氨基酸。根据权利要求105所述的分离的多肽复合物，其中接头长度为5个氨基酸。根据权利要求105所述的分离的多肽复合物，其中接头长度为15个氨基酸。根据权利要求105所述的分离的多肽复合物，其中接头包含seq id no:19(ggggsggggsggggs)或seq id no:18(ggggs)的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab轻链多肽包含与根据seq id no:20的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab重链多肽的氨基酸序列包含与根据seq id no:21的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab轻链多肽包含seq id no:20的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab重链多肽的氨基酸序列包含seq id no:21的至少400个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab轻链多肽包含seq id no:20的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab重链多肽的氨基酸序列包含seq id no:21的至少450个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab轻链多肽包含seq id no:20的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:20的至少200个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab重链多肽的氨基酸序列包含seq id no:21的至少450个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:21的至少450个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。在一些情况下，接头将fab重链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab轻链多肽包含根据seq id no:20的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab重链多肽的氨基酸序列包含seq id no:21的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含与根据seq id no:23的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含与根据seq id no:22的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含seq id no:23的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含seq id no:22的至少400个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含seq id no:23的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含seq id no:22的至少450个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含seq id no:23的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:23的至少200个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含seq id no:22的至少450个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:22的至少450个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含根据seq id no:23的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含seq id no:22的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含与根据seq id no:35的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含与根据seq id no:34的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含seqid no:35的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含seq id no:34的至少400个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含seq id no:35的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含seq id no:34的至少450个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些情况下，接头将fab轻链多肽连接至scfv轻链可变结构域的c-末端，且其中fab重链多肽包含seq id no:35的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:35的至少200个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性，且与scfv轻链可变结构域的c-末端连接的fab轻链多肽的氨基酸序列包含seq id no:34的至少450个连续氨基酸残基的氨基酸序列且与seq id no:34的至少450个连续氨基酸残基具有至少80％序列同一性。

9、在某些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含：本文所述的分离的多肽复合物；以及药学上可接受的赋形剂。

10、在某些实施方案中，本文公开了分离的重组核酸分子，其编码本文所述的多肽复合物的多肽。