用于组蛋白赖氨酸去甲基化酶抑制的化合物、组合物和方法与流程

本文提供了适用于选择性抑制组蛋白赖氨酸去甲基化酶-5(kdm5)，特别是kdm5b的化合物和药物组合物，以及所述化合物和所述药物组合物治疗由kdm5活性调节的病状和疾病的方法。

背景技术：

1、表观遗传酶通过添加或去除化学标记，包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化来修饰dna或组蛋白。这些改变修改了组蛋白与dna之间的相互作用，并且导致染色质结构的局部变化，这会使局部基因沉默或激活。组蛋白去甲基化酶(hdm)是一类从组蛋白赖氨酸残基，特别是组蛋白3上的赖氨酸残基4(h3k4)、9(h3k9)、27(h3k27)、36(h3k36)和79(h3k79)，以及组蛋白4上的赖氨酸残基20(h4k20)去除甲基的表观遗传酶。虽然有一些关于hdm在非癌环境(例如，炎症和创伤愈合)中的作用的文献，但大部分现有的hdm文献是关于hdm在癌症中的作用，其中hdm经常过表达并且其中基因方法支持促肿瘤发生hdm功能。

2、目前已经鉴定了至少17种不同的hdm。尽管第一种也是研究最多的hdm属于胺氧化酶的赖氨酸特异性去甲基化酶1(lsd1；也被称为kdm1)家族，但其余的hdm都是含有jumonjic(jmjc)结构域的fe(ii)依赖性和2-酮戊二酸(2og)依赖性双加氧酶。jmjc结构域通过首先利用氧和2-og来羟基化组蛋白赖氨酸甲胺基团，然后不稳定的羟甲基基团自发性丢失来负责去甲基化活性。(参见例如，loenarz和schofield(2008)《自然化学生物学(nat chembiol)》4(3):152-6；ozer等人(2007)《自然化学生物学》3(3):144-53。)

3、jmjc hdm的kdm5或jarid1家族包括kdm5a(jarid1a/rbp2)、kdm5b(jarid1b/plu-1)、kdm5c(jarid1c/smcx)和kdm5d(jarid1d/smcy)。这些酶可以作用于二甲基化和三甲基化的h3k4并且使h3k4me3/me2/me去甲基化。有许多关于kdm5a、kdm5b和kdm5c的促肿瘤发生功能的报道。(参见例如tang等人(2015)《肿瘤靶标(oncotarget)》6(14):12723-39。)例如，kdm5b与前列腺癌、乳腺癌和皮肤癌的发生有关，并且还与黑色素瘤维持有关。(参见例如han等人(2017)《肿瘤靶标》8(5):8980-8991。)kdm5b也在非小细胞肺癌(nsclc)细胞中过表达，并且与nsclc患者的肿瘤大小、淋巴结转移、晚期和低总存活率有关。(kuo等人(2018)《临床表观遗传学(clin epigenetics)》10(1):107。)

4、仍然需要有效地治疗和预防与kdm5，并且具体地kdm5b相关的病状和病症，包括各种癌症的化合物。本文提供的化合物抑制kdm5活性，并且可以用于治疗和预防与kdm5相关的病症，如癌症。

技术实现思路

1、本公开涉及化合物、包含所述化合物的组合物和使用所述化合物以选择性地调节组蛋白去甲基化酶(hdm)，特别是组蛋白赖氨酸去甲基化酶5的活性的方法。

2、一方面，提供了由式i表示的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，其中：

5、w或x中的一者是n并且w和x中的另一者是cr4；或者w和x是cr4；

6、r1是氢、-p(o)(or20)2、-ch2p(o)(or20)2、-p(o)(r20)(or20)、-ch2p(o)(r20)(or20)、-p(o)(n(r20)2)(or20)、-ch2p(o)(n(r20)2)(or20)、-p(o)(r20)(n(r20)2)、-ch2p(o)(r20)(n(r20)2)、-c(o)r20、-c(o)n(r21)(r22)、-ch2p(o)(n(r20)2)2或-p(o)(n(r20)2)2；

7、r2是-oh、-och2p(o)(or20)2、-och2p(o)(r20)(n(r20)2)、-och2p(o)(r20)(or20)、-och2p(o)(n(r20)2)(or20)、-och2p(o)(n(r20)2)2、-n(r21)(r22)、-n(r20)c(o)r20、-n(r20)c(o)or20、-n(r20)c(o)n(r21)(r21)、-n(r20)s(o)2(r20)、-nr20s(o)2n(r21)(r22)或-nr20s(o)2o(r20)；

8、r3是卤基、氰基或c1-6卤代烷基；

9、每个r4独立地是氢、卤基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、c3-10环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中r4的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1-5个r14取代；

10、r5是卤基、氰基、-l-c1-6烷基、-l-c1-6卤代烷基、-l-c3-10环烷基、-l-c3-10环烯基、-l-杂环基、-l-芳基或-l-杂芳基；其中r5的烷基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1-5个r15取代；

11、l是键、-c1-6亚烷基、-c1-6杂亚烷基、-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-nr16-、-c(o)nr16-、-nr16c(o)-、-oc(o)-或-c(o)o-；

12、r6、r7、r8和r9中的每一者独立地是氢、氘、c1-6烷基或c1-6卤代烷基；

13、r14和r15中的每一者独立地是羟基、卤基、氰基、-no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-10环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、-n(r16)2、-c(o)r16、-c(o)or16、-s-r16、s(o)r16、-nr16s(o)r16、-s(o)n(r16)2、-nr16s(o)n(r16)2、-s(o)2r16、-nr16s(o)2-r16、-s(o)2n(r16)2、-nr16s(o)2n(r16)2、-nr16c(o)n(r16)2、-c(o)n(r16)2、-nr16c(o)r16、-oc(o)n(r16)2或-nr16c(o)or16；

14、每个r16独立地是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6杂烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中r16的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6杂烷基、c3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选地被1-5个如下基团取代：卤基、氰基、-no2、氧代、-sf5、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-10环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基；

15、每个r20独立地是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自独立地任选地被1-5个r30取代；

16、每个r21和r22独立地是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自独立地任选地被1-5个r30基团取代，或者r20和r21与其所连接到的氮一起形成杂环基；其中所述杂环基独立地任选地被1-5个r30取代；

17、每个r30独立地是氧代、硫代、羟基、卤基、-no2、-n3、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c1-6卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-o(c1-6烷基)、-o(c2-6烯基)、-o(c2-6炔基)、-o(c3-10环烷基)、-o(c1-6卤代烷基)、-o(芳基)、-o(杂芳基)、-o(杂环基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-nh(c2-6烯基)、-nh(c2-6炔基)、-nh(c3-10环烷基)、-nh(c1-6卤代烷基)、-nh(芳基)、-nh(杂芳基)、-nh(杂环基)、-n(c1-6烷基)2、-n(c3-10环烷基)2、-n(c2-6烯基)2、-n(c2-6炔基)2、-n(c3-10环烷基)2、-n(c1-6卤代烷基)2、-n(芳基)2、-n(杂芳基)2、-n(杂环基)2、-n(c1-6烷基)(c3-10环烷基)、-n(c1-6烷基)(c2-6烯基)、-n(c1-6烷基)(c2-6炔基)、-n(c1-6烷基)(c3-10环烷基)、-n(c1-6烷基)(c1-6卤代烷基)、-n(c1-6烷基)(芳基)、-n(c1-6烷基)(杂芳基)、-n(c1-6烷基)(杂环基)、-c(o)(c1-6烷基)、-c(o)(c2-6烯基)、-c(o)(c2-6炔基)、-c(o)(c3-10环烷基)、-c(o)(c1-6卤代烷基)、-c(o)(芳基)、-c(o)(杂芳基)、-c(o)(杂环基)、-c(o)o(c1-6烷基)、-c(o)o(c2-6烯基)、-c(o)o(c2-6炔基)、-c(o)o(c3-10环烷基)、-c(o)o(c1-6卤代烷基)、-c(o)o(芳基)、-c(o)o(杂芳基)、-c(o)o(杂环基)、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)nh(c2-6烯基)、-c(o)nh(c2-6炔基)、-c(o)nh(c3-10环烷基)、-c(o)nh(c1-6卤代烷基)、-c(o)nh(芳基)、-c(o)nh(杂芳基)、-c(o)nh(杂环基)、-c(o)n(c1-6烷基)2、-c(o)n(c3-10环烷基)2、-c(o)n(c2-6烯基)2、-c(o)n(c2-6炔基)2、-c(o)n(c3-10环烷基)2、-c(o)n(c1-6卤代烷基)2、-c(o)n(芳基)2、-c(o)n(杂芳基)2、-c(o)n(杂环基)2、-nhc(o)(c1-6烷基)、-nhc(o)(c2-6烯基)、-nhc(o)(c2-6炔基)、-nhc(o)(c3-10环烷基)、-nhc(o)(c1-6卤代烷基)、-nhc(o)(芳基)、-nhc(o)(杂芳基)、-nhc(o)(杂环基)、-nhc(o)o(c1-6烷基)、-nhc(o)o(c2-6烯基)、-nhc(o)o(c2-6炔基)、-nhc(o)o(c3-10环烷基)、-nhc(o)o(c1-6卤代烷基)、-nhc(o)o(芳基)、-nhc(o)o(杂芳基)、-nhc(o)o(杂环基)、-nhc(o)nh(c1-6烷基)、-nhc(o)nh(c2-6烯基)、-nhc(o)nh(c2-6炔基)、-nhc(o)nh(c3-10环烷基)、-nhc(o)nh(c1-6卤代烷基)、-nhc(o)nh(芳基)、-nhc(o)nh(杂芳基)、-nhc(o)nh(杂环基)、-sh、-s(c1-6烷基)、-s(c2-6烯基)、-s(c2-6炔基)、-s(c3-10环烷基)、-s(c1-6卤代烷基)、-s(芳基)、-s(杂芳基)、-s(杂环基)、-nhs(o)(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)(s(o)(c1-6烷基)、-s(o)n(c1-6烷基)2、-s(o)(c1-6烷基)、-s(o)(nh)(c1-6烷基)、-s(o)(c2-6烯基)、-s(o)(c2-6炔基)、-s(o)(c3-10环烷基)、-s(o)(c1-6卤代烷基)、-s(o)(芳基)、-s(o)(杂芳基)、-s(o)(杂环基)、-s(o)2(c1-6烷基)、-s(o)2(c2-6烯基)、-s(o)2(c2-6炔基)、-s(o)2(c3-10环烷基)、-s(o)2(c1-6卤代烷基)、-s(o)2(芳基)、-s(o)2(杂芳基)、-s(o)2(杂环基)、-s(o)2nh(c1-6烷基)或-s(o)2n(c1-6烷基)2；其中r30的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自任选地被一至四个如下基团取代：卤基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-nh(c3-10环烷基)、-nh(c1-6卤代烷基)、-nh(芳基)、-nh(杂芳基)、-nh(杂环基)、-n(c1-6烷基)2、-n(c3-10环烷基)2、-nhc(o)(c3-10环烷基)、-nhc(o)(c1-6卤代烷基)、-nhc(o)(芳基)、-nhc(o)(杂芳基)、-nhc(o)(杂环基)、-nhc(o)o(c1-6烷基)、-nhc(o)o(c2-6炔基)、-nhc(o)o(c3-10环烷基)、-nhc(o)o(c1-6卤代烷基)、-nhc(o)o(芳基)、-nhc(o)o(杂芳基)、-nhc(o)o(杂环基)、-nhc(o)nh(c1-6烷基)、-s(o)(nh)(c1-6烷基)、s(o)2(c1-6烷基)、-s(o)2(c3-10环烷基)、-s(o)2(c1-6卤代烷基)、-s(o)2(芳基)、-s(o)2(杂芳基)、-s(o)2(杂环基)、-s(o)2nh(c1-6烷基)、-s(o)2n(c1-6烷基)2、-o(c3-10环烷基)、-o(c1-6卤代烷基)、-o(芳基)、-o(杂芳基)、-o(杂环基)或-o(c1-6烷基)。

18、在某些实施方式中，当w和x都是ch时，那么r5和r3不同时是卤基。在某些实施方式中，所述化合物不是3-溴-2-羟基-5-甲氧基-γ-氧代-苯丁酸。

19、本公开还提供了药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式i的化合物以及药学上可接受的赋形剂。

20、本公开还涉及用于抑制组蛋白赖氨酸去甲基化酶的活性，以及治疗、预先治疗与组蛋白赖氨酸去甲基化酶相关的病状或延缓所述病状的发作的方法。一方面，提供了一种治疗、预先治疗与不期望的细胞增殖相关的病状或延缓所述病状的发作的方法。