喹啉CGAS拮抗剂化合物

喹啉cgas拮抗剂化合物
1.背景
1.环gmp-amp合酶(cgas)(uniprotkb-q8n884)是一种充当dna传感器的酶，其通过激活干扰素基因刺激物(sting)受体引发对病原体的免疫反应。自身dna对cgas的异常激活被证明是使人衰弱的，有时甚至是致命的自身免疫性疾病的基础。在动物模型中的敲除研究表明，抑制cgas是一种很有前途的治疗干预方法。此外，最近的研究表明，cgas-sting途径在对肿瘤的先天免疫反应中起着关键作用，刺激该途径是正在进行临床试验的癌症免疫疗法的一个有前途的策略。
2.在本领域中存在对人自身免疫和自身炎性疾病的有效治疗的持续需求，所述自身免疫和自身炎性疾病例如为系统性红斑狼疮(sle)，硬皮病，银屑病，aicardi gouti
è
res综合征(ags)，舍格伦(sjogren’s)综合征，类风湿性关节炎，炎性肠病，多发性硬化，糖尿病，心血管疾病和神经系统变性疾病。因此，仍然需要找到有效的和选择性的cgas小分子抑制剂，用于治疗这些和其他与cgas异常激活有关的使人衰弱的疾病。2.概述
3.本发明涉及小分子cgas拮抗剂化合物，所述化合物的制备方法，包含所述化合物的药物组合物及其在医学治疗中的用途。特别地，本发明提供了喹啉cgas拮抗剂化合物，其可用作cgas的抑制剂。本文提供的化合物的优点是可能具有宽范围的药理学活性，与cgas的抑制作用一致。此外，本发明提供使用本文所述化合物治疗炎症性，过敏性，自身免疫性和感染性疾病的方法。所述化合物还可用于治疗衰老-或年龄-相关疾病，例如神经系统变性疾病，心血管疾病，肝病和肾病，癌症和早衰。
4.现已发现，本公开的化合物及其药学上可接受的组合物可有效抑制cgas。本公开的这类化合物具有通式i：或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。
5.本公开的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与cgas异常活化相关的多种疾病，障碍或病症。这些疾病，障碍或病症包括本文所述的那些。
6.本公开提供的化合物还有助于研究生物和病理现象中的cgas酶，以及体外或体内新的cgas拮抗剂或其他cgas，信号通路和细胞因子水平的调节剂的比较评价。3.详述
7.在下面的公开中，阐述了某些具体细节以便提供对各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本文描述的方法和用途。在其他情况下，未详细示出或描述众所周知的结构以避免不必要地模糊实施方案的描述。除非上下文另有要求，在整个说明书和随后的权利要求中，词语“包含(comprise)”及其变体，
例如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应以开放的，包容的意义解释，即，“包括但不限于。”此外，本文提供的标题仅为方便起见，并不解释要求保护的发明的范围或含义。贯穿本说明书对“一个实施方案”或“实施方案”的引用意味着结合该实施方案描述的特定特征，结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此，在本说明书中各处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指同一实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，可以以任何合适的方式组合特定的特征，结构或特性。此外，如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一”，“一个”和“该”包括多个指示物，除非该内容另外清楚地指示。还应当注意的是，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义使用，除非内容清楚地另外指示。3.1.定义
8.本公开的化合物包括本文一般性描述的那些化合物，并且通过本文公开的类别，亚类和种类进一步举例说明。除非另有说明，否则本文所用的下列定义应适用。为了本公开的目的，化学元素根据元素周期表，cas版本，handbook of chemistry and physics，第75版来确定。另外，在“organic chemistry”，thomas sorrell，university science books，sausalito：1999和“march’s advanced organic chemistry”，第5版，编辑：smith，m.b.和march，j.，john wiley&sons，new york:2001中描述了有机化学的一般原理，其全部内容通过引用结合于此。
9.如本文所用，术语“脂族基”或“脂族基团”是指完全饱和或包含一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链，取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但其不是芳族的(在本文中也称为“碳环”，“脂环族基”或“环烷基”)，其具有与分子其余部分的单一连接点。除非另有说明，脂族基团含有1至6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1至5个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团含有1至4个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团含有1至3个脂族碳原子，并且在其他实施方案中，脂族基团含有1至2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环c
3-c6烃，但其不是芳族的，其具有与分子其余部分的单一连接点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链的，取代或未取代的烷基，烯基，炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基，(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
10.本文所用的术语“桥连双环”是指任何双环系统，即碳环或杂环，饱和或部分不饱和的，具有至少一个桥。如iupac所定义的，“桥”是连接两个桥头的多个原子或一个原子或价键的无支链的链，其中“桥头”是与三个或更多个骨架原子(不包括氢)键合的环系统的任何骨架原子。在一些实施方案中，桥连双环基团具有7至12个环成员和0至4个独立地选自氮，氧或硫的杂原子。这种桥连双环基团是本领域公知的，并且包括下面列出的那些基团，其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子上连接到分子的其余部分。除非另有说明，桥连双环基团任选地被一个或多个如对脂族基团所述的取代基取代。另外或可选地，桥连双环基团的任何可取代的氮任选被取代。示例性的桥连双环包括：
在一些实施方案中，双环[1.1.1.]戊烷是苯基电子等排体。
[0011]
术语“低级烷基”是指c
1-4
直链或支链烷基。示例性的低级烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基和叔丁基。
[0012]
术语“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的c
1-4
直链或支链烷基。
[0013]
术语“杂原子”是指氧，硫，氮，磷或硅中的一种或多种(包括氮，硫，磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环中的氧，硫，氮，磷或硅原子。
[0014]
本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或多个不饱和单元的部分。
[0015]
本文所用的术语“二价c
1-8
(或c
1-6
)饱和或不饱和，直链或支链的烃链”是指本文所定义的直链或支链的二价亚烷基，亚烯基和亚炔基链。
[0016]
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是多亚甲基，即-(ch2)
n-，其中n是正整数，优选为1至6，1至4，1至3，1至2或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代的多亚甲基。合适的取代基包括下面描述的用于取代的脂族基团的那些。
[0017]
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的多亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基替代。合适的取代基包括下面描述的用于取代的脂族基团的那些。
[0018]
本文所用的术语“环亚丙基”是指具有以下结构的二价环丙基：
[0019]
术语“卤素”是指f，cl，br或i。
[0020]
单独使用或作为较大部分的一部分如在“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有总共4至14个环成员的单环或双环系统，其中该系统中的至少一个环是芳族的，并且其中该系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本公开的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，其包括但不限于苯基，联苯基，萘基，蒽基等，其可以带有一个或多个取代基。如本文所用，还包括在术语“芳基”的范围内的是其中芳族环与一个或多个非芳族环稠合的基团，例如茚满基，邻苯二甲酰亚胺基，萘啶基，菲啶基，或四氢萘基等。
[0021]
术语“杂芳基”和“杂芳
‑”
，单独使用或作为较大部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分，是指具有5至10个环原子，优选5，6或9个环原子；具有6，10或14个在环形阵列中共享的π电子；并且除了碳原子之外还具有1至5个杂原子的基团。术语“杂原子”在“杂芳基”的上下文中特别包括但不限于氮，氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，中氮茚基，嘌呤基，萘啶基和蝶啶基。本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳
‑”
还包括其中杂芳族基环与一个或多个芳基，脂环族基或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或点在杂芳族基环上。非限制性的例子包括吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2,3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，4h-喹啉基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4h)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。杂芳基环可以包括一个或多个氧代(＝o)或硫代(＝s)取代基。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”，“杂芳基基团”或“杂芳族基”互换使用，这些术语中的任何一个都包括任选被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。
[0022]
本文所用的术语“杂环”，“杂环基”，“杂环基团”和“杂环环”可互换使用，是指稳定的5-至7-元单环或7-至10-元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，并且除了碳原子之外还具有一个或多个，优选1至4个如上文所定义的杂原子。当用于指杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。例如，在饱和或部分不饱和的环中可以具有0至3个选自氧，硫或氮的杂原子。
[0023]
杂环可以在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到所提供的化合物上，并且任何环原子可以任选地被取代。这类饱和或部分不饱和的杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，哌啶基，吡咯啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，噁唑烷基，哌嗪基，二噁烷基，二氧戊环基，二氮杂环庚三烯基，氧杂氮杂环庚三烯基，硫杂氮杂环庚三烯基，吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”，“杂环基”，“杂环基环”，“杂环基团”，“杂环部分”和“杂环基”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环与一个或多个芳基，杂芳基或脂环族环稠合的基团，例如二氢吲哚基，3h-吲哚基，色满基，菲啶基或四氢喹啉基。杂环基团可以是单环，双环，桥连双环或螺环。杂环可以包括一个或多个氧代(＝o)或硫代(＝s)取代基。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选被取代。
[0024]
本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部
分不饱和”旨在包括具有多个不饱和位点的环，但不包括本文所定义的芳基或杂芳基部分。
[0025]
如本文所述，本公开的化合物可含有“取代的”部分。通常，术语“取代的”是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另有说明，“任选取代的”基团可以在该基团的一个或多个可取代的位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置被一个以上选自特定基团的取代基取代时，所述取代基在每个位置上可以相同或不同。本公开所设想的取代基的组合优选是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”是指当处于允许它们的生产，检测和在某些实施方案中它们的回收，纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件下时，基本上没有改变的化合物。
[0026]
在“任选取代的”基团的可取代的碳原子上的合适的单价取代基独立地是卤素；-(ch2)
0-6ro
；-(ch2)
0-6
oro；-o(ch2)
0-6ro
；-o-(ch2)
0-6
c(o)oro；-(ch2)
0-6
ch(oro)2；-(ch2)
0-6
sro；-(ch2)
0-6
ph，该ph可以用ro取代；-(ch2)
0-6
o(ch2)
0-1
ph(该ph可以用ro取代)；-ch＝chph(该ph可以用ro取代)；-(ch2)
0-6
o(ch2)
0-1-吡啶基(该吡啶基可以用ro取代)；-no2；-cn；-n3；-(ch2)
0-6
n(ro)2；-(ch2)
0-6
n(ro)c(o)ro；-n(ro)c(s)ro；-(ch2)
0-6
n(ro)c(o)nr
o2
；-n(ro)c(s)nr
o2
；-(ch2)
0-6
n(ro)c(o)oro；-n(ro)n(ro)c(o)ro；-n(ro)n(ro)c(o)nr
o2
；-n(ro)n(ro)c(o)oro；-(ch2)
0-6
c(o)ro；-c(s)ro；-(ch2)
0-6
c(o)oro；-(ch2)
0-6
c(o)sro；-(ch2)
0-6
c(o)osir
o3
；-(ch2)
0-6
oc(o)ro；-oc(o)(ch2)
0-6
sro，-(ch2)
0-6
sc(o)ro；-(ch2)
0-6
c(o)nr
o2
；-c(s)nr
o2
；-c(s)sro；-sc(s)sro，-(ch2)
0-6
oc(o)nr
o2
；-c(o)n(oro)ro；-c(o)c(o)ro；-c(o)ch2c(o)ro；-c(noro)ro；-(ch2)
0-6
ssro；-(ch2)
0-6
s(o)2ro；-(ch2)
0-6
s(o)2oro；-(ch2)
0-6
os(o)2ro；-s(o)2nr
o2
；-(ch2)
0-6
s(o)ro；-n(ro)s(o)2nr
o2
；-n(ro)s(o)2ro；-n(oro)ro；-c(nh)nr
o2
；-p(o)2ro；-p(o)r
o2
；-p(o)(oro)2；-op(o)(ro)oro；-op(o)r
o2
；-op(o)(oro)2；sir
o3
；-(c
1-4
直链或支链亚烷基)o-n(ro)2；或-(c
1-4
直链或支链亚烷基)c(o)o-n(ro)2，其中每个ro可如下文所定义地被取代并且独立地是氢，c
1-6
脂族基，-ch2ph，-o(ch2)
0-1
ph，-ch
2-(5-至6-元杂芳基环)，或具有0至4个独立地选自氮，氧或硫的杂原子的5-至6-元饱和，部分不饱和或芳基环，或者，尽管有上述定义，但两个独立出现的ro与它们的居间原子一起形成具有0至4个独立地选自氮，氧或硫的杂原子的3-至12-元饱和，部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义地被取代。
[0027]
在ro(或通过两次独立出现的ro与它们的居间原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地是卤素，-(ch2)
0-2r·
，-(卤素r
·
)，-(ch2)
0-2
oh，-(ch2)
0-2
or
·
，-(ch2)
0-2
ch(or
·
)2，-o(卤素r
·
)，-cn，-n3，-(ch2)
0-2
c(o)r
·
，-(ch2)
0-2
c(o)oh，-(ch2)
0-2
c(o)or
·
，-(ch2)
0-2
sr
·
，-(ch2)
0-2
sh，-(ch2)
0-2
nh2，-(ch2)
0-2
nhr
·
，-(ch2)
0-2
nr
·2，-no2，-sir
·3，-osir
·3，-c(o)sr
·
，-(c
1-4
直链或支链亚烷基)c(o)or
·
，或-ssr
·
，其中每个r
·
是未取代的或前面有“卤素”的地方仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自c
1-4
脂族基，-ch2ph，-o(ch2)
0-1
ph，或具有0至4个独立地选自氮，氧或硫的杂原子的5-至6-元饱和，部分不饱和或芳基环。在ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝o和＝s。
[0028]
在“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括下列：＝o，＝s，＝nnr
*2
，＝nnhc(o)r
*
，＝nnhc(o)or
*
，＝nnhs(o)2r
*
，＝nr
*
，＝nor
*
，-o(c(r
*2
))
2-3
o-，或-s(c(r
*2
))
2-3
s-，其中每次独立出现的r
*
选自氢，c
1-6
脂族基(其可如下文所定义地被取代)或具有0至4个独立地选自氮，氧或硫的杂原子的未取代的5-至6-元饱和，部分不饱和或芳基环。与“任选取代的”基团的邻近可取代碳结合的合适的二价取代基包括：-o(cr
*2
)
2-3
o-，其中每
次独立出现的r
*
选自氢，c
1-6
脂族基(其可如下文所定义地被取代)或具有0至4个独立地选自氮，氧或硫的杂原子的未取代的5-至6-元饱和，部分不饱和或芳基环。
[0029]r*
的脂族基上的合适取代基包括卤素，-r
·
，-(卤素r
·
)，-oh，-or
·
，-o(卤素r
·
)，-cn，-c(o)oh，-c(o)or
·
，-nh2，-nhr
·
，-nr
·2，或-no2，其中每个r
·
是未取代的或前面有“卤素”的地方仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是c
1-4
脂族基，-ch2ph，-o(ch2)
0-1
ph，或具有0至4个独立地选自氮，氧或硫的杂原子的5-至6-元饱和，部分不饱和或芳基环。
[0030]“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括基团的可取代氮上的合适取代基包括基团的可取代氮上的合适取代基包括其中每个独立地是氢，c
1-6
脂族基(其可如下文所定义地被取代)，未取代的-oph或具有0至4个独立地选自氮，氧或硫的杂原子的未取代的5-至6-元饱和，部分不饱和或芳基环，或者，尽管有上述定义，两次独立出现的与它们的居间原子一起形成具有0至4个独立地选自氮，氧或硫的杂原子的未取代的3-至12-元饱和，部分不饱和或芳基单环或双环。
[0031]
的脂族基上的合适取代基独立地是卤素，-r
·
，-(卤素r
·
)，-oh，-or
·
，-o(卤素r
·
)，-cn，-c(o)oh，-c(o)or
·
，-nh2，-nhr
·
，-nr
·2，或-no2，其中每个r
·
是未取代的或前面有“卤素”的地方仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是c
1-4
脂族基，-ch2ph，-o(ch2)
0-1
ph，或具有0至4个独立地选自氮，氧或硫的杂原子的5-至6-元饱和，部分不饱和或芳基环。
[0032]
如本文所用，术语“所提供的化合物”是指本文所列的任何属，亚属和/或种。
[0033]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性，刺激性，过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceutical sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献在此引入作为参考。本公开的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其他方法(如离子交换)形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一烷酸盐，戊酸盐等。
[0034]
衍生自合适的碱的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n
+
(c
1-4
烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁等。适当时，其他药学上可接受的盐包括使用抗衡离子如卤化物，氢氧化物，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵，季铵和胺阳离子。
[0035]
除非另有说明，本文描述的结构还意在包括该结构的所有异构(例如，对映异构，
非对映异构和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的r和s构型，z和e双键异构体以及z和e构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体，非对映异构体和几何(或构象)混合物都在本公开的范围内。除非另有说明，本公开的化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。此外，除非另有说明，否则本文描述的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集原子时不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物包括用氘或氚代替氢，或用
13
c-或
14
c-富集的碳代替碳，都在本公开的范围内。根据本公开，此类化合物可用作例如分析工具，生物测定中的探针或治疗剂。
[0036]
如本文所用，术语“拮抗剂”定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制cgas的化合物。在某些实施方案中，cgas拮抗剂具有小于约30μm或小于约2μm的ic50和/或结合常数。3.2.本公开的化合物
[0037]
本公开的化合物及其组合物可用作cgas拮抗剂。在一些实施方案中，所提供的化合物抑制cgas。
[0038]
本公开提供了式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1是卤素，-or，-nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-nrso2r，-sr，-so2r，-so2nr2，-s(o)r，或ra，特别是-nr2或ra；每个r独立地是氢或任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基；苄基；苯基；具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环(carbocyclic or heterocyclic ring)；和具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，或者：在相同氮上的两个r基团任选地与它们的居间原子一起形成任选取代的4-至7-元饱和，部分不饱和或杂芳基环，所述环除了所述氮之外还具有0至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子；r2是卤素，-or，-nr2，-nrnr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-nrso2r，-sr，-so2r，-so2nr2，-s(o)r，或rb，特别是-nr2或rb；每个r3独立地是卤素，-or，-nr2，-sr，或rc，特别是卤素，例如氯；ra，rb和rc独立地是任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基；苯基；具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环(carboxylic or heterocyclic ring)；和具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；和n是1，2，3或4。
[0039]
在某些实施方案中，本公开提供了式i的化合物，其中：r1是ra，其中ra是任选取代的具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环(特别是咪唑或吡唑，包括1-咪唑或4-吡唑)；4nr(cr2)
0-6
co2r)；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0044]
在某些实施方案中，本公开提供了化合物，其中所述化合物具有式i*：或其药学上可接受的盐，其中：r1是或任选取代的具有1至4个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；r2是-nrar5，每个r3独立地是卤素，-or，-nr2，-sr或rc；环b1是苯基，优选取代的苯基；具有1至3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环；或具有1至4个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；环b2是苯基；具有1至3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的4-至7-元饱和或部分不饱和的碳环或杂环；或具有1至4个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；每个r独立地是氢或任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基；苄基；苯基；具有1至3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的4-至7-元饱和或部分不饱和的碳环或杂环；和具有1至4个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，r4是氢或任选取代的c
1-6
脂族基；r5是-(cr2)
0-4
or，-(cr2)
0-5
co2r，-(cr2)
0-5
conr2，-(cr2)
0-4
c(o)nr(cr2)
0-4
co2r，-(cr2)
0-4
c(o)nr(cr2)
0-4
conr2，-(cr2)
0-4
nrc(o)r，-(cr2)
0-4
so3r，-(cr2)
0-4
so2nr2，-(cr2)
0-4
oso2nr2，-(cr2)
0-4
nrso2r，-(cr2)
0-4
nrso2or，-(cr2)
0-4
op(or)2，-(cr2)
0-4
op(o)(or)2，-(cr2)
0-4
p(o)(or)2，-(cr2)
0-4
op(o)(h)or，或rb；每个r6独立地是卤素，-cor，-(cr2)
0-4
co2r，-(cr2)
0-4
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-4
so3r，-(cr2)
0-4
so2nr2，-(cr2)
0-4
oso2nr2，-(cr2)
0-4
nrso2r，-(cr2)
0-4
nrso2or，-(cr2)
0-4
op(or)2，-(cr2)
0-4
op(o)(or)2，-(cr2)
0-4
p(o)(or)2，-(cr2)
0-4
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；rb和rc独立地是任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基；苯基；具有1至3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环；和具有1至4个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；每个ra独立地是h或c
1-6
烷基；
每个m是0，1，2，3或4；n是0，1，2，3或4；q是0，1或2。
[0045]
在一些实施方案中，r1是任选取代的具有1至4个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
[0046]
在一些实施方案中，r1是咪唑。在一些实施方案中，所述咪唑是未取代的。在一些实施方案中，r1是
[0047]
在一些实施方案中，r1是吡唑。在一些实施方案中，所述吡唑是未取代的。在一些实施方案中，r1是
[0048]
在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r4是c
1-6
烷基。
[0049]
在一些实施方案中，r3至少有一次是卤素。在一些实施方案中，r3至少有一次是氯。在一些实施方案中，n是2且两个r3都是氯。在一些实施方案中，n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0050]
在一些实施方案中，r2是-nrar5。
[0051]
在一些实施方案中，r5是-(cr2)
2-4
or，-(cr2)
0-5
co2r，-(cr2)
0-5
conr2，-(cr2)
0-4
c(o)nr(cr2)
0-4
co2r，-(cr2)
0-4
c(o)nr(cr2)
0-4
conr2，-(cr2)
0-4
nrc(o)r，-(cr2)
0-4
so3r，-(cr2)
0-4
so2nr2，-(cr2)
0-4
oso2nr2，-(cr2)
0-4
nrso2r，-(cr2)
0-4
nrso2or，-(cr2)
0-4
op(or)2，-(cr2)
0-4
op(o)(or)2，-(cr2)
0-4
p(o)(or)2，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)or。
[0052]
在一些实施方案中，r5是-(cr2)
2-4
or，-(cr2)
1-5
co2r，-(cr2)
1-5
conr2，-(cr2)
0-4
c(o)nr(cr2)
0-4
co2r，-(cr2)
0-4
c(o)nr(cr2)
0-4
conr2，-(cr2)
0-4
nrc(o)r，-(cr2)
0-4
so3r，-(cr2)
0-4
so2nr2，-(cr2)
0-4
oso2nr2，-(cr2)
0-4
nrso2r，-(cr2)
0-4
nrso2or，-(cr2)
0-4
op(or)2，-(cr2)
0-4
op(o)(or)2，-(cr2)
0-4
p(o)(or)2，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)or。
[0053]
在一些实施方案中，r5是-(ch2)
2-4
oh，-(ch2)
2-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
2-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-3
ch(ch2oh)2，-(ch2)
2-4
oc
1-4
烷基，-(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
nrac(o)(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
nrac(o)(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
so3h，-(ch2)
2-4
so3c
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
so2nh2，-(ch2)
2-4
so2nhc
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
so2n(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
2-4
oso2nh2，-(ch2)
2-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
nraso3h，-(ch2)
1-4
op(oh)2，-(ch2)
1-4
p(o)(oh)2，-(ch2)
1-4
p(o)(oh)(oc
1-4
烷基)，或-(ch2)
2-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-6
烷基。
[0054]
在一些实施方案中，r5是-(ch2)
2-4
oh，-(ch2)
2-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
2-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-3
ch(ch2oh)2，-(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
1-5
conh2，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
0-4
nrac(o)(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
nrac(o)
元杂芳基环，其中所述5-至6-元杂芳基环的碳原子直接键合到喹诺酮环的2-位的碳上；
[0073]
在一些实施方案中，环b1是咪唑或吡唑。在一些实施方案中，所述咪唑或吡唑是未取代的。
[0074]
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
[0075]
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，m是1，2，3或4。
[0076]
在一些实施方案中，环b2是苯基。
[0077]
在一些实施方案中，环b2是具有1至3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的4-至7-元饱和或部分不饱和的碳环或杂环。
[0078]
在一些实施方案中，环b2是具有1至4个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
[0079]
在一些实施方案中，r2是其中x是不存在(即，环中的键)，-cr
2-，-nr-，-o-，-s-，或-so
2-；和m是1，2，3或4。在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，x是-cr
2-，-nr-，或-o-。在一些实施方案中，q是1或2。在一些实施方案中，q是1。在一些实施方案中，m是1或2。
[0080]
在一些实施方案中，每个r6独立地是卤素，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
conh2，-(ch2)
0-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
oc
1-4
烷基，-nh2，-(ch2)
1-4
nh2，-(ch2)
0-4
nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
n(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
so2nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
op(oh)2，-(ch2)
0-4
op(oh)(oc
1-4
烷基)，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基。
[0081]
在一些实施方案中，每个r6独立地是卤素，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
op(oh)2，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基。
[0082]
在一些实施方案中，每个r6独立地是卤素，-co2h，-co(n-脯氨酸)，-c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-oh，-so3h，-so2nh2，-nraso2c
1-4
烷基，-op(oh)2，或-op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基。
[0083]
在一些实施方案中，r6不是rb。
[0084]
在一些实施方案中，m至少是1，并且至少一个r6包括末端-co2h或-co2c
1-4
烷基。
[0085]
在一些实施方案中，至少一个r6是-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
co2h或-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基。
[0086]
在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含式i*的化合物或其药学上可接受的盐。
[0087]
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的患者中拮抗环gmp-amp合酶(cgas)的方法，所述方法包括给予有效量的式i*的化合物或其药物学上可接受的盐，或其药物组合物。
[0088]
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗炎症性，过敏性或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括给予有效量的式i*的化合物或其药物学上可接受的盐，或其药物组合物。
[0089]
在一些实施方案中，本公开提供了式i或式i*的化合物，其中r1是从而形成式i-a-1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r2，r3和n中的每一个单独地和组合地如上所定义并在本文的实施方案中描述。
[0090]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-a-1的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0091]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-a-1的化合物，其中r2是rb，其中rb是任选取代的c
1-6
脂族基，优选取代的c
1-6
脂族基，例如-(cr2)
1-4
nr(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
1-4
o(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
1-4
co2r，-(cr2)
1-4
oh，-(cr2)
1-4
nh2，-(cr2)
1-4
c(o)nh2，-(cr2)
1-4
c(o)nhc
1-4
烷基，或-(cr2)
1-4
c(o)n(c
1-4
烷基)2，特别是-(cr2)
1-4
nr(cr2)
0-6
co2r或-(cr2)
1-4
co2r。在一些实施方案中，r2是-(ch2)
1-4
nra(ch2)
0-4
co2ra，例如-(ch2)
1-4
nra(ch2)
0-4
co2h，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基。在其他实施方案中，r2是-(ch2)
1-4
n(so2c
1-4
烷基)(ch2)
0-4
co2ra，例如-(ch2)
1-4
n(so2c
1-4
烷基)(ch2)
0-4
co2h，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基。在其他实施方案中，r2是-(cr2)
1-4
co2r，例如-(cr2)
1-4
co2h，包括-(ch2)
1-4
co2h。在某些实施方案中，r2包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，r2包括末端-(ch2)
0-4
co2h基团。
[0092]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是从而形成式i-a-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中r2，r3和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0093]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-a-2的化合物，其中r2是rb，其中rb是任选取代的c
1-6
脂族基，优选取代的c
1-6
脂族基，例如-(cr2)
1-4
nr(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
1-4
o(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
1-4
co2r，-(cr2)
1-4
oh，-(cr2)
1-4
nh2，-(cr2)
1-4
c(o)nh2，-(cr2)
1-4
c(o)nhc
1-4
烷基，或-(cr2)
1-4
c(o)n(c
1-4
烷基)2，特别是-(cr2)
1-4
nr(cr2)
0-6
co2r或-(cr2)
1-4
co2r。在一些实施方案中，r2是-(ch2)
1-4
nra(ch2)
0-4
co2ra，例如-(ch2)
1-4
nra(ch2)
0-4
co2h，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基。在其他实施方案中，r2是-(ch2)
1-4
n(so2c
1-4
烷基)(ch2)
0-4
co2ra，例如-(ch2)
1-4
n(so2c
1-4
烷基)(ch2)
0-4
co2h，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基。在其他实施方案中，r2是-(cr2)
1-4
co2r，例如-(cr2)
1-4
co2h，包括-(ch2)
1-4
co2h。在某些实施方案中，r2包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，r2包括末端-(ch2)
0-4
co2h基团。
[0094]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-a-2的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0095]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是-nr2，从而形成式i-a-3的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r，r2，r3和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0096]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-a-3的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0097]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是从而形成式i-a-4的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：环a是任选取代的4-至7-元饱和或部分不饱和的杂环或杂芳基环，其(除了环a中已经描述的氮之外)具有0至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子；r2，r3和n中的每一个单独地和组合地如上所定义并在本文的实施方案中描述。
[0098]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-a-4的化合物，其中r2是rb，其中rb是任选取代的c
1-6
脂族基，优选取代的c
1-6
脂族基，例如-(cr2)
1-4
nr(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
1-4
o(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
1-4
co2r，-(cr2)
1-4
oh，-(cr2)
1-4
nh2，-(cr2)
1-4
c(o)nh2，-(cr2)
1-4
c(o)nhc
1-4
烷基，或-(cr2)
1-4
c(o)n(c
1-4
烷基)2，特别是-(cr2)
1-4
nr(cr2)
0-6
co2r或-(cr2)
1-4
co2r。在一些实施方案中，r2是-(ch2)
1-4
nra(ch2)
0-4
co2ra，例如-(ch2)
1-4
nra(ch2)
0-4
co2h，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基。在其他实施方案中，r2是-(ch2)
1-4
n(so2c
1-4
烷基)(ch2)
0-4
co2ra，例如-(ch2)
1-4
n(so2c
1-4
烷基)(ch2)
0-4
co2h，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基。在其他实施方案中，r2是-(cr2)
1-4
co2r，例如-(cr2)
1-4
co2h，包括-(ch2)
1-4
co2h。在某些实施方案中，r2包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，r2包括末端-(ch2)
0-4
co2h基团。
[0099]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-a-4的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0100]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是从而形成式i-a-5的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r4是氢或任选取代的c
1-6
脂族基；和r，r2，r3和n中的每一个单独地和组合地如上所定义并在本文的实施方案中描述。
[0101]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-a-5的化合物，其中中的r和r4独立地是氢或低级烷基，特别是甲基。
[0102]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-a-5的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0103]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r2是-nr2，从而形成式i-b-1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r，r1，r3和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0104]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-b-1的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0105]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r2是-nrr5，从而形成式i-b-2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r5是-(cr2)
2-4
or，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-4
nrc(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，或rb；和r，r1，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0106]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-b-2的化合物，其中r5是-(cr2)
2-4
or，-(cr2)
1-4
co2r，-(cr2)
1-4
conr2，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-4
nrc(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，或rb。
[0107]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-b-2的化合物，其中r5不是rb。
[0108]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-b-2的化合物，其中-nrr5中的r是ra，其是h或c
1-6
烷基。
[0109]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-b-2的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0110]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-b-2的化合物，其中：r1是任选取代的具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳
基环(特别是咪唑或吡唑，包括1-咪唑或4-吡唑)；-nrr5中的r是h或低级烷基，特别是甲基；r5是-(cr2)
0-6
or，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-4
nrc(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，或-(cr2)
0-6
op(o)(h)or；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0111]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-b-2的化合物，其中：r1是任选取代的咪唑或吡唑，包括1-咪唑或4-吡唑，特别是未取代的1-咪唑或4-吡唑；-nrr5中的r为h或低级烷基，特别是甲基；r5是-(ch2)
2-4
oh，-(ch2)
2-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
2-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-3
ch(ch2oh)2，-(ch2)
2-4
oc
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
nrac(o)(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
nrac(o)(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
so3h，-(ch2)
2-4
so3c
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
so2nh2，-(ch2)
2-4
so2nhc
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
so2n(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
2-4
oso2nh2，-(ch2)
2-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
nraso3h，-(ch2)
1-4
op(oh)2，-(ch2)
1-4
p(o)(oh)2，-(ch2)
1-4
p(o)(oh)(oc
1-4
烷基)，或-(ch2)
2-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0112]
在进一步的特定实施方案中，本公开提供了式i-b-2的化合物，其中：r1是任选取代的咪唑或吡唑，包括1-咪唑或4-吡唑，特别是未取代的1-咪唑或4-吡唑；-nrr5中的r为h或低级烷基，特别是甲基；r5是-(ch2)
2-4
oh，-(ch2)
2-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
2-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-3
ch(ch2oh)2，-(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
0-4
nrac(o)(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
nrac(o)(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
so3h，-(ch2)
2-4
so2nh2，-(ch2)
2-4
so2nrac
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
p(o)(oh)2，或-(ch2)
2-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0113]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-b-2的化合物，r5包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，r5包括末端-(ch2)
0-4
co2h基团。
[0114]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r2是从而形成式i-b-3的化合物：
sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，或-b(or)2；m是1，2，3或4，特别是1或2；p是0或1，特别是1；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0127]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-b-5的化合物，其中：r1是任选取代的咪唑或吡唑，包括1-咪唑或4-吡唑，特别是未取代的1-咪唑或4-吡唑；每个r6独立地是卤素，-c
1-4
烷基，-c
1-4
卤代烷基，＝ch2，＝o，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
conh2，-(ch2)
0-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
oc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-nh2，-(ch2)
1-4
nh2，-(ch2)
0-4
nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
n(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
so2nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
op(oh)2，-(ch2)
0-4
op(oh)(oc
1-4
烷基)，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；x是-ch
2-，-nh-，或-o-；m是1，2，3或4，特别是1或2；p是1；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0128]
在进一步的特定实施方案中，本公开提供了式i-b-5的化合物，其中：r1是任选取代的咪唑或吡唑，包括1-咪唑或4-吡唑，特别是未取代的1-咪唑或4-吡唑；每个r6独立地是卤素，-c
1-4
烷基，-c
1-4
卤代烷基，＝ch2，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
op(oh)2，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh；x是-ch
2-，-nh-，或-o-；m是1或2；p是1；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0129]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-b-5的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0130]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r2是从
而形成式i-b-6的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个r6独立地是卤素，＝o，＝cr2，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；m是0，1，2，3或4，特别是1，2，3或4；和r，r1，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0131]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-b-6的化合物，其中r6不是rb。
[0132]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-b-6的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0133]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-b-6的化合物，其中：r1是任选取代的具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环(特别是咪唑或吡唑，包括1-咪唑或4-吡唑)；每个r6独立地是卤素，-c
1-4
烷基，-c
1-4
卤代烷基，＝cr2，＝o，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，或-b(or)2；m是1，2，3或4，特别是1或2；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0134]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-b-6的化合物，其中：r1是任选取代的咪唑或吡唑，包括1-咪唑或4-吡唑，特别是未取代的1-咪唑或4-吡唑；每个r6独立地是卤素，-c
1-4
烷基，-c
1-4
卤代烷基，＝ch2，＝o，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
co2c
1-4
卤代烷基，-(ch2)
0-4
conh2，-(ch2)
0-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯烷-3-甲酸)，-(ch2)
0-4
(n-吡唑)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-吡唑)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
(n-吡咯)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4-o(苯基)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4-o(苯基)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4-o(环烷烃)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4-o(环
烷烃)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nr
a-ch(c
1-4
烷基)-co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
oc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-4
chfco2h，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-4
chfco2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
och(ch3)(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
1-4
och(ch3)(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-4
ch(ch3)co2h，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-4
ch(ch3)co2c
1-4
烷基，-choh(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2h，-choh(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-chcf3(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2h，-chcf3(ch2)
1-4
o-(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
conr
a2
，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
conraoh，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
conracn，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
p(o)oh2，-nh2，-(ch2)
0-4
nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
nra(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
nh2，-(ch2)
0-4
nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nrac(o)c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nrac(o)ph，-(ch2)
0-4
nraco(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
n(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
so2nrac
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2ph，-(ch2)
0-4
nraso2(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
op(oh)2，-(ch2)
0-4
op(oh)(oc
1-4
烷基)，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；m是1，2，3或4，特别是1或2；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0135]
在进一步的特定实施方案中，本公开提供了式i-b-6的化合物，其中：r1是任选取代的咪唑或吡唑，包括1-咪唑或4-吡唑，特别是未取代的1-咪唑或4-吡唑；每个r6独立地是卤素，-c
1-4
烷基，-c
1-4
卤代烷基，＝ch2，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
co2c
1-4
卤代烷基，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯烷-3-甲酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nr
a-ch(c
1-4
烷基)-co2h，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
oc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nrac(o)c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nrac(o)ph，-(ch2)
0-4
nraco(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2ph，-(ch2)
0-4
nraso2(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
op(oh)2，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；m是1或2；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0136]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-b-6的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0137]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r2是从而形成式i-b-7的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：环b2是苯基；具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至7-元饱和或部分不饱和的碳环或杂环；或具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；每个r6独立地是卤素，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；m是0，1，2，3或4，特别是1，2，3或4；q是0，1或2；和r，r1，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0138]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-b-7的化合物，其中环b2是苯基，特别是取代的苯基。在其他实施方案中，环b2不是苯基。例如，环b2可以是具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环。在一些实施方案中，环b2是具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
[0139]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-b-7的化合物，其中r6不是rb。
[0140]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-b-7的化合物，其中中的r是ra，其是h或c
1-6
烷基。
[0141]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-b-7的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0142]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-b-7的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0143]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r2是从而分别形成式i-b-8或式i-b-8*的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：每个r6独立地是氢(仅在n上)，卤素(不是在n上)，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；x是不存在(即，环中的键)，-cr
2-，-nr-，-o-，-s-，或-so
2-，特别是-cr
2-，-nr-，或-o；m是1，2，3或4；q是0，1或2；和r，r1，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0144]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-b-8或式i-b-8*的化合物，其中r6不是rb。
[0145]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-b-8或式i-b-8*的化合物，其中中或中的r是ra，其是h或c
1-6
烷基。
[0146]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-b-8或式i-b-8*的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0147]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-b-8或式i-b-8*的化合物，其中：r1是任选取代的具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环(特别是咪唑或吡唑，包括1-咪唑或4-吡唑)；每个r6独立地是卤素，＝o，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，或-b(or)2；m是1，2，3或4，特别是1或2；q是1或2；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0148]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-b-8或式i-b-8*的化合物，其中：r1是任选取代的咪唑或吡唑，包括1-咪唑或4-吡唑，特别是未取代的1-咪唑或4-吡唑；
每个r6独立地是卤素，＝o，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
conh2，-(ch2)
0-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
oc
1-4
烷基，-nh2，-(ch2)
1-4
nh2，-(ch2)
0-4
nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
n(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
so2nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
op(oh)2，-(ch2)
0-4
op(oh)(oc
1-4
烷基)，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；m是1，2，3或4，特别是1或2；q是1；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0149]
在进一步的特定实施方案中，本公开提供了式i-b-8或式i-b-8*的化合物，其中：r1是任选取代的咪唑或吡唑，包括1-咪唑或4-吡唑，特别是未取代的1-咪唑或4-吡唑；每个r6独立地是卤素，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
op(oh)2，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；m是1或2；q是1；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0150]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-b-8或式i-b-8*的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0151]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r2是从而形成式i-b-9的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r，r1，r3和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0152]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-b-9的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0153]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-b-9的化合物，其中：
nr2，从而形成式i-d-1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r，r3和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0159]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-d-1的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0160]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是-nrr5，从而形成式i-d-2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r5是-(cr2)
2-4
or，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-4
nrac(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，或rb；和r，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0161]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-d-2的化合物，其中r5是-(cr2)
2-4
or，-(cr2)
1-4
co2r，-(cr2)
1-4
conr2，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-4
nrac(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，或rb。
[0162]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-d-2的化合物，其中r5不是rb。
[0163]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-d-2的化合物，其中-nrr5中的r是ra，其是h或c
1-6
烷基。
[0164]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-d-2的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0165]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-d-2的化合物，其中：
nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；m是0，1，2，3或4，特别是1，2，3或4；和r，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0185]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-d-6的化合物，其中r6不是rb。
[0186]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-d-6的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0187]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-d-6的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，-c
1-4
烷基，-c
1-4
卤代烷基，-c
3-6
环烷基，＝cr2，＝o，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，或-b(or)2；m是1，2，3或4，特别是1或2；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0188]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-d-6的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，-c
1-4
烷基，-c
1-4
卤代烷基，-c
3-6
环烷基，＝ch2，＝o，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
co2c
1-4
卤代烷基，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-4
chfco2h，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-4
chfco2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
och(ch3)(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
1-4
och(ch3)(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-4
ch(ch3)co2h，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-4
ch(ch3)co2c
1-4
烷基，-choh(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2h，-choh(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-chcf3(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2h，-chcf3(ch2)
1-4
o-(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
conr
a2
，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
conraoh，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
conracn，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
p(o)oh2，-(ch2)
0-4
conh2，-(ch2)
0-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯烷-3-甲酸)，-(ch2)
0-4
(n-吡唑)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-吡唑)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
(n-吡咯)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4-o(苯基)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4-o(苯基)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4-o(环烷烃)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4-o(环烷烃)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nr
a-ch(c
1-4
烷基)-co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
oc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
oc(o)c
1-4
烷基，-nh2，-(ch2)
0-4
nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
nra(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
nh2，-(ch2)
0-4
nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nrac(o)c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nrac(o)ph，-(ch2)
0-4
nraco(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
n(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
so2nrac
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2ph，-(ch2)
0-4
nraso2(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
op(oh)2，-(ch2)
0-4
op(oh)(oc
1-4
烷基)，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；
m是1，2，3或4，特别是1或2；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0189]
在进一步的特定实施方案中，本公开提供了式i-d-6的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，-c
1-4
烷基，-c
1-4
卤代烷基，-c
3-6
环烷基，＝ch2，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯烷-3-甲酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nr
a-ch(c
1-4
烷基)-co2h，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
oc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
oc(o)c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nrac(o)c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nrac(o)ph，-(ch2)
0-4
nraco(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2ph，-(ch2)
0-4
nraso2(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
op(oh)2，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；m是1或2；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0190]
在进一步的特定实施方案中，本公开提供了式i-d-6的化合物，其中每个r6独立地是氟，-甲基，环己基，-甲氧基，-otbu，-cf3，-(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，或-oh；和m是1，2或3，特别是1或2。
[0191]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-d-6的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0192]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-d-7的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环b2是苯基；具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至7-元饱和或部分不饱和的碳环或杂环；或具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；每个r6独立地是卤素，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；
m是0，1，2，3或4，特别是1，2，3或4；q是0，1或2；和r，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0193]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-d-7的化合物，其中环b2是苯基，特别是取代的苯基。在其他实施方案中，环b2不是苯基。例如环b2可以是具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环。在一些实施方案中，环b2是具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
[0194]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-d-7的化合物，其中r6不是rb。
[0195]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-d-7的化合物，其中中的r是ra，其是h或c
1-6
烷基。
[0196]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-d-7的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0197]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-d-7的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0198]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而分别形成式i-d-8或式i-d-8*的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个r6独立地是氢(仅在n上)，卤素(不在n上)，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；x是-cr
2-，-nr-，-o-，-s-，或-so
2-，特别是-cr
2-，-nr-，或-o；m是1，2，3或4；q是0，1或2；和r，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描
述。
[0199]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-d-8或式i-d-8*的化合物，其中r6不是rb。
[0200]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-d-8或式i-d-8*的化合物，其中中或中的r是ra，其是h或c
1-6
烷基。
[0201]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-d-8或式i-d-8*的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0202]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-d-8或式i-d-8*的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，＝o，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，或-b(or)2；m是1，2，3或4，特别是1或2；q是1或2；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0203]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-d-8或式i-d-8*的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，＝o，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
conh2，-(ch2)
0-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
oc
1-4
烷基，-nh2，-(ch2)
1-4
nh2，-(ch2)
0-4
nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
n(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
so2nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
op(oh)2，-(ch2)
0-4
op(oh)(oc
1-4
烷基)，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；m是1，2，3或4，特别是1或2；q是1；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0204]
在进一步的特定实施方案中，本公开提供了式i-d-8或式i-d-8*的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
op(oh)2，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；m是1或2；q是1；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0205]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-d-8或i-d-8*的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0206]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-d-9的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r，r1，r3和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0207]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-d-9的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0208]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-d-10的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环c是吡咯基(除了环c中已经描述的氮之外)具有0至3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环，双环，桥连双环或螺环杂环；每个r6独立地是卤素，＝o，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；m是1，2，3或4；和r，rb，r3和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0209]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-d-10的化合物，其中环c是氮杂环丁烷基，
吡咯基，2,3-二氢-1h-吡咯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，噻唑烷基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，八氢吲哚基，氮杂环庚烷基，氧氮杂环庚烷，氮杂双环己烷，氮杂双环庚烷，氮杂双环辛烷，氮杂双环壬烷，氮杂螺庚烷或八氢环戊二烯并吡咯(octahydrocyclicpentapyrrole)。
[0210]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-d-10的化合物，其中环c是吡咯基，2-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[3.1.0]己烷，5-氮杂螺[2.4]庚基或八氢环戊二烯并[b]吡咯基。
[0211]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-d-10的化合物，其中环c是3-羟基脯氨酸，c
1-6
烷基3-羟基脯氨酸酯或c
1-6
卤代烷基3-羟基脯氨酸酯。
[0212]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-d-10的化合物，其中：每个r6独立地是氟，-cn，甲基，-c
3-6
环烷基，-cf3，-co2h，-nh2，-oh，-oc
1-4
烷基，＝ch2，＝o，四唑基，咪唑基，噻吩基，1,2,4-噁二唑-3(2h)-酮基，吗啉基，苯基，-(ch2)
1-4
oc
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-4
chfco2h，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-4
chfco2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
och(ch3)(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
1-4
och(ch3)(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-4
ch(ch3)co2h，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-4
ch(ch3)co2c
1-4
烷基，-choh(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2h，-choh-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-chcf3(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2h，-chcf3(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
conr
a2
，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
conraoh，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
conracn，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
p(o)oh2，-ch(oh)cf3，-coh(cf3)2，-(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
chchco2h，-(ch2)
0-4
chchco2c
1-4
烷基，-co2c
1-4
烷基，-co2c
1-4
卤代烷基，-ococ
1-4
烷基，-o(ch2)
1-4
co2h，-o(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基，-oconra(ch2)
0-4
co2h，-oconra(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-oco-(n-吗啉)，-conh2，-conhoh，-conhoc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
(吡咯烷-2-酮)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
(哌啶-2-酮)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
c(oh)(cf3)2，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
0-4
conraso2c
1-4
卤代烷基，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯烷)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯烷)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
(n-吡唑)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-吡唑)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
(n-吡咯)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4-o-(苯基)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4-o-(苯基)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4-o(环烷烃)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4-o(环烷烃)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯烷)-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯烷)-(四唑)，-(ch2)
0-4
co(n-哌啶)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-哌啶)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
co(n-吗啉)-(ch2)
0-4
co2h，-conra(双环[1.1.1]戊烷)-(ch2)
0-4
co2h，-nh2，-(ch2)
0-4
nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
nra(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
n[(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基]2，-(ch2)
0-4
nraco(异噁唑)-oh，-(ch2)
0-4
nraso2(苯)-co2h，-(ch2)
0-4
nraso2(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
nraso2(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2(ch2)
1-4
(咪唑烷-2,4-二酮)，-(ch2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；和m是1，2，3或4。
[0213]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-d-10的化合物，其中每个r6独立地是氟，-甲基，环己基，-cf3，-co2h，-co2c
1-4
烷基，-co2c
1-4
卤代烷基，或-oh；和m是1，2或3，特别是1或2。
(ch2)
0-4
(n-吡唑)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-吡唑)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
(n-吡咯)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4-o(苯基)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4-o(苯基)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4-o(环烷烃)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4-o(环烷烃)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯烷)-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯烷)-(四唑)，-(ch2)
0-4
co(n-哌啶)-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co-(n-哌啶)-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
co(n-吗啉)-(ch2)
0-4
co2h，-conra(双环[1.1.1]戊烷)-(ch2)
0-4
co2h，-nh2，-(ch2)
0-4
nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
nra(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
n[(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基]2，-(ch2)
0-4
nraco(异噁唑)oh，-(ch2)
0-4
nraso2(苯基)-co2h，-(ch2)
0-4
nraso2(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
nraso2(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2(ch2)
1-4
(咪唑烷-2,4-二酮)，-(ch2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；和m是1，2，3或4。
[0218]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-d-11的化合物，其中每个r6独立地是氟，＝o，＝ch2，-甲基，环己基，-cf3，-co2h，-co2c
1-4
烷基，-co2c
1-4
卤代烷基，或-oh；m是1，2或3，特别是1或2。
[0219]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-d-11的化合物，其中每个r6独立地是氟，＝o，＝ch2，-甲基，环己基，-cf3，-甲氧基，-otbu，-(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
conr
a2
，或-oh；和m是1，2或3，特别是1或2。
[0220]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是r2是-nrr5且r3是在7-和8-位上的氯，从而形成式i-d-12的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r5是-(cr2)
2-4
or，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-6
nrcor，-(cr2)
0-4
nrac(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，或rb；和r和rb单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0221]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-d-12的化合物，其中r5不是rb。
[0222]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-d-12的化合物，其中r5是-(ch2)
2-4
oh，-(ch2)
2-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
2-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-3
ch(ch2oh)2，-(ch2)
2-4
oc
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
1-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
1-4
c(o)nra(chme)co2h，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
nrac(o)(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
nrac(o)(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
so3h，-(ch2)
2-4
so3c
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
so2nh2，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
2-4
so2nh2，-(ch2)
1-4
co(n-吡咯烷)-so2nh2，-(ch2)
2-4
so2nhc
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
so2n(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
2-4
oso2nh2，-(ch2)
2-4
nra(ch2)
2-4
co2h，-(ch2)
2-4
nraco(ch2)
2-4
co2h，-(ch2)
2-4
nraco(环戊烷)-co2h，-(ch2)
2-4
nraco(苯)-oh，-(ch2)
2-4
nraco(苯)-co2h，-(ch2)
2-4
nraso3h，-(ch2)
2-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
nraso2(ch2)
2-4
oh，-(ch2)
2-4
nraso2(ch2)
2-4
oc
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
nraso2(ch2)
2-4
co2h，-(ch2)
2-4
nraso2(苯)-co2h，-(ch2)
2-4
nraso2(苯)-co2c
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
so2nra(ch2)
2-4
oh，-(ch2)
2-4
(n-saccharin)，-(ch2)
2-4
so2nra(ch2)
2-4
co2h，-(ch2)
2-4
so2nra(环戊烷)-co2h，-(ch2)
2-4
nra(环己烷)-co2c
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
so2(n-吡咯烷)-co2h，-(ch2)
2-4
so2(n-哌啶)-co2h，-(ch2)
1-4
op(oh)2，-(ch2)
1-4
p(o)(oh)2，-(ch2)
1-4
p(o)(oh)(oc
1-4
烷基)，或-(ch2)
2-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h，c
1-4
烷基，或-so2c
1-4
烷基。
[0223]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-d-12的化合物，其中-nrr5中的r是ra，ra是h或c
1-6
烷基，特别是甲基。
[0224]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-d-13的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环c是吡咯基(除了环c中已经描述的氮之外)具有0至3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环，双环，桥连双环或螺环杂环；每个r6独立地是卤素，＝o，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；m是0，1，2或3；和r，rb，r3和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0225]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-d-13的化合物，其中环c是氮杂环丁烷基，吡咯基，2,3-二氢-1h-吡咯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，噻唑烷基，二氢吲哚基，异二氢吲
哚基，八氢吲哚基，氮杂环庚烷基，氧氮杂环庚烷，氮杂双环己烷，氮杂双环庚烷，氮杂双环辛烷，氮杂双环壬烷，氮杂螺庚烷或八氢环戊二烯并吡咯。
[0226]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-d-13的化合物，其中每个r6独立地是氟，甲基，＝o，＝ch2，-环己基，苯基，吗啉基，-ome，-otbu，-cf3，-co2h，-co2c
1-4
烷基，-co2c
1-4
卤代烷基，或-oh；和m是0或1或2，特别是0或1。
[0227]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-d-13的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0228]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且至少一个r3是卤素，例如在8-位上的氯，从而形成式i-e-1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r2和r3单独地或组合地单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述，且n是0，1，2或3。
[0229]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是n是2，且r3是在7-和8-位上的氯，从而形成式i-e-2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r2是如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0230]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是-nr2，从而形成式i-f-1的化合物：
(ch2)
2-4
oso2nh2，-(ch2)
2-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
nraso3h，-(ch2)
1-4
op(oh)2，-(ch2)
1-4
p(o)(oh)2，-(ch2)
1-4
p(o)(oh)(oc
1-4
烷基)，或-(ch2)
2-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0238]
在进一步的特定实施方案中，本公开提供了式i-f-2的化合物，其中：-nrr5中的r为h或低级烷基，特别是甲基；r5是-(ch2)
2-4
oh，-(ch2)
2-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
2-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-3
ch(ch2oh)2，-(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
1-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
0-4
nrac(o)(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
nrac(o)(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
so3h，-(ch2)
2-4
so2nh2，-(ch2)
2-4
so2nrac
1-4
烷基，-(ch2)
2-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
1-4
p(o)(oh)2，或-(ch2)
2-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0239]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-f-2的化合物，r5包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，r5包括末端-(ch2)
0-4
co2h基团。
[0240]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-f-3的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环b1是苯基；具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环；或具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；每个r6独立地是卤素，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；m是0，1，2，3或4，特别是1，2，3或4；和r，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0241]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-f-3的化合物，其中环b1是苯基，特别是取
代的苯基。在其他实施方案中，环b1不是苯基。例如，环b1可以是具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环。在一些实施方案中，环b1是具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
[0242]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-f-3的化合物，其中r6不是rb。
[0243]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-f-3的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0244]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-f-3的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0245]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-f-4的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个r6独立地是卤素，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；m是0，1，2，3或4，特别是1，2，3或4；和r，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0246]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-f-4的化合物，其中r6不是rb。
[0247]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-f-4的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0248]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-f-4的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0249]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-f-5的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：每个r6独立地是卤素，＝o，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；x是-cr
2-，-nr-，-o-，-s-，或-so
2-，特别是-cr
2-，-nr-，或-o；m是0，1，2，3或4，特别是1，2，3或4；p是0，1或2，特别是1；和r，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0250]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-f-5的化合物，其中r6不是rb。
[0251]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-f-5的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0252]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-f-5的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，-c
1-4
烷基，-c
1-4
卤代烷基，-c
3-6
环烷基，＝ch2，＝o，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
conh2，-(ch2)
0-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
oc
1-4
烷基，-nh2，-(ch2)
1-4
nh2，-(ch2)
0-4
nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
n(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
so2nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
op(oh)2，-(ch2)
0-4
op(oh)(oc
1-4
烷基)，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；x是-ch
2-，-nh-，或-o-；m是1，2，3或4，特别是1或2；p是1；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0253]
在进一步的特定实施方案中，本公开提供了式i-f-5的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，-c
1-4
烷基，-c
1-4
卤代烷基，-c
3-6
环烷基，＝ch2，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
op(oh)2，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh；
x是-ch
2-，-nh-，或-o-；m是1或2；p是1；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0254]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-f-5的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0255]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-f-6的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个r6独立地是卤素，＝o，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；m是0，1，2，3或4，特别是1，2，3或4；和r，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0256]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-f-6的化合物，其中r6不是rb。
[0257]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-f-6的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0258]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-f-6的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，-c
1-4
烷基，-c
1-4
卤代烷基，-c
3-6
环烷基，＝cr2，＝o，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，或-b(or)2；m是1，2，3或4，特别是1或2；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0259]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-f-6的化合物，其中：
每个r6独立地是卤素，-c
1-4
烷基，-c
1-4
卤代烷基，-c
3-6
环烷基，＝ch2，＝o，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
0-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
conh2，-(ch2)
0-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯烷-3-甲酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nr
a-ch(c
1-4
烷基)-co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
oc
1-4
烷基，-nh2，-(ch2)
1-4
nh2，-(ch2)
0-4
nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nrac(o)c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nrac(o)ph，-(ch2)
0-4
nraco(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
n(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
so2nrac
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2ph，-(ch2)
0-4
nraso2(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
op(oh)2，-(ch2)
0-4
op(oh)(oc
1-4
烷基)，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；m是1，2，3或4，特别是1或2；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0260]
在进一步的特定实施方案中，本公开提供了式i-f-6的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，-c
1-4
烷基，-c
1-4
卤代烷基，-c
3-6
环烷基，＝ch2，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2h，-(ch2)
1-4
o(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
co(n-吡咯烷-3-甲酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nr
a-ch(c
1-4
烷基)-co2h，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
oc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nrac(o)c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nrac(o)ph，-(ch2)
0-4
nraco(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2ph，-(ch2)
0-4
nraso2(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
op(oh)2，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；m是1或2；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0261]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-f-6的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0262]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-f-7的化合物：6conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；x是-cr
2-，-nr-，-o-，-s-，或-so
2-，特别是-cr
2-，-nr-，或-o；m是1，2，3或4；q是0，1或2；和r，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0269]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-f-8或式i-f-8*的化合物，其中r6不是rb。
[0270]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-f-8或式i-f-8*的化合物，其中中或中的r是ra，其是h或c
1-6
烷基。
[0271]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-f-8或式i-f-8*的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0272]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-f-8或式i-f-8*的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，＝o，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，或-b(or)2；m是1，2，3或4，特别是1或2；q是1或2；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0273]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-f-8或式i-f-8*的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，＝o，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
conh2，-(ch2)
0-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
oc
1-4
烷基，-nh2，-(ch2)
1-4
nh2，-(ch2)
0-4
nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
n(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
so2nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
op(oh)2，-(ch2)
0-4
op(oh)(oc
1-4
烷基)，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；m是1，2，3或4，特别是1或2；q是1；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0274]
在进一步的特定实施方案中，本公开提供了式i-f-8或式i-f-8*的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
op(oh)2，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；m是1或2；q是1；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0275]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-f-8或i-f-8*的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0276]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-f-9的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r，r1，r3和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0277]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-f-9的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0278]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且至少一个r3为卤素，例如在8-位上的氯，从而形成式i-g-1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r2和r3单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述且n是0，1，2或3。
[0279]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-g-1的化合物，其中r2是rb，其中rb是任选取代的c
1-6
脂族基，优选取代的c
1-6
脂族基，例如-(cr2)
1-4
nr(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
1-4
o(cr2)
0-4
co2r，-(cr2)
1-4
co2r，-(cr2)
1-4
oh，-(cr2)
1-4
nh2，-(cr2)
1-4
c(o)nh2，-(cr2)
1-4
c(o)nhc
1-4
烷基，或-(cr2)
1-4
c(o)n(c
1-4
烷基)2，特别是-(cr2)
1-4
nr(cr2)
0-4
co2r或-(cr2)
1-4
co2r。在一些实施
方案中，r2是-(ch2)
1-4
nra(ch2)
0-4
co2ra，例如-(ch2)
1-4
nra(ch2)
0-4
co2h，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基。在其他实施方案中，r2是-(ch2)
1-4
n(so2c
1-4
烷基)(ch2)
0-4
co2ra，例如-(ch2)
1-4
n(so2c
1-4
烷基)(ch2)
0-4
co2h，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基。在其他实施方案中，r2是-(cr2)
1-4
co2r，例如-(cr2)
1-4
co2h，包括-(ch2)
1-4
co2h。在某些实施方案中，r2包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，r2包括末端-(ch2)
0-4
co2h基团。
[0280]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是n是2且r3是在7-和8-位上的氯，从而形成式i-g-2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r2在上文中定义并在本文的实施方案中描述。
[0281]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-g-2的化合物，其中r2是rb，其中rb是任选取代的c
1-6
脂族基，优选取代的c
1-6
脂族基，例如-(cr2)
1-4
nr(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
1-4
o(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
1-4
co2r，-(cr2)
1-4
oh，-(cr2)
1-4
nh2，-(cr2)
1-4
c(o)nh2，-(cr2)
1-4
c(o)nhc
1-4
烷基，或-(cr2)
1-4
c(o)n(c
1-4
烷基)2，特别是-(cr2)
1-4
nr(cr2)
0-6
co2r或-(cr2)
1-4
co2r。在一些实施方案中，r2是-(ch2)
1-4
nra(ch2)
0-4
co2ra，例如-(ch2)
1-4
nra(ch2)
0-4
co2h，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基。在其他实施方案中，r2是-(ch2)
1-4
n(so2c
1-4
烷基)(ch2)
0-4
co2ra，例如-(ch2)
1-4
n(so2c
1-4
烷基)(ch2)
0-4
co2h，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基。在其他实施方案中，r2是-(cr2)
1-4
co2r，例如-(cr2)
1-4
co2h，包括-(ch2)
1-4
co2h。在某些实施方案中，r2包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，r2包括末端-(ch2)
0-4
co2h基团。
[0282]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是-nr2，从而形成式i-h-1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r4是氢或任选取代的c
1-6
脂族基；和r，r3和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0283]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-h-1的化合物，其中中的r和r4独立地是氢或低级烷基，特别是甲基。
[0284]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-h-1的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0285]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是-nrr5，从而形成式i-h-2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r4是氢或任选取代的c
1-6
脂族基；r5是-(cr2)
2-4
or，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，或rb；和r，r3和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0286]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-h-2的化合物，其中r5是-(cr2)
2-4
or，-(cr2)
1-4
co2r，-(cr2)
1-4
conr2，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，或rb。
[0287]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-h-2的化合物，其中r5不是rb。
[0288]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-h-2的化合物，其中-nrr5中的r是ra，其是h或c
1-6
烷基。
[0289]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-h-2的化合物，其中中的r和r4独立地是氢或低级烷基，特别是甲基。
[0290]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-h-2的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0291]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-h-2的化合物，其中：
nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；m是0，1，2，3或4，特别是1，2，3或4；和r，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0295]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-h-3的化合物，其中环b1是苯基，特别是取代的苯基。在其他实施方案中，环b1不是苯基。例如，环b1可以是具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环。在一些实施方案中，环b1是具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
[0296]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-h-3的化合物，其中r6不是rb。
[0297]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-h-3的化合物，其中中的r和r4独立地是氢或低级烷基，特别是甲基。
[0298]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-h-3的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0299]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-h-3的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0300]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-h-4的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r4是氢或任选取代的c
1-6
脂族基；每个r6独立地是卤素，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；m是0，1，2，3或4，特别是1，2，3或4；和
r，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0301]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-h-4的化合物，其中r6不是rb。
[0302]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-h-4的化合物，其中中的r和r4独立地是氢或低级烷基，特别是甲基。
[0303]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-h-4的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0304]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-h-5的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r4是氢或任选取代的c
1-6
脂族基；每个r6独立地是卤素，＝o，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；x是-cr
2-，-nr-，-o-，-s-，或-so
2-，特别是-cr
2-，-nr-，或-o；m是0，1，2，3或4，特别是1，2，3或4；p是0，1或2，特别是1；和r，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0305]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-h-5的化合物，其中r6不是rb。
[0306]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-h-5的化合物，其中中的r和r4独立地是氢或低级烷基，特别是甲基。
[0307]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-h-5的化合物，其中r3独立地是卤素，例如
氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0308]
在特定实施方案中，本公开提供了式i-h-5的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，＝o，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
conh2，-(ch2)
0-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
con(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conh2，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
conhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
con(c
1-4
烷基)2，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
oc
1-4
烷基，-nh2，-(ch2)
1-4
nh2，-(ch2)
0-4
nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
n(c
1-4
烷基)2，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
so2nhc
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
op(oh)2，-(ch2)
0-4
op(oh)(oc
1-4
烷基)，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；x是-ch
2-，-nh-，或-o-；m是1，2，3或4，特别是1或2；p是1；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0309]
在进一步的特定实施方案中，本公开提供了式i-h-5的化合物，其中：每个r6独立地是卤素，-(ch2)
0-4
co2h，-(ch2)
0-4
co(n-脯氨酸)，-(ch2)
0-4
c(o)nra(ch2)
1-4
co2h，-oh，-(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
op(oh)2，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh；x是-ch
2-，-nh-，或-o-；m是1或2；p是1；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0310]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-h-5的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0311]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-h-6的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：
(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
nrac(o)c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nrac(o)ph，-(ch2)
0-4
nraco(ch2)
1-4
oh，-(ch2)
0-4
so3h，-(ch2)
0-4
so2nh2，-(ch2)
0-4
nraso2c
1-4
烷基，-(ch2)
0-4
nraso2ph，-(ch2)
0-4
nraso2(ch2)
1-4
co2h，-(ch2)
0-4
op(oh)2，或-(cr2)
0-4
op(o)(h)oh，其中ra在每次出现时独立地是h或c
1-4
烷基；m是1或2；和每个r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0318]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-h-6的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0319]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-h-7的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环b2是苯基；具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至7-元饱和或部分不饱和的碳环或杂环；或具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环；r4是氢或任选取代的c
1-6
脂族基；每个r6独立地是卤素，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；m是0，1，2，3或4，特别是1，2，3或4；q是0，1或2；和r，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0320]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-h-7的化合物，其中环b2是苯基，特别是取代的苯基。在其他实施方案中，环b2不是苯基。例如环b2可以是具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环。在一些实施方案中，环b2是具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
[0321]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-h-7的化合物，其中r6不是rb。
[0322]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-h-7的化合物，其中中的r是ra，其是h或c
1-6
烷基。
[0323]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-h-7的化合物，其中中的r和r4独立地是氢或低级烷基，特别是甲基。
[0324]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-h-7的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0325]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-h-7的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0326]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而分别形成式i-h-8或i-h-8*的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r4是氢或任选取代的c
1-6
脂族基；每个r6独立地是氢(仅在n上)，卤素(不在n上)，-cor，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-or，-(cr2)
1-4
or，-nr2，-(cr2)
1-4
nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-sr，-so2r，-s(o)r，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or，-b(or)2，或rb；x是-cr
2-，-nr-，-o-，-s-，或-so
2-，特别是-cr
2-，-nr-，或-o；m是1，2，3或4；q是0，1或2；和r，r3，rb和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
位上的氯。
[0334]
在某些实施方案中，对于以上公开的式i-h-8或i-h-8*的化合物，m是1或2，并且至少一个r6包括末端-co2h基团。例如，在某些情况下，至少一个r6是-(ch2)
0-4
co2h。
[0335]
在一些实施方案中，本公开提供式i或式i*的化合物，其中r1是且r2是从而形成式i-h-9的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r4是氢或任选取代的c
1-6
脂族基；和r，r3和n中的每一个单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0336]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-h-9的化合物，其中中的r和r4独立地是氢或低级烷基，特别是甲基。
[0337]
在某些实施方案中，本公开提供了式i-h-9的化合物，其中r3独立地是卤素，例如氯，包括二氯，包括其中n是2且r3是在喹啉环的7-和8-位上的氯。
[0338]
在一些实施方案中，本公开提供了式i的化合物，其中r1是且至少一个r3是卤素，例如在8-位上的氯，从而形成式i-i-1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r4是氢或任选取代的c
1-6
脂族基；和r，r2和r3单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述且n是0，1，2或
3。
[0339]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-i-1的化合物，其中中的r和r4独立地是氢或低级烷基，特别是甲基。
[0340]
在一些实施方案中，本公开提供了式i的化合物，其中r1是n是2且r3是在7-和8-位上的氯，从而形成式i-i-2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r4是氢或任选取代的c
1-6
脂族基；和r和r2单独地或组合地如上文所定义并在本文的实施方案中描述。
[0341]
在一些实施方案中，本公开提供了式i-i-2的化合物，其中中的r和r4独立地是氢或低级烷基，特别是甲基。
[0342]
如上文所定义和本文所述，r1是卤素，-or，-nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-nrso2r，-sr，-so2r，-so2nr2，-s(o)r，或ra，特别是-nr2或ra。
[0343]
在一些实施方案中，r1是卤素。在一些实施方案中，r1是-or。在一些实施方案中，r1是-nr2。在一些实施方案中，r1是-nrc(o)or。在一些实施方案中，r1是-nrc(o)r。在一些实施方案中，r1是-nrc(o)nr2。在一些实施方案中，r1是-nrso2r。在一些实施方案中，r1是-sr。在一些实施方案中，r1是-so2r。在一些实施方案中，r1是-so2nr2。在一些实施方案中，r1是-s(o)r。在一些实施方案中，r1是ra。
[0344]
在一些实施方案中，r1是氢。在一些实施方案中，r1是氯。在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施
方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在
一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是
[0345]
在一些实施方案中，r1选自表1中描述的那些基团。
[0346]
如上文所定义和本文所述，每个r独立地是氢或任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基；苄基；苯基；具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环；和具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，或者在相同氮上的两个r基团任选地与它们的居间原子一起形成(除了氮之外)具有0至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的任选取代的4-至7-元饱和，部分不饱和的或杂芳基环。
[0347]
在一些实施方案中，r是氢。在一些实施方案中，r是任选取代的c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，r是任选取代的苄基。在一些实施方案中，r是任选取代的苯基。在一些实施方案中，r是具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的任选取代的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环。在一些实施方案中，r是任选取代的具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。在一些实施方案中，在相同氮上的两个r基团任选地与它们的居间原子一起形成(除了氮之外)具有0至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的任选取代的4-至7-元饱和，部分不饱和或杂芳基环。
[0348]
在一些实施方案中，在相同的碳原子(例如，-(cr2)-等)上的两个r基团任选地与它们的居间原子一起形成具有0至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的任选取代的4-至7-元饱和或部分不饱和环。
[0349]
在一些实施方案中，不同原子(例如，-p(o)(or)2，-b(or)2等)上的两个r基团任选地与它们的居间原子一起形成具有0至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的任选取代的4-至7-元饱和或部分不饱和环。
[0350]
在一些实施方案中，r是氢。在一些实施方案中，r是甲基。在一些实施方案中，r是乙基。在一些实施方案中，r是异丙基。在一些实施方案中，r是苯基。在一些实施方案中，r是苄基。在一些实施方案中，r是-(ch2)
1-5
co2h。在一些实施方案中，r是-(ch2)
1-5
co2c
1-4
烷基。
[0351]
在一些实施方案中，r选自表1中描述的那些基团。
[0352]
如上文所定义和本文所述，r2是卤素，-or，-nr2，-nrc(o)or，-nrc(o)r，-nrc(o)nr2，-nrso2r，-sr，-so2r，-so2nr2，-s(o)r或rb，特别是-nr2或rb；
[0353]
在一些实施方案中，r2是卤素。在一些实施方案中，r2是-or。在一些实施方案中，r2是-nr2。在一些实施方案中，r2是-nrc(o)or。在一些实施方案中，r2是-nrc(o)r。在一些实施方案中，r2是-nrc(o)nr2。在一些实施方案中，r2是-nrso2r，-sr。在一些实施方案中，r2是-so2r。在一些实施方案中，r2是-so2nr2。在一些实施方案中，r2是-s(o)r。在一些实施方案中，r2是rb。
[0354]
在一些实施方案中，r2是氢。在一些实施方案中，r2是氯。在一些实施方案中，r2是甲基。在一些实施方案中，r2是-cf3。在一些实施方案中，r2是苯基。在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案
中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，
r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在
一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实
施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实
施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案
中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案
中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方
案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实
施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施
方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案
中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案
中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施
方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方
案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实
施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方
案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一
些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方
是-nr2。在一些实施方案中，r3是-sr。在一些实施方案中，r3是rc。
[0358]
在一些实施方案中，r3是氟。在一些实施方案中，r3是氯。在一些实施方案中，r3是溴。在一些实施方案中，r3是-oh。在一些实施方案中，r3是-ome。在一些实施方案中，r3是-oet。在一些实施方案中，r3是甲基。在一些实施方案中，r3是异丙基。在一些实施方案中，r3是叔丁基。在一些实施方案中，r3是-cf3。在一些实施方案中，r3是苯基。在一些实施方案中，r3是
[0359]
在一些实施方案中，r3选自表1中描述的那些基团。
[0360]
如上文所定义和本文所述，r4是氢或任选取代的c
1-6
脂族基。
[0361]
在一些实施方案中，r4是氢。在一些实施方案中，r4是任选取代的c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，r4是甲基。
[0362]
在一些实施方案中，r4选自表1中描述的那些基团。
[0363]
如上文所定义和本文所述，r5是-(cr2)
0-6
or，-(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
co2r，-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
conr2，-(cr2)
0-6
so3r，-(cr2)
0-6
so2nr2，-(cr2)
0-6
oso2nr2，-(cr2)
0-6
nrso2r，-(cr2)
0-6
nrso2or，-(cr2)
0-6
op(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(or)2，-(cr2)
0-6
p(o)(or)2，-(cr2)
0-6
op(o)(h)or或rb。
[0364]
在一些实施方案中，r5是-(cr2)
0-6
or。在一些实施方案中，r5是-(cr2)
0-6
co2r。在一些实施方案中，r5是-(cr2)
0-6
conr2。在一些实施方案中，r5是-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
co2r。在一些实施方案中，r5是-(cr2)
0-6
c(o)nr(cr2)
0-6
conr2。在一些实施方案中，r5是-(cr2)
0-6
so3r。在一些实施方案中，r5是-(cr2)
0-6
so2nr2。在一些实施方案中，r5是-(cr2)
0-6
oso2nr2。在一些实施方案中，r5是-(cr2)
0-6
nrso2r。在一些实施方案中，r5是-(cr2)
0-6
nrso2or。在一些实施方案中，r5是-(cr2)
0-6
op(or)2。在一些实施方案中，r5是-(cr2)
0-6
op(o)(or)2。在一些实施方案中，r5是-(cr2)
0-6
p(o)(or)2。在一些实施方案中，r5是-(cr2)
0-6
op(o)(h)or。在一些实施方案中，r5是rb。
[0365]
在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方
案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是
在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是
在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案
中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是
在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实施方案中，r5是在一些实
(cr2)
1-4
nr2。在一些实施方案中，r6是-nrc(o)or。在一些实施方案中，r6是-nrc(o)r。在一些实施方案中，r6是-nrc(o)nr2。在一些实施方案中，r6是-sr。在一些实施方案中，r6是-so2r。在一些实施方案中，r6是-s(o)r。在一些实施方案中，r6是-(cr2)
0-6
so3r。在一些实施方案中，r6是-(cr2)
0-6
so2nr2。在一些实施方案中，r6是-(cr2)
0-6
oso2nr2。在一些实施方案中，r6是-(cr2)
0-6
nrso2r。在一些实施方案中，r6是-(cr2)
0-6
nrso2or。在一些实施方案中，r6是-(cr2)
0-6
op(or)2。在一些实施方案中，r6是-(cr2)
0-6
op(o)(or)2。在一些实施方案中，r6是-(cr2)
0-6
p(o)(or)2。在一些实施方案中，r6是-(cr2)
0-6
op(o)(h)or。在一些实施方案中，r6是-b(or)2。在一些实施方案中，r6是rb。
[0369]
在一些实施方案中，r6是氟。在一些实施方案中，r6是氯。在一些实施方案中，r6是溴。在一些实施方案中，r6是-oh。在一些实施方案中，r6是-ome。在一些实施方案中，r6是-oet。在一些实施方案中，r6是-otbu。在一些实施方案中，r6是-obn。在一些实施方案中，r6是-och2ch2oh。在一些实施方案中，r6是-och2co2h。在一些实施方案中，r6是-oconhch2co2h。在一些实施方案中，r6是-cf3。在一些实施方案中，r6是-ocf3。在一些实施方案中，r6是-ch(oh)cf3。在一些实施方案中，r6是-c(oh)(cf3)2。在一些实施方案中，r6是氰基。在一些实施方案中，r6是甲基。在一些实施方案中，r6是＝ch2。在一些实施方案中，r6是乙基。在一些实施方案中，r6是-ch2oh。在一些实施方案中，r6是-ch2ome。在一些实施方案中，r6是乙酰基。在一些实施方案中，r6是-oac。在一些实施方案中，r6是-nh2。在一些实施方案中，r6是-nhboc。在一些实施方案中，r6是-ch2nh2。在一些实施方案中，r6是-ch2nhboc。在一些实施方案中，r6是-ch2ch2oh。在一些实施方案中，r6是叔丁基。在一些实施方案中，r6是-c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，r6是环己基。在一些实施方案中，r6是苯基。在一些实施方案中，r6是n-吗啉基。在一些实施方案中，r6是-co2h。在一些实施方案中，r6是-co2me。在一些实施方案中，r6是-co2et。在一些实施方案中，r6是-co2ipr。在一些实施方案中，r6是-co2nbu。在一些实施方案中，r6是-co2ibu。在一些实施方案中，r6是-co2tbu。在一些实施方案中，r6是-co2ch2cf3。在一些实施方案中，r6是-co2ch(cf3)2。在一些实施方案中，r6是-conh2。在一些实施方案中，r6是-conhoh。在一些实施方案中，r6是-conhome。在一些实施方案中，r6是-conhme。在一些实施方案中，r6是-conhet。在一些实施方案中，r6是-conme2。在一些实施方案中，r6是-coch2oh。在一些实施方案中，r6是-coch2oac。在一些实施方案中，r6是-conhch2ch2oh。在一些实施方案中，r6是-conhch2conh2。在一些实施方案中，r6是-conhch2ch2conh2。在一些实施方案中，r6是-conhch2co2me。在一些实施方案中，r6是-conhch2ch2co2h。在一些实施方案中，r6是-nh2。在一些实施方案中，r6是-nhac。在一些实施方案中，r6是-ch2co2h。在一些实施方案中，r6是-ch2co2me。在一些实施方案中，r6是-ch2co2tbu。在一些实施方案中，r6是-ch2conh2。在一些实施方案中，r6是-ch2nhso2me。在一些实施方案中，r6是-nhso2me。在一些实施方案中，r6是-nhso2ph。在一些实施方案中，r6是-nhconh2。在一些实施方案中，r6是-nhcoph。在一些实施方案中，r6是-nhcoch2oh。在一些实施方案中，r6是-nhcoch2oac。在一些实施方案中，r6是-nhso2ch2ch2co2h。在一些实施方案中，r6是-ch2nhcoch2oh。在一些实施方案中，r6是-ch2nhcoch2co2h。在一些实施方案中，r6是-so3h。在一些实施方案中，r6是-so2me。在一些实施方案中，r6是-so2nh2。在一些实施方案中，r6是-so2nhboc。在一些实施方案中，r6是-ch2so2nh2。在一些实施方案中，r6是-oso2nh2。在一些实施方案中，r6是-oconhch2co2me。在一些实施方案中，r6是-b(oh)2。在一些实施方案中，r6是-ch2oso2nh2。在一些实施方案中，
r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是-op(oh)2。在一些实施方案中，r6是-ch2op(oh)2。在一些实施方案中，r6是-ch2op(o)(h)oh。在一些实施方案中，r6是-op(o)(oh)2。在一些实施方案中，r6是-ch2op(o)(oh)2。在一些实施方案中，r6是-ch2p(o)(oh)2。在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方
案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是
在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案
中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是
在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是
在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是在一些实施方案中，r6是
[0370]
在一些实施方案中，r6选自表1中描述的那些基团。
[0371]
如上文所定义和本文所述，ra，rb和rc独立地是任选取代的基团，其选自c
1-6
脂族基；苯基，包括取代的苯基；具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环；和具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
[0372]
在一些实施方案中，ra，rb或rc为任选取代的c
1-6
脂族基。在一些实施方案中，ra，rb或rc为任选取代的苯基。在一些实施方案中，ra，rb或rc为任选取代的具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环。在一些实施方案中，ra，rb或rc为任选取代的具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
[0373]
在一些实施方案中，ra，rb或rc选自表1中描述的那些基团。
[0374]
如上文所定义和本文所述，环a为任选取代的4-至7-元饱和，部分不饱和或杂芳基环，其除了氮之外还具有0至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子。
[0375]
在一些实施方案中，环a为任选取代的4-至7-元饱和，部分不饱和或杂芳基环，其除了氮之外还具有0至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子。
[0376]
在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案
中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是在一些实施方案中，环a是
[0377]
在一些实施方案中，环a选自表1中描述的那些基团。
[0378]
如上文所定义和本文所述，环b1是苯基，特别是取代的苯基；具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环；或具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
[0379]
在一些实施方案中，环b1是苯基，特别是取代的苯基。在一些实施方案中，环b1是具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环或双环碳环或杂环。在一些实施方案中，环b1是具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
[0380]
在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是
在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是在一些实施方案中，环b1是
[0381]
在一些实施方案中，环b1选自表1中描述的那些基团。
[0382]
如上文所定义和本文所述，环b2是苯基，包括取代的苯基；具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至7-元饱和或部分不饱和的碳环或杂环；或具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
[0383]
在一些实施方案中，环b2是苯基。在一些实施方案中，环b2是具有1至3个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的4-至7-元饱和或部分不饱和的碳环或杂环。在一些实施方案中，环b2是具有1至4个独立地选自氮，氧，磷和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环。
[0384]
在一些实施方案中，环b2是在一些实施方案中，环b2是在一些实施方案中，环b2是
[0385]
在一些实施方案中，环b2选自表1中描述的那些基团。
[0386]
如上文所定义和本文所述，环c是吡咯烷基或(除了环c中已经描述的氮之外)具有0至3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环，双环，桥连双环或螺环杂环。
[0387]
在一些实施方案中，环c是吡咯烷基。在一些实施方案中，环c是(除了环c中已经描述的氮之外)具有0至3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的4-至10-元饱和或部分不饱和的单环，双环，桥连双环或螺环杂环。
[0388]
在一些实施方案中，环c是氮杂环丁烷基。在一些实施方案中，环c是吡咯基。在一些实施方案中，环c是2,3-二氢-1h-吡咯基。在一些实施方案中，环c是吗啉基。在一些实施方案中，环c是噻唑烷基。在一些实施方案中，环c是二氢吲哚基。在一些实施方案中，环c是异二氢吲哚基。在一些实施方案中，环c是八氢吲哚基。在一些实施方案中，环c是氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，环c是氧氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，环c是氮杂双环己烷。在一些实施方案中，环c是氮杂双环庚烷。在一些实施方案中，环c是氮杂双环辛烷。在一些实施方案中，环c是氮杂双环壬烷。在一些实施方案中，环c是氮杂螺庚烷。在一些实施方案
中，环c是八氢环戊二烯并吡咯。
[0389]
在特定实施方案中，环c是吡咯烷基，2-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[3.1.0]己烷，5-氮杂螺[2.4]庚基或八氢环戊二烯并[b]吡咯基。
[0390]
在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是在一些实施方案中，环c是
[0391]
在一些实施方案中，环c选自表1中描述的那些基团。
[0392]
如上文所定义和本文所述，n是1，2，3或4。
[0393]
在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。
[0394]
在一些实施方案中，n选自表1中描述的那些基团。
[0395]
如上文所定义和本文所述，m是0，1，2，3或4。
[0396]
在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1，2，3或4。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。
[0397]
在一些实施方案中，m选自表1中描述的那些基团。
[0398]
如上文所定义和本文所述，p是0，1或2。
[0399]
在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。
[0400]
在一些实施方案中，p选自表1中描述的那些基团。
[0401]
如上文所定义和本文所述，q是0，1或2。
[0402]
在一些实施方案中，q是0。在一些实施方案中，q是1。在一些实施方案中，q是2。
[0403]
在一些实施方案中，q选自表1中描述的那些基团。
[0404]
本公开的示例性化合物列于下表1中。表1.示例性化合物
[0405]
在一些实施方案中，本公开提供了上面表1中所示的化合物或其药学上可接受的盐。3.3.本发明化合物的药物组合物
[0406]
尽管为了用于治疗，所提供的化合物可以作为原料化学品给药，但所提供的化合物也可以作为药物组合物中的活性成分存在。这种组合物可以以制药领域众所周知的方式制备，并且包含至少一种活性化合物。因此，在一个实施方案中，本公开进一步提供了包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。赋形剂必须在与组合物的其他成分相容的意义上是可接受的，并且对其接受者无害。根据本公开的另一方面，还提供了一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述药物组合物可用于治疗和/或预防本文所述的任何病症。
[0407]
通常，所提供的化合物以药学有效量给药。实际施用的化合物的量通常由医生根据相关情况来确定，包括待治疗的病症，所选择的施用途径，实际施用的化合物，个体患者的年龄，体重和反应，患者症状的严重程度等。药物组合物可以以单位剂型存在，每单位剂量含有预定量的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性物质，经计算该活性物质产生所需的治疗效果，并与合适的药物赋形剂，媒介物或载体结合。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充，预先计量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下包括丸剂，片剂，胶囊等。
[0408]
优选的单位剂量组合物是含有活性成分的日剂量或亚剂量或其适当部分的组合
物。因此，这种单位剂量可以一天给药一次或多次。这种药物组合物可以通过制药领域公知的任何方法制备。
[0409]
药物组合物可适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括颊或舌下)，直肠，吸入，鼻内，局部(包括颊，舌下或经皮)，阴道或胃肠外(包括皮下，肌内，静脉内或皮内)途径。这种组合物可以通过药学领域已知的任何方法制备，例如通过将活性成分与载体或赋形剂结合。
[0410]
适用于口服给药的药物组合物可以以离散的单位的形式存在，例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫(foams)或泡沫(whips)；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。
[0411]
例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可以与口服的，无毒的药学上可接受的惰性赋形剂例如乙醇，甘油，水等组合。通过将化合物减小到合适的精细尺寸并与类似制备的药物赋形剂例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备粉末。还可以存在调味剂，防腐剂，分散剂和着色剂。
[0412]
如上所述，通过制备粉末混合物并填充形成的明胶鞘来制备胶囊。在填充操作之前，可以将包括助流剂和润滑剂例如胶态二氧化硅，滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙或固体聚乙二醇的赋形剂加入到粉末混合物中。还可以加入崩解剂或增溶剂，例如琼脂，碳酸钙或碳酸钠，以提高胶囊摄入时药物的利用度。
[0413]
此外，当需要或必要时，包括合适的粘合剂，助流剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，崩解剂和着色剂在内的赋形剂也可以掺入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶如阿拉伯胶，黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶等。例如，通过制备粉末混合物，造粒或压片，加入润滑剂和崩解剂并压制成片剂来配制片剂。粉末混合物通过将提供的化合物(适当地粉碎)与上述稀释剂或基质混合，并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶液阻滞剂如石蜡，再吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土，高岭土或磷酸二钙混合来制备。粉末混合物可以通过用粘合剂如糖浆，淀粉糊，阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液润湿并强制通过筛网来造粒。作为造粒的替代方案，粉末混合物可以通过压片机，结果是不完全形成的小块破碎成颗粒。通过加入硬脂酸，硬脂酸盐，滑石粉或矿物油，可以润滑颗粒以防止粘附到片剂成型模具上。然后将润滑的混合物压成片剂。所提供的化合物也可以与自由流动的惰性载体混合，并直接压制成片剂，而不经过造粒或压片步骤。可以提供由虫胶密封涂层，糖或聚合材料涂层和蜡抛光涂层组成的透明或不透明保护涂层。染料可以添加到这些涂料中，以区分不同的单位剂量。
[0414]
口服流体如溶液，混悬液，糖浆和酏剂可以制备成剂量单位形式，使得给定量含有预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解在适当调味的水溶液中来制备，而酏剂则通过使用无毒的醇载体来制备。混悬液可以通过将化合物分散在无毒载体中来配制。还可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐剂，风味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂等。
[0415]
在适当的情况下，用于口服给药的剂量单位组合物可以是微胶囊化的。该组合物也可以制备成延长或持续释放，例如通过在聚合物，蜡等中涂布或包埋颗粒材料。
[0416]
本发明的化合物还可以以脂质体递送系统的形式给药，例如小单层囊泡，大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂形成，例如胆固醇，硬脂胺或磷脂酰胆碱。适用于经皮给药的药物组合物可以以离散的贴剂形式存在，该贴剂旨在与接受者的表皮保持长时间的紧密接触。
[0417]
适于局部给药的药物组合物可以配制成软膏，乳膏，混悬液，洗剂，粉剂，溶液，糊剂，凝胶，喷雾剂，气雾剂或油。
[0418]
对于眼睛或其他外部组织，例如口腔和皮肤的治疗，该组合物优选以局部软膏或乳膏的形式施用。当配制成软膏时，活性成分可以与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油乳膏基质或油包水基质一起配制成乳膏。
[0419]
适用于眼睛局部给药的药物组合物包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，特别是水性溶剂中。
[0420]
适于口腔局部给药的药物组合物包括锭剂(lozenges)，锭剂(pastilles)和漱口剂。.
[0421]
适用于直肠给药的药物组合物可以以栓剂或灌肠剂的形式存在。
[0422]
用于经鼻或吸入给药的剂型可以方便地配制成气雾剂，溶液，悬浮滴剂，凝胶或干粉。
[0423]
用于鼻内给药的组合物包括通过滴剂或加压泵给药到鼻子的水性组合物。为此目的，合适的组合物含有水作为稀释剂或载体。为此目的，合适的组合物含有水作为稀释剂或载体。施用于肺或鼻的组合物可以含有一种或多种赋形剂，例如一种或多种悬浮剂，一种或多种防腐剂，一种或者多种表面活性剂，一种或者多种张力调节剂，一种或多种助溶剂，并且可以包括控制组合物ph的组分，例如缓冲剂系统。此外，组合物可以含有其他赋形剂，例如抗氧化剂，例如焦亚硫酸钠，和掩味剂。还可以通过雾化将组合物施用于鼻子或呼吸器官的其他区域。鼻内组合物可以允许所提供的化合物或其药学上可接受的盐被递送到鼻腔的所有区域(靶组织)，并且还可以允许所提供的化合物或其药学上可接受的盐与靶组织保持更长时间的接触。用于鼻内组合物的合适的给药方案是在鼻腔被清洁后，让患者通过鼻子缓慢吸入。在吸入过程中，将组合物给予一个鼻孔，同时手动压缩另一个鼻孔。然后对另一个鼻孔重复该过程。通常，通过上述程序，每天一次，两次或三次，理想的是每天一次，每个鼻孔一次或两次喷雾。特别令人感兴趣的是适于每日给药一次的鼻内组合物。
[0424]
如果包括悬浮剂，则基于组合物的总重量，悬浮剂通常以0.1至5％(w/w)，例如1.5％至2.4％(w/w)的量存在。药学上可接受的悬浮剂的实例包括但不限于avicef(微晶纤维素和羧甲基纤维素钠)，羧甲基纤维素钠，硅酸镁铝，黄芪胶，膨润土，甲基纤维素，黄原胶，卡波姆和聚乙二醇。
[0425]
施用于肺或鼻子的组合物可以含有一种或多种赋形剂，可以通过包含一种或多种防腐剂来防止微生物或真菌污染和生长。药学上可接受的抗微生物剂或防腐剂的实例包括但不限于季铵化合物(例如苯扎氯铵，苄索氯铵，西曲溴铵，十六烷基氯化吡啶鎓，劳拉氯铵和米吡氯铵)，汞剂(例如硝酸苯汞，乙酸苯汞和硫柳汞)，醇剂(例如氯丁醇，苯乙醇和苯甲醇)，抗菌酯(例如对羟基苯甲酸的酯)，螯合剂例如乙二胺四乙酸二钠(edta)和其他抗微生物剂如氯己定，氯甲酚，山梨酸及其盐类(如山梨酸钾)和多粘菌素。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的实例包括但不限于苯甲酸钠，山梨酸，丙酸钠，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯
甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。如果包括防腐剂，基于组合物的总重量，防腐剂可以以0.001至1％(w/w)，例如0.015％至0.5％(w/w)的量存在。组合物(例如其中至少一种化合物在混悬液中)可以包括一种或多种表面活性剂，其作用是促进药物颗粒在组合物的水相中的溶解。例如，使用的表面活性剂的量是在混合过程中不会引起起泡的量。药学上可接受的表面活性剂的实例包括脂肪醇，酯和醚，例如聚氧乙烯(20)山梨坦单油酸酯(聚山梨酯80)，聚乙二醇醚和泊洛沙姆。基于组合物的总重量，表面活性剂的存在量可以为约0.01至10％(w/w)，例如0.01至0.75％(w/w)，例如约0.5％(w/w)。
[0426]
可以包括一种或多种张力调节剂以实现与体液(例如，鼻腔的流体)的张力，从而降低刺激水平。药学上可接受的张力调节剂的实例包括但不限于氯化钠，葡萄糖，木糖醇，氯化钙，葡萄糖，甘油和山梨醇。基于组合物的总重量，如果存在张力调节剂，其含量可以为0.1至10％(w/w)，例如4.5至5.5％(w/w)，例如约5.0％(w/w)。
[0427]
本公开的组合物可以通过加入合适的缓冲剂来缓冲，所述缓冲剂为例如柠檬酸钠，柠檬酸，氨丁三醇，磷酸盐例如磷酸二钠(例如十二水合物，七水合物，二水合物和无水形式)或磷酸钠及其混合物。
[0428]
如果存在的话，基于组合物的总重量，缓冲剂的含量可以为0.1至5％(w/w)，例如1至3％(w/w)。
[0429]
掩味剂的实例包括三氯蔗糖，蔗糖，糖精或其盐，果糖，葡萄糖，甘油，玉米糖浆，阿斯巴甜，丁磺氨-k，木糖醇，山梨糖醇，赤藓糖醇，甘草酸铵，索马甜，纽甜，甘露醇，薄荷醇，桉树油，樟脑，天然调味剂，人工调味剂及其的组合。
[0430]
可以包括一种或多种助溶剂以帮助药物化合物和/或其他赋形剂的溶解性。药学上可接受的共溶剂的实例包括但不限于丙二醇，一缩二丙二醇，乙二醇，甘油，乙醇，聚乙二醇(例如peg300或peg400)和甲醇。在一个实施方案中，所述共溶剂是丙二醇。
[0431]
如果存在一种或多种助溶剂，则其含量基于组合物的总重量可以为0.05至30％(w/w)，例如1至25％(w/w)，例如1至10％(v/v)。
[0432]
用于吸入给药的组合物包括含水，有机或含水/有机混合物，干粉或结晶组合物，其通过加压泵或吸入器例如贮库干粉吸入器，单位剂量干粉吸入器，预计量多剂量干粉吸入器，鼻吸入器或加压气雾剂吸入器，喷雾器或吹入器。为此目的，合适的组合物含有水作为稀释剂或载体，并且可以与常规赋形剂如缓冲剂，张力调节剂等一起提供。含水组合物也可以通过雾化给予鼻和呼吸器官的其他区域。这样的组合物可以是水溶液或混悬液或气雾剂，其通过使用合适的液化推进剂从加压包装如计量剂量吸入器递送。
[0433]
用于局部施用于鼻(例如，用于治疗鼻炎)或肺的组合物，包括通过加压泵递送至鼻腔的加压气雾剂组合物和含水组合物。特别令人感兴趣的是非加压的并且适合于局部施用到鼻腔的组合物。为此目的，合适的组合物含有水作为稀释剂或载体。用于向肺或鼻给药的含水组合物可以与常规赋形剂如缓冲剂，张力调节剂等一起提供。含水组合物也可以通过雾化给予鼻子。
[0434]
流体分配器通常可用于将流体组合物输送到鼻腔。流体组合物可以是水性或非水性的，但通常是水性的。这种流体分配器可以具有分配喷嘴或分配孔，当使用者施加的力施加到流体分配器的泵机构上时，计量剂量的流体组合物通过该分配喷嘴或分配孔被分配。这种流体分配器通常设置有流体组合物的多个计量剂量的贮存器，所述剂量可在连续的泵
致动时分配。分配喷嘴或孔可以构造成插入使用者的鼻孔中，以将流体组合物喷雾分配到鼻腔中。
[0435]
用于通过吸入局部递送到肺的干粉组合物可以例如存在于例如明胶的胶囊和药筒中，或者存在于例如层压铝箔的泡罩中，用于吸入器或吹入器中。粉末混合组合物通常含有用于吸入所提供的化合物或其药学上可接受的盐的粉末混合物和合适的粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)，例如单-，二-或多糖(例如乳糖或淀粉)。除药物和载体外，干粉组合物还可包括其他赋形剂(例如三元剂(ternary agent)，如糖酯，例如纤维二糖八乙酸酯，硬脂酸钙或硬脂酸镁)。
[0436]
适用于肠胃外外(parental)给药的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使组合物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可以包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(例如，冻干的)条件，只需要在使用前立即加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬液可以由无菌粉末，颗粒和片剂制备
[0437]
应当理解的是，除了上述特别提及的成分之外，组合物还可以包括本领域中常规的其他试剂，考虑到所讨论的制剂类型，例如，适合于口服给药的那些可以包括调味剂。3.4.本药物组合物和化合物在治疗中的用途
[0438]
药物的治疗有效量将取决于许多因素，包括例如受试者的年龄和体重，需要治疗的确切病症及其严重程度，制剂的性质和给药途径，并且最终将由主治医生或兽医来决定。特别地，待治疗的受试者是哺乳动物，特别是人。
[0439]
药剂可以以每日剂量给药。该量可以以每天单剂量给药，或者更通常以每天一定数量(例如，两个，三个，四个，五个或六个)的亚剂量给药，使得总的日剂量相同。
[0440]
适宜地，施用的本公开的化合物的量可以是选自每天0.01mg至10g的量(以游离或未成盐的化合物计算)。
[0441]
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可以单独使用或与另外的治疗剂组合使用。所提供的化合物或其药学上可接受的盐和其他药学活性剂可以一起给药或分开给药，并且当分开给药时，可以以任何顺序，通过任何方便的途径在分开的或组合的药物组合物中同时或依次给药。选择所提供的化合物或其药学上可接受的盐和其他药学活性剂的量以及相对给药时间，以达到所需的组合治疗效果。所提供的化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂可以通过在包括两种化合物的单一药物组合物中同时给药而组合使用。或者，该组合可以在单独的药物组合物中单独给药，每个药物组合物以顺序方式包括一种化合物，其中，例如，首先给药本公开的化合物，然后给药另一种化合物，反之亦然。这种顺序给药可以在时间上接近(例如，同时)或在时间上远离。此外，化合物是否以相同的剂型给药并不重要，例如，一种化合物可以局部给药，另一种化合物可以口服给药。合适地，两种化合物都是口服给药。
[0442]
所述组合可以作为组合试剂盒提供。本文所用的术语“组合试剂盒”或“多部分试剂盒”是指用于施用根据本公开内容的组合的一种或多种药物组合物。当两种化合物同时给药时，组合试剂盒可以在单一药物组合物如片剂中或在单独的药物组合物中包含两种化合物。当化合物不同时给药时，组合试剂盒将在单独的药物组合物中包含每种化合物，或者
在单个包装中，或者在单独包装中的单独药物组合物中。组合试剂盒也可以通过说明书提供，例如剂量和给药说明书。这种剂量和给药说明可以是例如通过药品标签提供给医生的类型，或者它们可以是由医生提供的类型，例如给患者的说明。
[0443]
当该组合以顺序方式单独给药时，其中一个首先给药且另一个第二次给药，反之亦然，这种顺序给药可以在时间上接近或在时间上远离。例如，包括在施用第一药剂几分钟至几十分钟后施用另一药剂，以及在施用第一药剂几小时至几天后施用另一药剂，其中时间间隔不受限制。例如，一种药剂可以一天给药一次，另一种药剂可以一天给药2或3次，或者一种制剂可以一周给药一次，另一种制剂可以每天给药1次等。本领域技术人员将清楚，在适当的情况下，其他治疗成分可以以盐的形式使用，例如作为碱金属盐或胺盐或作为酸加成盐，或前药，或作为酯，例如低级烷基酯，或作为溶剂化物，例如水合物，以优化治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性，例如溶解性。同样清楚的是，在适当的情况下，治疗成分可以以光学纯的形式使用。
[0444]
当在同一组合物中组合时，应当理解，这两种化合物必须是稳定的并且彼此相容，并且与组合物的其他组分相容，并且可以配制用于给药。当单独配制时，它们可以以任何方便的组合物，方便地以本领域已知的这种化合物的方式提供。
[0445]
当所提供的化合物或其药学上可接受的盐与对抗相同疾病，病症或障碍的第二种治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于该化合物单独使用时的剂量。本领域技术人员容易理解适当的剂量。
[0446]
在一个实施方案中，本公开的方法和用途中的哺乳动物是人。所提供的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗其中调节cgas是有益的疾病和病症。作为免疫应答的调节剂，所提供的化合物或其药学上可接受的盐也可单独，组合或作为佐剂用于治疗其中调节cgas是有益的疾病和病症。
[0447]
在一个实施方案中，所述疾病或病症是炎性，过敏性或自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮，银屑病，胰岛素依赖型糖尿病(iddm)，硬皮病，aicardi gouti
è
res综合征，皮肌炎，炎性肠病，多发性硬化，类风湿性关节炎和舍格伦综合征(ss)。
[0448]
在另一个实施方案中，所述疾病或病症是传染性疾病，例如细菌，病毒或寄生虫病，其中调节cgas活性是有益的。
[0449]
在另一个实施方案中，所述疾病或病症是衰老-或年龄-相关疾病，包括神经系统变性疾病如阿尔茨海默病或帕金森病，心血管疾病如动脉粥样硬化或心肌梗死，肝病或肾病，癌症或早衰。
[0450]
炎症是一组血管，细胞和神经对创伤的反应。炎症的特征是炎症细胞如单核细胞，中性粒细胞和粒细胞进入组织。这通常与内皮屏障功能降低和组织水肿有关。炎症可分为急性或慢性。急性炎症是机体对有害刺激的最初反应，是通过血浆和白细胞从血液进入受损组织的运动增加而实现的。生化事件的级联传播并成熟炎症反应，涉及局部血管系统，免疫系统和损伤组织内的各种细胞。被称为慢性炎症的长期炎症导致存在于炎症部位的细胞类型的进行性转变，其特征在于炎症过程中组织的同时破坏和愈合。
[0451]
当作为对感染的免疫反应的一部分或作为对创伤的急性反应而发生时，炎症可能是有益的，并且通常是自限性的。然而，炎症在各种情况下都是有害的。这包括对感染因子的反应产生过度炎症，这可导致显著的器官损伤和死亡(例如，在败血症的情况下)。此外，
慢性炎症通常是有害的，是许多慢性疾病的根源，对组织造成严重和不可逆的损害。在这种情况下，免疫反应通常针对自身组织(自身免疫)，尽管对外来实体的慢性反应也可能导致自身组织的旁观者损伤。因此，抗炎治疗的目的是减少这种炎症，抑制自身免疫(当存在时)，并允许生理过程或愈合和组织修复进展。
[0452]
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗身体任何组织和器官的炎症，包括肌肉骨骼炎症，血管炎症，神经炎症，消化系统炎症，眼部炎症，生殖系统炎症和其他炎症，如下所示。
[0453]
肌肉骨骼炎症是指肌肉骨骼系统的任何炎症状况，特别是影响骨骼关节的那些状况，包括手，腕，肘，肩，颌，脊柱，颈，髋，膝，踝和足的关节，以及影响连接肌肉和骨骼的组织如腱的状况。可以用本公开的化合物治疗的肌肉骨骼炎症的实例包括关节炎(包括例如骨关节炎，类风湿性关节炎，银屑病关节炎，强直性脊柱炎，急性和慢性感染性关节炎，与痛风和假痛风有关的关节炎，和幼年特发性关节炎)，腱炎，滑膜炎，腱鞘炎，滑囊炎，纤维织炎(纤维肌痛)，上髁炎，肌炎和骨炎(包括例如佩吉特病，耻骨骨炎和囊性纤维性骨炎)。眼部炎症是指眼睛任何结构的炎症，包括眼睑。可以用本发明的化合物治疗的眼部炎症的实例包括睑缘炎，睑松弛症，结膜炎，泪腺炎，角膜炎，干燥性角结膜炎(干眼)，巩膜炎，倒睫和眼色素层炎。可以用本发明化合物治疗的神经系统炎症的实例包括脑炎，格林-巴利综合征，脑膜炎，神经性肌强直，发作性睡病，多发性硬化症，脊髓炎和精神分裂症。
[0454]
可以用所提供的化合物或其药学上可接受的盐治疗的脉管系统或淋巴系统的炎症的实例包括关节硬化，关节炎，静脉炎，脉管炎和淋巴管炎。
[0455]
可以用所提供的化合物或其药学上可接受的盐治疗的消化系统炎性病症的实例包括胆管炎，胆囊炎，肠炎，小肠结肠炎，胃炎，胃肠炎，炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)，回肠炎和直肠炎。
[0456]
可以用所提供的化合物或其药学上可接受的盐治疗的生殖系统炎性病症的实例包括宫颈炎，绒毛膜羊膜炎，子宫内膜炎，附睾炎，脐炎，卵巢炎，睾丸炎，输卵管炎，输卵管卵巢脓肿，尿道炎，阴道炎，外阴炎和外阴痛。
[0457]
所述药剂可用于治疗具有炎性成分的自身免疫性疾病。这类病症包括系统性红斑狼疮，急性播散性普秃，贝切特病，南美锥虫病，慢性疲劳综合征，自主神经功能异常，脑脊髓炎，强直性脊柱炎，再生障碍性贫血，化脓性汗腺炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性卵巢炎，乳糜泻，克罗恩病，1型糖尿病，巨细胞动脉炎，肺出血肾炎综合征，格雷夫斯病，格林-巴利综合征，桥本病，过敏性紫癜，川崎病，显微镜下结肠炎，显微镜下多动脉炎，混合性结缔组织病，多发性硬化，重症肌无力，眼阵挛-肌阵挛综合征，视神经炎，奥德甲状腺炎，天疱疮，结节性多动脉炎，多肌痛，类风湿性关节炎，赖特综合征，干燥综合征，aicardi gouti
è
res综合征，颞动脉炎，韦格纳肉芽肿病，温免疫性溶血性贫血，间质性膀胱炎，莱姆病，硬斑病，银屑病，结节病，硬皮病，溃疡性结肠炎和白癜风。
[0458]
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗具有炎性成分的t细胞介导的超敏疾病。这些疾病包括接触性超敏反应，接触性皮炎(包括由毒葛引起的)，荨麻疹，皮肤过敏，呼吸道过敏(花粉热，过敏性鼻炎)和谷蛋白敏感性肠病(celliac病)。
[0459]
可以用所提供的化合物或其药学上可接受的盐治疗的其他炎性病症包括例如阑
尾炎，皮炎，皮肌炎，心内膜炎，纤维织炎，牙龈炎，舌炎，肝炎，化脓性汗腺炎，虹膜炎，喉炎，乳腺炎，心肌炎，肾炎，耳炎，胰腺炎，腮腺炎，心包炎，腹膜炎，咽炎，胸膜炎，肺炎，前列腺炎(prostatistis)，肾盂肾炎和口腔炎，移植排斥(涉及器官如肾，肝，心，肺，胰(例如，胰岛细胞)，骨髓，角膜，小肠，皮肤同种异体移植物，皮肤同种移植物和心脏瓣膜异种移植物，血清病和移植物抗宿主病)，急性胰腺炎，慢性胰腺炎，急性呼吸窘迫综合征，sexary’s综合征，先天性肾上腺增生，非化脓性甲状腺炎，与癌症相关的高钙血症，天疱疮，疱疹样大疱性皮炎，重症多形红斑，剥脱性皮炎，脂溢性皮炎，季节性或常年性过敏性鼻炎，支气管哮喘，接触性皮炎药物超敏反应，过敏性结膜炎，角膜炎，眼带状疱疹，虹膜炎和虹睫炎，脉络膜视网膜炎，视神经炎，症状性结节病，暴发性或播散性肺结核化疗，成人特发性血小板减少性紫癜，成人继发性血小板减少症，获得性(自身免疫性)溶血性贫血，成人白血病和淋巴瘤，儿童急性白血病，区域性肠炎，自身免疫性血管炎，多发性硬化症，慢性阻塞性肺病，实体器官移植排斥，脓毒症。优选的治疗包括移植排斥，类风湿性关节炎，银屑病关节炎，多发性硬化的治疗。1型糖尿病，哮喘，炎症性肠病，系统性红斑狼疮，银屑病，慢性肺病和伴随感染性病症的炎症(例如脓毒症)。
[0460]
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗炎性，过敏性或自身免疫性疾病的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
[0461]
本公开提供了治疗炎性，过敏性或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括：向有此需要的患者施用治疗有效量的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
[0462]
在一些实施方案中，本公开提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性，过敏性或自身免疫性疾病的药物中的用途。
[0463]
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药药上可接受的盐可与一种或多种其他药剂组合用于预防或治疗过敏性炎性自身免疫性疾病，其中所述其他药剂可包括：抗原免疫治疗剂；抗组胺药；类固醇，非甾体抗炎药；支气管扩张剂(如β2激动剂，肾上腺素能激动剂，抗胆碱能剂，茶碱)；甲氨蝶呤；白三烯调节剂；单克隆抗体药剂，例如抗-ige，抗-tnf，抗-il-5，抗-il-6，抗-il1-2，抗-il-1和类似药剂；受体治疗剂如恩那西普；和抗原非特异性免疫治疗剂，例如干扰素或其他细胞因子/趋化因子，细胞因子/趋化因子受体调节剂，细胞因子激动剂或拮抗剂和tlr拮抗剂。
[0464]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种用于治疗过敏性，炎性或自身免疫性疾病的另外的治疗剂。
[0465]
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗的药物组合物，其包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种用于治疗过敏性，炎性或自身免疫性疾病的另外的治疗剂。
[0466]
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗过敏性，炎性或自身免疫性疾病的药物组合物，其包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种用于治疗过敏性，炎性或自身免疫性疾病的另外的治疗剂。
[0467]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物在制备用于治疗过敏性，炎性或自身免疫疾病的药物中的用途，所述药物组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种用于治疗过敏性，炎性或自身免疫性疾病的另外的治疗剂。
[0468]
在一些实施方案中，本发明提供治疗过敏性，炎性或自身免疫性疾病的方法，所述
方法包括：向有需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含所提供的化合物或其药药上可接受的盐以及至少一种用于治疗过敏性，炎性或自身免疫性疾病的另外的治疗剂。
[0469]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐，至少一种用于治疗过敏性，炎性或自身免疫性疾病的另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0470]
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗感染性疾病的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
[0471]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗感染性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
[0472]
在一些实施方案中，本公开提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，本公开的化合物可以与治疗感染性疾病的其他治疗方法一起使用。特别地，细菌和寄生虫感染，例如结核分枝杆菌和疟疾，它们分别利用i型干扰素途径的优势，可以用cgas抑制剂治疗。
[0473]
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种用于预防或治疗细菌和病毒感染的药剂组合使用。这类药剂的实例包括：聚合酶抑制剂；复制抑制剂，例如阿昔洛韦，泛昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦和拉米夫定；蛋白酶抑制剂，例如hiv蛋白酶抑制剂沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，奈非那韦(nelfinavir)，安普那韦(amprenavir)，福沙那韦，brecanavir，阿扎那韦，替拉那韦，帕利那韦，拉西那韦和hcv蛋白酶抑制剂biln2061，vx-950，sch503034；核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定，去羟肌苷，拉米夫定，扎西他滨，阿巴卡韦，斯塔维丁，阿德福韦，阿德福韦二匹伏酯，福齐夫定，托多西尔，恩曲他滨，阿洛夫定，安多索韦和艾洛西他滨；非核苷类逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药剂，例如怡妙康(immunocal)或奥替普拉(oltipraz))，如奈韦拉平，地拉韦啶，依法韦伦，洛维利，怡妙康，奥替普拉，卡普韦林，tmc-278，tmc-125和依曲韦林；进入抑制剂如恩夫韦肽(t-20)，t-1249，pro-542，pro-140，tnx-355，bms-806，5-helix和类似药剂；整合酶抑制剂例如l-870和180；出芽抑制剂例如pa-344和pa-457；趋化因子受体抑制剂如维克韦罗(vicriviroc)(sch-c)，sch-d，tak779，马拉维罗(uk-427,857)和tak449；神经氨酸酶抑制剂，例如cs-8958，扎那米韦，奥司他韦和帕拉米韦；离子通道阻断剂如金刚烷胺或金刚乙胺；干扰rna和反义寡核苷酸，例如isis-14803；和未确定作用机制的抗病毒剂，例如利巴韦林。
[0474]
在一些实施方案中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐还可与一种或多种可用于预防或治疗病毒感染的其他药剂组合使用，例如免疫疗法(例如，干扰素或其他细胞因子/趋化因子，细胞因子/趋化因子受体调节剂，细胞因子激动剂或拮抗剂和类似试剂)；治疗性疫苗；抗纤维化药物；和抗炎剂如皮质类固醇或nsaid(非甾体抗炎剂)。
[0475]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种用于治疗感染性疾病的另外的治疗剂。
[0476]
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗的药物组合物，其包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种用于治疗感染性疾病的另外的治疗剂。
[0477]
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗感染性疾病的药物组合物，其包含所
提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种用于治疗感染性疾病的另外的治疗剂。
[0478]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途，所述药物组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种用于治疗感染性疾病的另外的治疗剂。
[0479]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗感染性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐的和至少一种用于治疗感染性疾病的另外的治疗剂。
[0480]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐，至少一种用于治疗感染性疾病的另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂
[0481]
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗衰老-或年龄-相关疾病的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
[0482]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗衰老-或年龄-相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。
[0483]
在一些实施方案中，本公开提供了所提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗衰老-或年龄-相关疾病的药物中的用途。
[0484]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种用于治疗衰老-或年龄-相关疾病的另外的治疗剂。
[0485]
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗的药物组合物，其包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种用于治疗衰老-或年龄-相关疾病的另外的治疗剂。
[0486]
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗衰老-或年龄-相关疾病的药物组合物，其包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种用于治疗衰老-或年龄-相关疾病的另外的治疗剂。
[0487]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物在制备用于治疗衰老-或年龄-相关疾病的药物中的用途，所述药物组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种用于治疗衰老-或年龄-相关疾病的另外的治疗剂。
[0488]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗衰老-或年龄-相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐的和至少一种用于治疗衰老-或年龄-相关疾病的另外的治疗剂。
[0489]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐，至少一种用于治疗衰老-或年龄-相关疾病的另外的治疗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0490]
所提供的化合物可以通过有机合成领域已知的方法制备，如下面的方案和/或下面描述的具体实施例中所述。在所有的方法中，很好理解的是，根据化学的一般原理，在必要时可以使用敏感或反应性基团的保护基。保护基团根据有机合成的标准方法进行操作(t.w.green和p.g.m.wuts(1999)protective groups in organic synthesis，第3版，john wiley&sons)。这些基团使用本领域技术人员显而易见的方法在化合物合成的方便阶段除
去。方法的选择以及反应条件和执行顺序应与所提供化合物的制备一致。
[0491]
下面的列表提供了本文所用的某些缩写的定义。应当理解，该列表并不是穷举的，但是下面未定义的那些缩写的含义对于本领域技术人员来说是显而易见的：aibn是2,2
’‑
偶氮二异丁腈；atp是腺苷5
’‑
三磷酸；bpo是过氧化苯甲酰；n-buli是正丁基锂；bzcl是苯甲酰氯；cdi是1,1
’‑
羰基二咪唑；cgas是环gmp-amp合酶；co是一氧化碳；cu(oac)2是乙酸铜(ii)；cucn是氰化铜(i)；cui是碘化铜(i)；dast是(二乙基氨基)三氟化硫；dbu是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；dce是二氯乙烷；dcm是二氯甲烷；ddq是2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌；dhp是3,4-二氢-2h-吡喃；diad是偶氮二甲酸二异丙酯；dibal-h是二异丁基氢化铝；dipa是二异丙胺；dipea是n,n-二异丙基乙胺；dmap是4-(二甲基氨基)吡啶；dmb是2,4-二甲氧基苄基；dmf是n,n-二甲基甲酰胺；dmp是戴斯-马丁氧化剂(dess-martin periodinane)；dmso是二甲亚砜；ea是乙酸乙酯；etmgbr是乙基溴化镁；et2o是乙醚；etoh是乙醇；gtp是鸟苷三磷酸；hcl是盐酸；hmta是六亚甲基四胺；hoac是乙酸；hplc是高效液相色谱法；lah是氢化铝锂；mcpba是3-氯过苯甲酸；mecn是乙腈；mei是碘甲烷；meoh是甲醇；memgbr是甲基溴化镁；momcl是氯甲基甲基醚；mom是甲氧基甲氧基；ms是质谱仪或质谱；mscl是甲磺酰氯；mtbe是甲基叔丁基醚；nah是氢化钠；naoh是氢氧化钠；nbs是n-溴代琥珀酰亚胺；nmm是n-甲基吗啉；nmr是核磁共振；pd(dba)2是双(二亚苄基丙酮)钯(0)；pd(dppf)cl2是[1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)；pd(oac)2是乙酸钯(ii)；pd(pph3)2cl2是双(三苯基膦)二氯化钯(ii)；pd(pph3)4是四(三苯基膦)钯(0)；pd/c是披钯碳；pdc是重铬酸吡啶鎓(pridinium dichromate)；pe是石油醚；pmb是4-甲氧基苄基；pph3是三苯基膦；prep-hplc是制备型高效液相色谱法；prep-tlc是制备型薄层色谱法；py是吡啶；tbaf是四正丁基氟化铵；tbscl是叔丁基二甲基氯硅烷；tea是三乙胺；tfa是三氟乙酸；thf是四氢呋喃；thp是四氢吡喃基；tlc是薄层色谱法；tsa是对甲苯磺酸一水合物，和tscl是对甲苯磺酰氯。
4.实施例
[0492]
以下实施例提供了所提供化合物的合成及其体外活性。中间体
[0493]
2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(中间体1)的制备
[0494]
步骤1：3-((2,3-二氯苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯的制备。将2,3-二氯苯胺(10.33g，64mmol，1.0eq.)与丙二酸二乙酯1-2(24ml，24.3g，158mmol)混合并在180℃下加
热16h直至产物停止形成(通过lc-ms确认)。得到的油混合物用于下一步。ms(es)：[m+1]
+ 276。
[0495]
步骤2：3-((2,3-二氯苯基)氨基)-3-氧代丙酸的制备。将第一步的混合物用meoh(80ml)和水(80ml)稀释，并用冰水浴冷却。向上述溶液中缓慢加入naoh(12g，丙二酸二乙酯的量的～2eq.)在50ml水中的溶液。搅拌30至60min后，固体沉淀。加入水以帮助搅拌。在室温下搅拌3至4h后，原料被消耗(通过lc-ms确认)，将反应混合物用浓hcl酸化至ph为1以形成沉淀。过滤，用水冲洗并真空干燥后，标题化合物(10.57g)未经经进一步纯化直接用于下一步。ms(es)：[m+1]
+ 248。
[0496]
步骤3：7,8-二氯喹啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备。将步骤2的产物(10.57g)悬浮并与ppa(55g)在140℃下搅拌3h，直到所有固体溶解。在原料消耗后(通过lc-ms确认)，用冰猝灭反应混合物。通过过滤收集形成的固体并用水冲洗。真空干燥后，标题化合物(17g)未经经进一步纯化用于下一步。ms(es)：[m+1]
+ 230。
[0497]
步骤4：2,4,7,8-四氯喹啉(1.6)的制备。将步骤3的产物悬浮在pocl3(45g)中并在130℃下加热直至所有固体溶解。在原料消耗后(通过lc-ms确认)，通过真空除去过量的pocl3。用冰水处理残余物(放热)，得到固体，将悬浮固体搅拌4h。过滤，用水冲洗，并在真空下干燥，得到粗产物，为棕色固体(9.25g)，将其悬浮在己烷(400ml)中并在回流下加热。在热过滤以除去残余固体并缓慢冷却至室温后，得到5.73g标题化合物，为浅棕色固体。从滤液中浓缩的固体和来自上述重结晶的未溶解固体通过快速硅胶柱纯化，得到额外的产物(1.7g)。ms(es)：[m+1]
+ 266.0。1h nmr(400hz，cdcl3)：δ8.074-8.046(dd，j＝9.2和2.4hz，1h)，7.705-7.677(dd，j＝9.2和2.4hz，1h)，7.571(s，1h)ppm。
[0498]
步骤5：4,7,8-三氯喹啉-2(1h)-酮的制备。将步骤4的产物(4.93g)悬浮于二噁烷(80ml)，浓h2so4(16ml)，水(24ml)中，并加热回流12至16h。最初形成澄清溶液，随后沉淀出固体。在原料消耗(通过lc-ms确认)并冷却反应混合物后，加入100ml acn以形成沉淀。过滤，用can冲洗并真空干燥，得到标题化合物(4.12g)，为无色粉末。ms(es)：[m+1]
+ 248.0。
[0499]
步骤6：7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2(1h)-酮(1-8)的制备。将步骤5的产物(4.12g)悬浮于dmf(20ml)与咪唑(4g)中，并加热至130℃，直至原料消耗(通过lc-ms确认)。可以加入另外的咪唑以促使反应完成。冷却后，加入acn(150ml)形成沉淀，过滤收集沉淀并用can冲洗，得到标题化合物(1.8，3.90g)。ms(es)：[m+1]
+ 280.0。1h nmr(400hz，dmso-d6)：δ8.089(s，1h)，7.650(s，1h)，7.494-7.516(d，j＝8.8hz，1h)，7.316-7.338(d，j＝8.8hz，1h)，7.225(s，1h)，6.795(s，1h)ppm。
[0500]
步骤7：2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(中间体1)。将步骤6的产物(3.90g)悬浮于acn(100ml)和pocl3(8ml)中，并加热至回流，直至所有固体溶解且原料消耗(通过lc-ms确认)。在真空下浓缩后，将残余物在冰浴中冷却并小心地用5％naoh中和至ph 7以沉淀中间体1。过滤，用水冲洗并在真空下干燥，得到中间体1(3.8g)，为浅褐色固体。ms(es)：[m+1]
+ 298。1h nmr(400hz，dmso-d6)：δ8.200(s，1h)，8.005(s，1h)，7.925-7.948(d，j＝9.2hz，1h)，7.785-7.808(d，j＝9.2hz，1h)，7.772(s，1h)，7.286(s，1h)ppm。
[0501]
2,7,8-三氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉(中间体2)的制备
[0502]
步骤1：7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2(1h)-酮的制备。将4,7,8-三氯喹啉-2(1h)-酮(300mg，1.21mmol)，na2co3(321mg，3.03mmol)和pd(pph3)4(140mg，0.121mmol)加入圆底烧瓶中并用二噁烷(10ml)和水(5ml)稀释。将混合物在冰浴中冷却，抽真空并用n2吹扫三次。制备硼酯2.1(703mg，3.62mmol)的二噁烷(3ml)溶液并脱气。在n2下，通过注射器向反应混合物中加入一部分硼酯2.1(1ml，1.0eq.)的二噁烷溶液。将反应混合物在110℃下加热2h，同时lc-ms显示约50％的1.7被消耗。在n2下加入剩余的在二噁烷中硼酯2.1。在加热和搅拌另外3h后，化合物1.7被消耗(通过lc-ms确认)。冷却至室温后，用水(20ml)进一步稀释反应混合物。通过离心或过滤收集沉淀的固体，并用dcm(5ml
×
3)洗涤。真空干燥后，得到标题化合物(2.2，315mg)。ms：[m+1]
+ 280。
[0503]
步骤2：2,7,8-三氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉(中间体2)的制备。将步骤1的产物(208mg，0.743mmol)悬浮于acn(2.5ml)和pocl3(0.42ml)中。将所得混合物在80℃下加热3h或直到剩余少于10％的化合物2.2(通过lc-ms确认)。在真空下浓缩后，将残余物在冰浴中冷却，并小心地用5％naoh中和至ph 7，以黄色固体形式沉淀中间体2。通过离心或过滤收集固体并用水(15ml
×
3)洗涤。真空干燥后，得到中间体2(180mg)。ms：[m+1]
+ 298。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.8.25-8.30(m，3h)，7.84(d，j＝9.2hz，1h)和7.72(s，1h)ppm。
[0504]
2,7-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(中间体3)的制备。
[0505]
步骤1：4,7-二氯喹啉1-氧化物的制备。在室温下，向4,7-二氯喹啉(20.0g，101.5mmol)的dcm(400ml)溶液中分批加入3-氯过苯甲酸(mcpba)(28.8g，85％纯度，142.1mmol)，并将所得溶液在40℃下搅拌2h。然后将溶液用nahco3水溶液(2
×
50ml)，na2s2o3水溶液(100ml
×
2)洗涤，用无水mg2so4干燥，过滤，减压浓缩，并在高真空下干燥，得到标题产物(21g)，为白色固体。ms：[m+1]
+ 214.1。
[0506]
步骤2：2,4,7-三氯喹啉的制备。在室温下将步骤1的产物(20.0g，1.0eq.)溶解在pocl3(74ml)中，并将所得溶液在110℃下搅拌2h。在减压下浓缩混合物，并用10％naoh溶液将ph调节至9。收集沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(18g，收率83％)，为灰白色固体。ms：[m+1]
+
234.0。1hnmr(400hz，cdcl3)：δ8.148-8.126(d，j＝8.8hz，1h)，8.033(s，1h)，7.622-7.596(dd，j＝1.4hz，1h)，7.510(s，1h)ppm。
[0507]
步骤3：4,7-二氯喹啉-2(1h)-酮的制备。在25℃下，向步骤2的产物(5.0g，1.0eq.)在1,4-二噁烷(125ml)中的溶液中加入15％h2so4(250ml)。所得混合物在140℃下搅拌12h。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(3.9g)，为灰色固体。ms：[m+1]
+
214.1。1hnmr(400hz，cdcl3)：δ12.122(s，1h)，7.880-7.859(d，j＝8.4hz，1h)，7.406(s，1h)，7.368-7.343(dd，j＝1.4hz，1h)，6.865(s，1h)ppm。
[0508]
步骤4：7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2(1h)-酮的制备。向4,7-二氯喹啉-2(1h)-酮(9.0g，1.0eq.)的dmf(18ml)溶液中加入咪唑(48.8g，17eq.)。在120℃下搅拌21h后，将反应混合物用can(100ml)稀释并搅拌0.5h。收集沉淀的固体，用acn洗涤，真空干燥，得到粗标题化合物(6.7g)，为灰色固体。ms：[m+1]
+
246.1。1hnmr(400mhz，dmso)：δ12.19(s，1h)，8.09(s，1h)，7.65(s，1h)，7.46(d，j＝2.0hz，1h)，7.39(d，j＝8.8hz，1h)，7.29(dd，j＝8.8，2.0hz，1h)，7.21(s，1h)，6.66(s，1h)ppm。
[0509]
步骤5：2,7-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹诺酮(中间体3)的制备。向化合物3.5(5.0g，1.0eq.)的acn(50ml)溶液中加入pocl3(10ml)，并将所得混合物在80℃下搅拌0.5h。真空浓缩混合物，并在冰浴中用5-10％naoh溶液将残余物小心地淬灭至ph7。收集沉淀的固体，用水洗涤，并真空干燥，得到中间体3(4.1g)，为白色固体。ms(es)：[m+1]
+
264。1hnmr(400hz，cdcl3)：δ8.164(s，1h)，7.970(s，1h)，7.786-7.763(d，j＝9.2hz，1h)，7.631-7.608(d，j＝9.2hz，1h)，7.422(s，1h)，7.357(s，1h)ppm。
[0510]
2,4-二氯-7-(三氟甲基)喹啉(中间体4a)和2,4-二氯-5-(三氟甲基)喹啉(中间体4b)的制备。
[0511]
步骤1：3-氧代-3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸。将3-(三氟甲基)苯胺(5.74g)和丙二酸二乙酯(14.9g)的混合物搅拌并在180℃下加热4h。将所得混合物溶于meoh(30ml)和水(10ml)中。将溶液在冰浴中冷却并用naoh(7.1g)处理。在室温下搅拌2h并在真空下除去meoh后，将所得混合物进一步用水(60ml)稀释并用浓hcl酸化至ph1至2。用etoac(30ml
×
4)萃取后，将合并的有机层用盐水洗涤并用na2so4干燥。减压蒸发etoac，得到4.3(8.76g)，为油状物。ms：[m+1]
+
276。
[0512]
步骤2：7-(三氟甲基)喹啉-2,4(1h,3h)-二酮4-4和5-(三氟甲基)喹啉-2,4(1h,
3h)-二酮。将纯的4.3(8.76g)悬浮在ppa(42g)中，并在130℃下加热4h。所得混合物进一步用水(120ml)稀释，水层用etoac(40ml
×
3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并用na2so4干燥。减压蒸发得到两种标题区域异构体的混合物(5.99g)，为粘性固体。ms：[m+1]
+ 230。
[0513]
步骤3：2,4-二氯-7-(三氟甲基)喹啉(中间体4a)和2,4-二氯-5-(三氟甲基)喹啉(中间体4b)。将来自前一步骤的4.4和4.5的混合物(5.99g)悬浮在pocl3中，搅拌，并在回流下加热3h。在减压下除去pocl3，所得混合物小心地用冰淬灭。水层用etoac(30ml
×
3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤并用na2so4干燥。柱色谱，用0-50％的dcm/己烷梯度洗脱，得到中间体4a(3.1g)和中间体4b(0.59g)。4a：ms[m+1]：266.1。1hnmr(400mhz，cd3cl)δ：8.38(s，1h)，8.37(d，j＝8hz，1h)，7.86(dd，j＝8和4hz)和7.66(s，1h)ppm。4b：ms[m+1]：266.1。1hnmr(400mhz，cd3cl)δ：8.29(d，j＝8hz，1h)，8.18(d，j＝8hz，1h)，7.85(t，j＝8hz)和7.72(s，1h)ppm。
[0514]
按照上述制备中间体1和4的方法，制备下列中间体。
实施例1：7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)-n-(吡啶-4-基甲基)喹啉-2-胺(i-353)的合成
[0515]
向2,7-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(132mg，0.5mmol)的dmf(2ml)溶液中加入吡啶-4-基甲胺(0.15ml，1.5mmol)。将溶液在120℃下剧烈搅拌3h。冷却至室温后，蒸发除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶柱色谱直接纯化粗产物，得到标题产物，为固体(115mg，收率68％)。ms：[m+1]
+ 336.1。
[0516]
以下化合物基本上通过与上述制备i-353相同的方法制备。
实施例2：2-(1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)乙酸(i-123)的合成
[0517]
步骤1：2-(1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯。向2,7-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(38mg，0.144mmol)的dmf(1ml)溶液中加入2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯(50mg，0.3mmol)。将溶液在140℃下剧烈搅拌3h。冷却至室温后，蒸发除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到油状标题产物(ms：[m+1]
+ 399.1)。
[0518]
步骤2：2-(1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)乙酸。向2-(1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(20mg，0.05mmol)的meoh(2ml)溶液中加入10％naoh(0.5ml水溶液)。将混合物在50℃下搅拌1h。冷却至室温后，粗产物用1n hcl(2.5ml)酸化。通过过滤收集标题化合物，为固体(ms：[m+1]
+ 371.1)。
[0519]
以下化合物基本上通过与上述i-123相同的方法制备。
实施例3：(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)甘氨酸(i-166)的合成
[0520]
步骤1：(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)甘氨酸叔丁酯。将2,7-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(30mg，0.114mmol)，甘氨酸叔丁酯(38mg，0.228mmol)，三乙胺(0.2ml)和二噁烷(2ml)的混合物在100℃下加热16h。冷却至室温后，粗产物用水(5ml)稀释并用etoac(2
×
5ml)萃取。将合并的有机物干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(25-100％etoac/己烷)上纯化，得到(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)甘氨酸叔丁酯，为固体(ms：[m+1]
+
359.1)。
[0521]
步骤2：(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)甘氨酸。将(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)甘氨酸叔丁酯(20mg，0.056mmol)置于装有二氯甲烷(3ml)的小瓶中。加入盐酸
(2.0m，在乙醚中)，并将反应物在室温下搅拌16h。浓缩除去挥发物，用二氯甲烷研磨得到的固体，然后真空干燥，得到固体(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)甘氨酸(ms：[m+1]
+ 303.1)。
[0522]
以下化合物基本上通过与上述制备i-166相同的方法制备：实施例4：5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-羟基烟酸(i-57)的合成
[0523]
将5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-甲氧基烟酸(i-33，15mg，0.04mmol)置于装有乙酸(1ml)的小瓶中。加入氢溴酸(33％的乙酸溶液，0.2ml)，将反应物在室温下搅拌16h。浓缩掉挥发物，所得残余物在二氧化硅制备板上纯化，得到标题化合物(ms：[m+1]
+ 367.0)。实施例5：(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)丝氨酸(i-168)的合成
[0524]
步骤1：(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)丝氨酸甲酯。向2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(30mg，0.1mmol)的dmso(0.2ml)溶液中加入dl-丝氨酸甲酯hcl(39mg，0.25mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.1ml)，并将溶液在95℃下搅拌16h。冷却至室温后，加入水(5ml)，并将有机物萃取到10％甲醇的二氯甲烷溶液(2
×
5ml)中。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩。所得残余物通过使用0-15％meoh/二氯甲烷的硅胶色谱纯化，得到(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)丝氨酸甲酯(ms：[m+1]
+ 381.0)。
[0525]
步骤2：(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)丝氨酸。将(7,8-二氯-4-(1h-咪
唑-1-基)喹啉-2-基)丝氨酸甲酯(12mg，0.031mmol)置于装有thf(0.6ml)，甲醇(0.2ml)和水(0.2ml)的小瓶中。加入氢氧化锂一水合物(4mg，0.09mmol)，并将反应物在室温下搅拌16h。浓缩掉挥发物，并通过加入1n盐酸中和所得残余物。将所得溶液冻干，得到标题化合物(ms：[m+1]
+ 367.0)。
[0526]
以下化合物基本上通过与上述制备i-168相同的方法制备：
实施例6：n-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-n-(2-吗啉代乙基)甘氨酸(i-172)的合成
[0527]
步骤1：(2-吗啉代乙基)甘氨酸叔丁酯。向2-吗啉代乙-1-胺(260mg，2.0mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入k2co3(1.38g，10mmol)。将反应冷却至0℃，滴加在乙腈(5ml)中的2-溴乙酸叔丁酯(390mg，2.0mmol)。将反应物在0℃下搅拌1h，然后通过硅藻土(celite)过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到(2-吗啉代乙基)甘氨酸叔丁酯，为油状物(200mg)(ms：[m+1]
+ 245.2)。
[0528]
步骤2：n-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-n-(2-吗啉代乙基)甘氨酸叔丁酯。向2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(30mg，0.1mmol)的dmso(0.2ml)溶液中加入(2-吗啉代乙基)甘氨酸叔丁酯(200mg)和n,n-二异丙基乙胺(0.1ml)。将溶液在95℃下搅拌16h。冷却至室温后，加入水(5ml)，并将有机物萃取到10％甲醇的二氯甲烷溶液(2
×
5ml)中。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩。通过使用0-15％meoh/二氯甲烷的硅胶色谱纯化
所得残余物，得到n-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-n-(2-吗啉代乙基)甘氨酸叔丁酯(10mg)(ms：[m+1]
+ 506.1)。
[0529]
步骤3：n-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-n-(2-吗啉代乙基)甘氨酸。将n-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-n-(2-吗啉代乙基)甘氨酸叔丁酯(10mg，0.02mmol)置于装有二氯甲烷(1ml)的小瓶中。加入三氟乙酸(0.1ml)并在室温下搅拌反应16h。通过旋转蒸发除去挥发物，在真空下干燥残余物，得到n-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-n-(2-吗啉代乙基)甘氨酸(ms：[m+1]
+ 450.1)。
[0530]
以下化合物基本上通过与上述制备i-172相同的方法制备：172相同的方法制备：实施例7：2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)-4-(甲基磺酰基)丁酸(i-170)的合成
[0531]
步骤1：(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)蛋氨酸乙酯。向2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(30mg，0.1mmol)的dmso(0.2ml)溶液中加入蛋氨酸乙酯(47mg，0.2mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.1ml)。将溶液在95℃下搅拌16h。冷却至室温后，加入水(5ml)，并将有机物萃取到10％甲醇的二氯甲烷溶液(2
×
5ml)中。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩。通过使用0-100％etoac/己烷的硅胶色谱纯化所得残余物，得到(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)蛋氨酸乙酯(20mg)(ms：[m+1]
+ 439.0)。
[0532]
步骤2：2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)-4-(甲基磺酰基)丁酸乙酯。将(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)蛋氨酸乙酯(20mg，0.045mmol)置于装有二氯甲烷(2ml)的小瓶中。加入m-cpba(20mg，0.09mmol)并将反应物在室温下搅拌16h。加入亚硫酸钠(2ml，10％水溶液)并将有机物干燥(na2so4)，并通过使用0-10％meoh/ch2cl2的硅胶色谱纯化，得到2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)-4-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(10mg)(ms：[m+1]
+ 471.1)。
[0533]
步骤3：2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)-4-(甲基磺酰基)丁酸。将2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)-4-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(20mg，0.042mmol)与thf(1ml)和水(0.25ml)一起置于小瓶中。加入氢氧化锂一水合物(5mg，0.13mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3h。通过旋转蒸发除去挥发物，通过加入1n hcl(水溶液)中和残余物。将所得溶液冷冻干燥，得到2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)-4-(甲基磺酰基)丁酸(12mg)(ms：[m+1]
+ 443.0)。实施例8：7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(i-2)的合成
[0534]
将2,7-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(132mg，0.5mmol)，(4-甲氧基苯基)硼酸(114mg，0.75mmol)，na2co3(265mg，2.5mmol)，1,4-二噁烷(4ml)和h2o(1ml)的混合物用n2吹扫30min。在n2下向上述混合物中加入四(三苯基膦)钯(55mg，0.05mmol)。将混合物在100℃下剧烈搅拌3h。冷却至室温后，用etoac(20ml)稀释粗产物，并用水(5ml
×
2)和盐水(5ml
×
2)洗涤。浓缩有机相，通过硅胶柱色谱纯化，得到标题产物i-2，为固体(ms：[m+1]
+ 336.1)。
[0535]
以下化合物基本上通过与上述制备i-2相同的方法制备。
实施例9：7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(i-6)的合成
[0536]
步骤1：3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯甲酸甲酯。将2,7-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(132mg，0.5mmol)，(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(136mg，0.75mmol)，na2co3(265mg，2.5mmol)，1,4-二噁烷(4ml)和h2o(1ml)的混合物用n2吹扫30min。在n2下向上述混合物中加入四(三苯基膦)钯(55mg，0.05mmol)。将混合物在100℃下剧烈搅拌2h。冷却至室温后，用etoac(20ml)稀释粗产物，并用水(5ml
×
2)和盐水(5ml
×
2)洗涤。将有机相浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到标题产物，为固体(ms：[m+1]
+ 364.1)。
[0537]
步骤2：3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯甲酸。向3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯甲酸甲酯(80mg，0.22mmol)的meoh(4ml)溶液中加入10％naoh(1ml水溶液)。将混合物在50℃下搅拌1h。冷却至室温后，粗产物用1n hcl(5ml)酸化。通过过滤收集标题化合物，为固体(ms：[m+1]
+ 350.1)。
[0538]
以下化合物基本上通过与上述制备i-6相同的方法制备：
实施例10：3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯甲酰胺(i-7)的合成
[0539]
向3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯甲酸(25mg，0.07mmol)的thf(1ml)溶液中加入socl2(0.015ml，0.2mmol)。1h后，加入nh4oh(水溶液，0.5ml)。3h后，通过蒸发除去
基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
[0544]
步骤2：根据上述制备化合物i-26的方法制备5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-羟基苯甲酸(i-16)。(ms：[m+1]
+ 366)。
[0545]
步骤3：5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-乙氧基苯甲酸乙酯。向小瓶中加入5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-羟基苯甲酸(14mg，0.0383mmol)，碘乙烷(22μl，0.274mmol)，cs2co3(62mg，0.191mmol)和dmf(1.0ml)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释，用h2o(4
×
20ml)和盐水(15ml)洗涤。浓缩后，粗产物用于下一步。
[0546]
步骤4：5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-乙氧基苯甲酸。向上述粗产物中加入meoh(0.6ml)，thf(0.4ml)和naoh的h2o溶液(7.66mg/0.2ml)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用h2o(3ml)稀释并用hoac酸化至ph 4。将混浊混合物离心，用h2o(2
×
1.5ml)洗涤残余物，在高真空下干燥，得到标题产物，为灰白色固体(6mg)(ms：[m+1]
+ 394)。实施例13：3-氨基-5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯甲酸(i-22)的合成
[0547]
步骤1：根据上述制备化合物i-2的方法制备3-氨基-5-(4,7-二氯喹啉-2-基)苯甲酸甲酯。
[0548]
步骤2：根据上述制备化合物i-24的方法制备3-氨基-5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯甲酸(ms：[m+1]
+ 365)。实施例14：4-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-1h-吡咯-2-甲酸(i-56)的合成
[0549]
步骤1：根据上述制备化合物i-2的方法制备4-(4,7-二氯喹啉-2-基)-1h-吡咯-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯。
[0550]
步骤2：根据上述制备化合物i-172的方法(步骤3)制备4-(4,7-二氯喹啉-2-基)-1h-吡咯-2-甲酸甲酯。
[0551]
步骤3：根据上述制备化合物i-24的方法(步骤2)制备4-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-1h-吡咯-2-甲酸。(ms：[m+1]
+ 339)。实施例15：3-(7-氯-4-(1h-吡唑-5-基)喹啉-2-基)苯甲酸(i-74)的合成
[0552]
步骤1：根据上述制备化合物i-2的方法制备3-(4,7-二氯喹啉-2-基)苯甲酸甲酯。
[0553]
步骤2：根据上述制备化合物i-2的方法制备3-(7-氯-4-(1h-吡唑-5-基)喹啉-2-基)苯甲酸甲酯。
[0554]
步骤3：根据上述制备化合物i-24的方法(步骤2)制备3-(7-氯-4-(1h-吡唑-5-基)喹啉-2-基)苯甲酸。(ms：[m+1]
+ 350)。实施例16：3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-(2-羟基乙酰氨基)苯甲酸(i-23)的合成
[0555]
步骤1：3-(2-乙酰氧基乙酰氨基)-5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯甲酸。向小瓶中加入3-氨基-5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯甲酸(9.3mg，0.0255mmol)，dcm(0.5ml)和tea(8.9μl，0.0637mmol)。加入乙酸2-氯-2-氧代乙酯的dcm溶液(4.18mg/0.1ml，0.0306mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌1h。加入h2o(0.5ml)以淬灭反应。在减压下除去大部分dcm，并将粗产物用于下一步骤。
[0556]
步骤2：3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-(2-羟基乙酰氨基)苯甲酸。向上述粗产物(3-(2-乙酰氧基乙酰氨基)-5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯甲酸)中加入meoh(0.5ml)，thf(1.0ml)和lioh.h2o的h2o溶液(5.36mg/0.2ml，0.127mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。除去所有挥发物，用h2o(2.5ml)稀释混合物。离心后，用h2o(2
×
3ml)洗涤残余物，在高真空下干燥，得到标题产物，为白色固体(ms：[m+1]
+ 423)。实施例17：5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸(i-21)的合成
[0557]
步骤1：根据上述制备化合物i-2的方法制备5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-羟基苯甲酸甲酯。
[0558]
步骤2：2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯甲酸甲酯。向小瓶中加入5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(10mg，0.0263mmol)，cs2co3(10.3mg，0.0316mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的dmf溶液(6.8μl/0.5ml，0.0316mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，用h2o(4
×
10ml)和盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥。浓缩后，粗产物用于下一步。
[0559]
步骤3：5-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸。向步骤2的粗产物中加入meoh(0.5ml)，thf(1.0ml)和lioh.h2o的h2o溶液(5.5mg/0.5ml，0.132mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌48h。用乙酸酸化混合物至ph 5。除去大部分挥发物，残余物用h2o(1.5ml)稀释，离心，用h2o(2
×
1.5ml)洗涤，在高真空下干燥，得到标题产物，为灰白色固体(ms：[m+1]
+ 410)。
[0560]
以下化合物基本上通过与上述制备i-21相同的方法制备。21相同的方法制备。实施例18：5-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-羟基苯甲酸(i-42)的合成
[0561]
步骤1：2-甲氧基-5-(4,7,8-三氯喹啉-2-基)苯甲酸甲酯。向2,4,7,8-四氯喹啉(200mg，0.75mmol)与(4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(205.3mg，0.98mmol)和na2co3(178mg，1.68mmol)在二噁烷(8.0ml)和水(2.0ml)中的悬浮液中加入pd(pph3)4(79.2mg)。将所得混合物抽真空并用n2吹扫三个循环，然后搅拌并在80℃下加热2h。冷却至室温后，将反应混合物溶于dcm(50ml)中并用水和盐水洗涤。分离得到的有机层并用无水na2so4干燥。硅胶快速柱色谱用dcm/己烷洗脱，得到所需的无色产物(ms：[m+1]
+ 396)。
[0562]
步骤2：2-羟基-5-(4,7,8-三氯喹啉-2-基)苯甲酸(i-75)。将2-甲氧基-5-(4,7,8-三氯喹啉-2-基)苯甲酸甲酯(17mg)的dcm(1.5ml)溶液在室温下用1m bbr3的dcm(0.1ml)溶液处理8h。所得混合物用etoac(25ml)稀释，用水(10ml)洗涤并用na2so4干燥。在真空下浓缩得到所需的浅棕色固体(11mg)，2-羟基-5-(4,7,8-三氯喹啉-2-基)苯甲酸(ms：[m+1]
+ 368)。
[0563]
步骤3：5-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-羟基苯甲酸。向2-羟基-5-(4,7,8-三氯喹啉-2-基)苯甲酸(11mg)的dmf(0.5ml)溶液中加入咪唑(55mg)和k2co3(50mg)。将所得溶液搅拌并在120℃下加热5h，直到原料完全消耗。用水(3ml)稀释反应混合物，并用dowex树脂处理直至ph为3。过滤分离得到的无色固体，并用水(3ml)洗涤。真空干燥后，得到所需产物(ms：[m+1]
+ 400)。实施例19：3-(4-(1h-咪唑-1-基)-7-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯甲酸(i-49)的合成
[0564]
步骤1：3-(4-氯-7-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯甲酸甲酯。向2,4-二氯-7-(三氟甲基)喹啉(217mg，0.82mmol)与(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(190.9mg，1.06mmol)在二噁烷(7ml)和水(3ml)中的混合物中加入na2co3(191mg，1.804mmol)和pd(pph3)4(95mg，0.082mmol)。将所得混合物置于真空下并用氮气反复吹扫三次，然后搅拌并在90℃下加热3h。反应混合物用水(25ml)稀释并用etoac(20ml)萃取。分离有机层和柱色谱(用0-60％的dcm/己烷梯度洗脱)后，得到所需产物(254mg)3-(4-氯-7-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯甲酸甲
酯(ms：[m+1]
+ 366)。
[0565]
步骤2：3-(4-(1h-咪唑-1-基)-7-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯甲酸。向3-(4-氯-7-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯甲酸甲酯(42mg，0.12mmol)，咪唑(40mg)和cs2co3的混合物中加入dmf(0.6ml)。将悬浮溶液搅拌并在100℃下加热6h。用水(2ml)稀释反应混合物，并用hoac酸化至ph 3以沉淀产物。通过离心分离产物，并用水和50％乙腈/水洗涤。将湿固体真空干燥，得到标题化合物(30mg)([m+1]
+ ：384)。实施例20：3-(7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-8-甲氧基喹啉-2-基)苯甲酸(i-48)的合成
[0566]
在制备i-49的步骤1之后，由中间体17制备3-(7-溴-4-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)苯甲酸叔丁酯。
[0567]
步骤1：3-(7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-8-甲氧基喹啉-2-基)苯甲酸叔丁酯。向3-(7-溴-4-氯-8-甲氧基喹啉-2-基)苯甲酸叔丁酯(125mg)和cs2co3(136.8mg)在dmf(2ml)中的混合物中加入咪唑(96mg)。将悬浮溶液搅拌并在130℃下加热2h。用etoac进行水性后处理并用etoac/己烷进行柱色谱洗脱，得到所需产物3-(7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-8-甲氧基喹啉-2-基)苯甲酸叔丁酯(120mg)(ms：[m+1]
+ 480)。
[0568]
步骤2：3-(7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-8-甲氧基喹啉-2-基)苯甲酸。向3-(7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-8-甲氧基喹啉-2-基)苯甲酸叔丁酯(65mg)的dcm(0.2ml)和meoh(0.2ml)溶液中加入tfa(0.4ml)。将所得溶液搅拌5h并浓缩至干。将所得油状残余物悬浮于水(0.5ml)中并冷冻干燥，得到标题化合物3-(7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-8-甲氧基喹啉-2-基)苯甲酸(60mg)，为浅棕色粉末(ms：[m+1]
+ 424)。实施例21：7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-8-甲氧基-2-苯基喹啉(i-54)的合成
[0569]
在3-(4-氯-7-(三氟甲基)喹啉-2-基)苯甲酸甲酯的制备过程中的步骤1之后制备7-溴-4-氯-8-甲氧基-2-苯基喹啉。
[0570]
向7-溴-4-氯-8-甲氧基-2-苯基喹啉(63mg)的dmf(2.0ml)溶液中加入咪唑(129mg)和cs2co3(62mg)。将所得混合物在80℃下加热过夜。用水(4ml)稀释反应混合物以沉淀所需产物。分离产物并用水(2ml)洗涤，得到标题化合物(55mg)7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-8-甲氧基-2-苯基喹啉(ms：[m+1]
+ 380)。
实施例22：7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-2-苯基喹啉-8-醇(i-53)的合成
[0571]
向7-溴-4-氯-8-甲氧基-2-苯基喹啉(20mg)的dmf(0.5ml)溶液中加入咪唑(50mg)和cs2co3(50mg)。所得混合物在120℃下搅拌过夜。用水(3ml)稀释反应混合物以沉淀所需产物。分离产物并用水(1ml)洗涤，得到标题化合物(ms：[m+1]
+ 366)。实施例23：2-((7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-2-苯基喹啉-8-基)氧基)乙酸(i-379)的合成
[0572]
步骤1：2-((7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-2-苯基喹啉-8-基)氧基)乙酸叔丁酯。向7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-2-苯基喹啉-8-醇(10mg)的dmso(2ml)溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(40mg)和k2co3(40mg)。将所得溶液在室温下搅拌3h并用水/etoac(20ml)稀释。用盐水洗涤，用na2so4干燥，然后进行柱色谱用己烷/etoac洗脱，得到所需产物(9mg)。ms：[m+1]
+ 480.
[0573]
步骤2：2-((7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-2-苯基喹啉-8-基)氧基)乙酸。向2-((7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-2-苯基喹啉-8-基)氧基)乙酸叔丁酯(9mg)的dcm(0.8ml)溶液中加入tfa(0.2ml)。将所得溶液搅拌过夜并浓缩至干。冷冻干燥得到所需产物(6.6mg)(ms：[m+1]
+ 424)。实施例24：3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯胺(i-8)的合成
[0574]
在n2下，将2,7-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(26mg，0.10mmol)置于装有二噁烷(2.3ml)和水(0.5ml)的小瓶中。加入(3-氨基苯基)硼酸(21mg，0.15mmol)和碳酸钾(70mg，0.50mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(6mg，0
·
005mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。加入水(5ml)并将有机物萃取到10％甲醇的二氯甲烷溶液(2
×
5ml)中。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩。通过硅胶色谱纯化得到3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯胺
(ms：[m+1]
+ 321.1)。
[0575]
以下化合物基本上通过与上述制备i-8相同的方法制备。实施例25：n-(3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯基)甲磺酰胺(i-10)的合成
[0576]
将3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯胺(12mg，0.04mmol)置于装有二氯甲烷(2ml)和tea(0.1ml)的小瓶中，并冷却至0℃。加入甲磺酰氯(6mg，0.06mmol)，并将溶液在室温下搅拌16h。加入水(3ml)并用乙酸乙酯(2
×
5ml)萃取水溶液。将合并的有机物干燥并浓缩，残余物通过硅胶色谱纯化，得到n-(3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯基)甲磺酰胺(ms：[m+1]
+ 399.0)。实施例26：1-(3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯基)脲(i-11)的合成
[0577]
将3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯胺(10mg，0.03mmol)置于装有乙酸(0.2ml)的小瓶中。然后将氰酸钾(25mg，0.31mmol)的水溶液滴加到小瓶中，并将溶液在室温下搅拌1.5h。加入水(3ml)并用10％甲醇/二氯甲烷(2
×
5ml)萃取水溶液。将合并的有机物干燥并浓缩，残余物通过硅胶色谱纯化，得到1-(3-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯基)脲(ms：[m+1]
+ 364.1)。实施例27：7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-2-(噻吩-2-基)喹啉(i-380)的合成
[0578]
步骤1：n-(2-乙酰基-5-溴苯基)噻吩-2-甲酰胺。将1-(2-氨基-4-溴苯基)乙-1-酮(214mg，1.00mmol)与二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.15ml，1.10mmol)一起置于烧瓶中，然后冷却至0℃。滴加噻吩-2-碳酰氯(147mg，1.10mmol)。将反应升温至室温并搅拌16h。除去挥发物，所得固体用二氯甲烷研制，过滤并真空干燥，得到n-(2-乙酰基-5-溴苯基)噻吩-2-甲酰胺，为固体(ms：[m+1]
+ 323.9)。
[0579]
步骤2：7-溴-2-(噻吩-2-基)喹啉-4-醇。将n-(2-乙酰基-5-溴苯基)噻吩-2-甲酰胺(250mg，0.77mmol)与二噁烷(10ml)一起置于烧瓶中。加入氢氧化钠(108mg，2.7mmol)并将混合物加热至110℃保持2h。加入乙醇(2ml)，滤出所得固体。将滤液浓缩至干。加入水(4ml)和己烷(1ml)，将混合物搅拌5min。溶液用hcl(1.0n水溶液)酸化。过滤得到的固体并真空干燥，得到7-溴-2-(噻吩-2-基)喹啉-4-醇，为固体(ms：[m+1]
+ 306.0)。
[0580]
步骤3：7-溴-4-氯-2-(噻吩-2-基)喹啉。将7-溴-2-(噻吩-2-基)喹啉-4-醇(180mg，0.59mmol)与三氯氧化磷(3ml)一起置于烧瓶中。将反应加热至110℃并保持3h。冷却至室温后，加入冰。含水部分用乙酸乙酯(2
×
5ml)萃取，将合并的有机物干燥(na2so4)，然后浓缩，得到7-溴-4-氯-2-(噻吩-2-基)喹啉(ms：[m+1]
+ 323.9)。
[0581]
步骤4：7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-2-(噻吩-2-基)喹啉。将7-溴-4-氯-2-(噻吩-2-基)喹啉(65mg，0.2mmol)置于烧瓶中，加入咪唑(34mg，0.50mmol)，叔丁醇钾(34mg，
0.30mmol)，二氯化双(三苯基膦)钯(ii)(7mg，0.01mmol)和dma(3ml)。将混合物在110℃下加热2h。冷却至室温后，用etoac(20ml)稀释粗产物，并用水(5ml
×
2)和盐水(5ml
×
2)洗涤。浓缩有机相，通过硅胶柱色谱纯化，得到7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-2-(噻吩-2-基)喹啉，为固体(ms：[m+1]
+ 356.0)。
[0582]
以下化合物基本上通过与上述制备i-380相同的方法制备。
实施例28：(s)-(2-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)乙酰基)甘氨酸(i-156)的合成
[0583]
步骤1：(s)-(2-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)乙酰基)甘氨酸叔丁酯。向(s)-2-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)乙酸(9.4mg)，甘氨酸叔丁酯(8.05mg)，edc hcl(9.2mg)，hobt(6.5mg)和dmap(8.7mg)的混合物中加入dmf(0.2ml)和tea(0.05ml)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并用etoac(20ml)稀释。有机溶液用水，盐水洗涤并用无水na2so4干燥。用己烷和etoac梯度洗脱的柱色谱得到所需产物(9.0mg)，为黄色固体(ms：[m+1]
+ 544.2)。
[0584]
步骤2：(s)-(2-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)乙酰基)甘氨酸。向(s)-(2-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)乙酰基)甘氨酸叔丁酯(9.0mg)的dcm(0.4ml)溶液中加入tfa(0.1ml)。搅拌4h后，将反应混合物减压浓缩至干，并用水稀释以冷冻干燥。得到总共为9.2mg的标题化合物(s)-(2-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)乙酰基)甘氨酸(ms[m+1]
+
：448)。
[0585]
以下化合物基本上通过与上述制备i-156相同的方法制备。
[0586]
以下化合物基本上通过与上述i-156的步骤1相同的方法制备。
[0587]
以下化合物基本上通过与上述i-156的步骤2相同的方法制备实施例29：n-苄基-3-((7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)丙烯酰胺(i-193)的合成
[0588]
步骤1：3-((7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯。向2,7,8-三氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉(125mg，0.42mmol)的dmso(0.5ml)溶液中加入3-(甲基氨基)丙酸叔丁酯(133mg，0.84mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.22ml，1.26mmol)。将溶液在95℃下搅拌16h。冷却至室温后，加入水(5ml)，并将有机物萃取到10％甲醇的二氯甲烷溶液(2
×
5ml)中。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩。所得残余物通过使用20-80％etoac/己烷的硅胶色谱纯化，得到3-((7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(120mg)(ms：[m+1]
+ 421)。
[0589]
步骤2：3-((7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)丙酸。向3-((7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)丙酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入盐酸(0.5ml，4.0m的二噁烷溶液)。将反应物在室温下搅拌16h。通过旋转蒸发除去挥发物，所得固体未经经进一步纯化而使用(ms：[m+1]
+ 365)。
[0590]
步骤3：n-苄基-3-((7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)丙烯酰胺。向3-((7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)丙酸(20mg，0.055mmol)的二甲基甲酰胺(0.3ml)溶液中加入hatu(31mg，0.082mmol)，n,n-二异丙基乙胺(0.1ml，0.57mmol)和苄胺(9mg，0.082mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。加入水(5ml)并将有机物萃取到10％甲醇的二氯甲烷溶液(2
×
5ml)中。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩。所得残余物通过使用0-15％meoh/ch2cl2的硅胶色谱纯化，得到标题化合物(ms：[m+1]
+ 454)。
[0591]
以下化合物基本上通过与上述制备i-193相同的方法制备。
实施例30：(s)-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸酯(i-153)的合成
[0592]
向(s)-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(174mg)的dcm(2ml)溶液中加入tfa(0.4ml)。所得溶液搅拌6h后，减压蒸发并冷冻干燥，得到标题化合物(200mg)，为棕色粉末-(s)-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(ms：[m+1]
+ 362)。实施例31：(s)-n-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)-2-羟基乙酰胺(i-154)的合成
[0593]
向(s)-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲胺tfa盐(50mg)的dcm(0.4ml)和tea(0.05ml)溶液中加入乙酸2-氯-2-氧代乙酯(17mg)。搅拌4h后，反应混合物用etoac(20ml)稀释，有机层用nahco3和盐水洗涤。用己烷和5％甲醇的etoac溶液梯度进行柱色谱，得到所需的中间体13.4mg(ms：[m+1]
+ 462)。将中间体(13.4mg)溶于meoh(0.4ml)和水(0.1ml)中，用lioh.h2o(4mg)处理2h。反应混合物用水(1ml)稀释并用hoac(0.02ml)酸化以沉淀出产物，将其进一步冷冻干燥成最终产物2260(7.8mg)，为粉末(ms：[m+1]
+ 420)。
[0594]
以下化合物基本上通过与上述制备i-154相同的方法制备。
实施例32：n-(2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基磺酰胺(i-223)的合成
[0595]
步骤1：2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。向小瓶中加入2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(100mg，0.335mmol)，2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(175mg，1.01mmol)，dmf(2.0ml)和tea(187μl，1.34mmol)。将所得反应混合物在70℃下搅拌3h并冷却至室温，然后加入h2o(20ml)。离心混浊混合物，用dcm(2
×
10ml)提取残余物。用h2o(10ml)，盐水(10ml)洗涤有机相，用na2so4干燥，浓缩，得到灰白色固体(132mg)(ms：[m+1]
+ 436)。
[0596]
步骤2：n-(2-氨基乙基)-7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)-n-甲基喹啉-2-胺。向小瓶中加入2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(131mg，0.300mmol)，dcm(1.5ml)和tfa(1.5ml)。所得混合物在室温下搅拌2h。然后在减压下除去所有挥发性溶剂，并在高真空下干燥残余物，得到标题产物。粗产物用于下一步。
[0597]
步骤3：n-(2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基磺酰胺。向小瓶中加入n-(2-氨基乙基)-7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)-n-甲基喹啉-2-胺(12.5mg，0.0373mmol)，dmf(0.5ml)，氨磺酰氯(26mg，0.224mmol)和dipea(52μl，0.296mmol)。所得反应混合物在50℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯(15ml)稀释反应混合物。用h2o(3
×
5ml)，盐水(5ml)洗涤有机相，用na2so4干燥。浓缩后，通过ptlc纯化30％的粗产物，得到标题产物，为灰白色固体(1.3mg)(ms：[m+1]
+ 415)。
[0598]
以下化合物基本上通过与上述制备i-223相同的方法制备。
[0599]
以下化合物基本上通过与制备i-223相同的方法制备。一些类似物是由一般的酰胺形成和随后的酯水解形成相应的酸而制备的。
实施例33：(s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-醇(i-119)的合成
[0600]
步骤1：1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-醇与化合物i-353相同(ms：[m+1]
+ 263)。
[0601]
步骤2：氨基磺酸(s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基酯。向小瓶中加入1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-醇(20mg，0.0551mmol)，dmf(0.3ml)和tea(50μl，0.364mmol)。加入氨磺酰氯在dmf中的储备溶液(38mg/100μl，0.33mmol)。所得反应混合物在100℃下搅拌6h，冷却至室温，然后加入4ml水。将混合物离心，残余物通过ptlc(30％meoh/dcm)纯化，得到所需产物，为白色固体(1mg)(ms：[m+1]
+ 442)。
[0602]
以下化合物基本上通过与用于i-223相同的方法制备。实施例34：n-(2-((7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙基)环丙烷磺酰胺(i-226)的合成
[0603]
步骤1：(2-((7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔
丁酯。向2,7-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(528mg，2.0mmol)的dmf(2ml)溶液中加入(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(871mg，mmol)和hunig碱(0.5ml)。将溶液在95℃下搅拌16h。冷却至室温后，加入水(10ml)，并将有机物萃取到10％甲醇/二氯甲烷(2
×
5ml)中。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩。所得残余物通过使用50-100％etoac/hex的硅胶柱色谱纯化，得到(2-((7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，为固体(ms：[m+1]
+-boc 302)。
[0604]
步骤2：n1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-n1-甲基乙烷-1,2-二胺。向小瓶中加入(2-((7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.30mmol)。加入盐酸(4.0m，在二噁烷(1.0ml)中)，室温下搅拌反应16h。滤出所得固体并干燥，得到n1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-n1-甲基乙烷-1,2-二胺盐酸盐，为固体(ms：[m+1]
+ 302)。
[0605]
步骤3：n-(2-((7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙基)环丙烷磺酰胺。向小瓶中加入n1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-n1-甲基乙烷-1,2-二胺盐酸盐(20mg，0.06mmol)的dmf(0.5ml)溶液和hunig碱(0.1ml)。加入环丙烷磺酰氯(17mg，0.12mmol)，室温下搅拌反应16h。加入水(5ml)，并用乙酸乙酯(2
×
5ml)萃取水溶液。将合并的有机物干燥(na2so4)，然后通过使用0-10％meoh/ch2cl2的硅胶色谱纯化，得到12mg n-(2-((7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙基)环丙烷磺酰胺(ms：[m+1]
+ 406)。
[0606]
以下化合物基本上通过与上述制备i-226相同的方法制备。
实施例35：(1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-胺)(i-108)的合成
[0607]
向小瓶中加入(1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.21mmol)与二氯甲烷(5ml)。加入三氟甲磺酸(0.5ml)并将反应物在室温下搅拌16h。通过旋转蒸发除去挥发物，并将粗产物(1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-胺)(二-tfa盐)直接用于下一步骤(ms：[m+1]
+ 328)。实施例36：n-(1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(i-105)的合成
[0608]
向1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-胺(二tfa盐)(55mg，0.10mmol)的二氯甲烷(3ml)和dmf(0.3ml)溶液中加入三乙胺(0.3ml)，然后加入甲磺酰氯(23mg，0.20mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。加加入水(5ml)，并将有机物萃取到10％甲醇的二氯甲烷溶液(2
×
5ml)中。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到n-(1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(33mg)(ms：[m+1]
+ 406)。
[0609]
以下化合物基本上通过与上述制备备i-105相同的方法制.
实施例37：膦酸单1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基酯(i-111)的合成
[0610]
步骤1：根据上述制备化合物i-353的方法制备1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-醇。
[0611]
步骤2：膦酸2-氰基乙基1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基
酯。向小瓶中加入1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-醇(20mg，0.0551mmol)，dcm(1.0ml)，三氟乙酸吡啶鎓(10.6mg，0.0551mmol)。然后加入3-(双(二异丙基氨基)膦基氧基)丙腈(26μl，0.0826mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过lc-ms监测反应。加入h2o(0.1ml)并将反应混合物搅拌1h。在减压下除去所有挥发物。粗产物用于下一步。
[0612]
步骤3：膦酸单1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基酯。向含有步骤2中的粗产物膦酸2-氰基乙基1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基酯的小瓶中加入meoh(0.5ml)，thf(1.0ml)和lioh.h2o的h2o溶液(4.63mg/0.5ml，0.110mmol)。将所得反应混合物搅拌过夜，酸化至ph 5，并浓缩。通过hplc纯化粗产物，得到标题产物，为白色固体(8mg)(ms：[m+1]
+ 427)。
[0613]
以下化合物基本上通过与上述制备i-111相同的方法制备。
实施例38：1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基酯(i-112)的合
成
[0614]
向小瓶中加入产物i-111(6.2mg，0.0145mmol)和吡啶(0.3ml)。然后加入2,2,2-三氟-n-(三甲基甲硅烷基)亚氨基乙酸三甲基甲硅烷基酯(0.019ml，0.0726mmol)。将所得反应混合物搅拌5min。然后滴加i2的吡啶溶液(4.4mg/0.1ml)，并将反应混合物搅拌5min。在减压下除去挥发物。通过制备型hplc纯化粗产物，得到标题产物，为白色固体(2.6mg)(ms：[m+1]
+ 443)。实施例39：膦酸单(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)甲酯(i-113)的合成
[0615]
根据上述制备化合物i-112的方法制备磷酸单(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)甲基酯(ms：[m+1]
+ 457)。实施例40：(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基氨基)甲基膦酸单乙酯(i-253)和(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基氨基)甲基膦酸(i-254)的合成
[0616]
步骤1：(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基氨基)甲基膦酸单乙酯。向小瓶中加入2,7,8-三氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉(30mg，0.10mmol)，dmso(0.3ml)，氨基甲基膦酸二乙酯(50mg，0.3mmol)和dipea(52μl，0.3mmol)。将所得反应混合物在130℃下搅拌20h。通过制备型hplc纯化粗产物，得到产物2157，为白色固体(5.2mg)(ms：[m+1]
+ 401)。
[0617]
步骤2：(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基氨基)甲基膦酸。向小瓶中加入(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基氨基)甲基膦酸单乙酯(3.7mg，0.0092mmol)和盐酸(37％，0.5ml)。所得反应混合物在70℃下搅拌过夜。将所有原料转化为所需产物。浓缩后，得到标题产物，为白色固体(3.5mg)(ms：[m+1]
+ 373)。实施例41：(3-((7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)氨基)丙基)膦酸(i-397)的合成
[0618]
步骤1：3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基氨基)丙基膦酸二乙酯。向小瓶中加入2,7,8-三氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉(30mg，0.10mmol)，dmso(0.3ml)，3-氨基丙基膦酸二乙酯(58.6mg，0.30mmol)和dipea(52μl，0.30mmol)。将所得反应混合物在110℃下搅拌5h，然后加入h2o(4ml)。通过离心收集沉淀的白色固体，并通过硅胶色谱(用5％meoh/dcm洗脱)纯化粗产物，得到所需产物，为白色固体(9mg)(ms：[m+1]
+ 457)。
[0619]
步骤2：3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基氨基)丙基膦酸。向小瓶中加入3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基氨基)丙基膦酸二乙酯(4.5mg，0.0098mmol)和盐酸(37％，0.5ml)。所得反应混合物在70℃下搅拌过夜。将所有原料转化为所需产物。浓缩后，得到标题产物，为白色固体(4.0mg)(ms：[m+1]
+ 401)。实施例42：(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)甲基膦酸二乙酯(i-114)的合成
[0620]
步骤1：根据上述制备化合物i-353的方法制备(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)甲醇。(ms：[m+1]
+ 377)。
[0621]
步骤2：2-(3-(溴甲基)哌啶-1-基)-7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉。向小瓶中加入(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)甲醇(100mg，0.265mmol)，cbr4(176mg，0.53mmol)和dcm(5ml)。将混合物在冰水浴中冷却20min，然后加入ph3p的dcm溶液(105mg/1ml，0.398mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。将混合物浓缩，通过硅胶色谱纯化，用50％至60％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需产物，为灰白色固体(85mg)(ms：[m+1]
+ 439)。
[0622]
步骤3：(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)甲基膦酸二乙酯。向小瓶中加入2-(3-(溴甲基)哌啶-1-基)-7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(20mg，0.0455mmol)和磷酸三乙酯(0.5ml)。将所得混合物在150℃下搅拌10h。通过ptlc纯化反应混合物(30％)，得到所需产物，为白色固体(2.0mg)(ms：[m+1]
+ 497)。
[0623]
步骤4：根据上述制备化合物i-397的方法(步骤2)制备(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪
唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)甲基膦酸(ms：[m+1]
+ 441)。实施例43：(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)甲基膦酸单乙酯(i-252)的合成
[0624]
步骤1：2-(溴甲基)-4,7,8-三氯喹啉。向烧瓶中加入4,7,8-三氯-2-甲基喹啉(493mg，2.0mmol)，nbs(356mg，2.0mmol)，aibn(66mg，0.40mmol)和ccl4(6ml)。通过鼓泡n2流将反应混合物脱气20min，并在n2下在65℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用na2so4干燥。浓缩后，粗产物用于下一步。
[0625]
步骤2：根据上述制备化合物2060的方法步骤3制备(4,7,8-三氯喹啉-2-基)甲基膦酸二乙酯(ms：[m+1]
+ 382)。
[0626]
步骤3：根据上述制备化合物i-56的方法(步骤3)制备(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)甲基膦酸单乙酯(ms：[m+1]
+ 386)。实施例44：((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)甲基)膦酸(i-251)的合成
[0627]
根据上述制备化合物i-397的方法(步骤2)制备((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)甲基)膦酸(ms：[m+1]
+ 358)。实施例45：2-(苄基氧基)-7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(i-277)的合成
[0628]
向小瓶中加入2,7-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(132mg，0.5mmol)，dmso(1ml)，苄醇(62μl，0.6mmol)和naoh(24mg，0.6mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜。通过ptlc纯化10％的反应混合物，用7.5％meoh/dcm洗脱，得到标题产物，为白色固体(4.5mg，27％收率)(ms：[m+1]
+ 336.1)。
[0629]
以下化合物基本上通过与上述制备i-277相同的方法制备。
实施例46：(7,8-二氯-2-(1h-吡唑-3-基)喹啉-4-基)甘氨酸(i-287)的合成
[0630]
步骤1：(4,7,8-三氯喹啉-2-基)甘氨酸叔丁酯和(2,7,8-三氯喹啉-4-基)甘氨酸叔丁酯。向2,4,7,8-四氯喹啉(270mg)和甘氨酸叔丁酯hcl(270mg)的dmso(0.8ml)溶液中加入k2co3(276mg)。将所得反应混合物在85℃下加热4h。用etoac(30ml)水溶液处理，用柱色谱以0-50％的dcm/己烷梯度洗脱，得到两种无色化合物。较早洗脱的级分是4-取代产物(120mg)(ms：[m+1]
+ 361)，较晚洗脱的级分是2-取代产物(62mg)(ms：[m+1]
+ 361)。
[0631]
步骤2：(7,8-二氯-2-(1h-吡唑-4-基)喹啉-4-基)甘氨酸叔丁酯。向(2,7,8-三氯喹啉-4-基)甘氨酸叔丁酯(52mg)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(50mg)，k2co3(48mg)和pd(pph3)4(16mg)的混合物中加入二噁烷(2ml)和水(0.5ml)。将所得悬浮溶液抽真空并用氮气反复吹扫三次，然后搅拌并在氮气下于85℃加热4h。用etoac进行水性后处理和柱色谱，得到所需的无色产物(27mg)(ms：[m+1]
+ 393)。
[0632]
步骤3：(7,8-二氯-2-(1h-吡唑-3-基)喹啉-4-基)甘氨酸。向(7,8-二氯-2-(1h-吡唑-3-基)喹啉-4-基)甘氨酸叔丁酯(27mg)的dcm(0.5ml)溶液中加入tfa(0.2ml)。将所得溶液搅拌过夜。在减压下除去dcm和tfa后，将产物与0.4ml水混合并冻干，得到标题产物(ms：[m+1]
+ 337)。
[0633]
以下化合物基本上通过与上述制备i-287相同的方法制备，一些类似物通过额外的脱保护由中间体制备。
实施例47：(7,8-二氯-4-((2-氨磺酰基乙基)氨基)喹啉-2-基)甘氨酸(i-319)的合成
[0634]
步骤1：(7,8-二氯-4-((2-氨磺酰基乙基)氨基)喹啉-2-基)甘氨酸叔丁酯。向(4,7,8-三氯喹啉-2-基)甘氨酸叔丁酯(28mg)，2-氨基乙烷-1-磺酰胺(20mg)和k2co3(22mg)的混合物中加入dmso(0.4ml)。在130℃下搅拌过夜后，用水稀释反应混合物并用etoac(15ml)萃取。柱色谱得到所需产物(6mg)(ms：[m+1]
+ 449)。
[0635]
步骤2：(7,8-二氯-4-((2-氨磺酰基乙基)氨基)喹啉-2-基)甘氨酸。(7,8-二氯-4-((2-氨磺酰基乙基)氨基)喹啉-2-基)甘氨酸叔丁酯(6mg)的dcm(0.4ml)溶液与tfa(0.1ml)的酸性脱保护得到所需产物(5mg)(ms：[m+1]
+ 393)。实施例48：(7,8-二氯-2-((2-氨磺酰基乙基)氨基)喹啉-4-基)甘氨酸(i-318)的合成
[0636]
按照i-319的类似制备方法，用dmso中的2-氨基乙烷-1-磺酰胺(18.5mg)处理(4,7,8-三氯喹啉-2-基)甘氨酸叔丁酯(27.8mg)，然后脱保护，得到所需产物(5.9mg)(ms：[m+1]
+ 393)。实施例49：(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)甘氨酸(i-177)的合成
[0637]
基本上通过与上述制备i-287相同的方法制备(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)甘氨酸。
[0638]
以下化合物基本上通过与上述制备i-177相同的方法制备。
实施例50：4,7,8-三氯-2-(1h-吡唑-4-基)喹啉(i-404)和2-((7,8-二氯-2-(1h-吡唑-4-基)喹啉-4-基)氨基)乙-1-醇(i-289)的合成
[0639]
步骤1：4,7,8-三氯-2-(1h-吡唑-4-基)喹啉。向2,4,7,8-四氯喹啉(430mg)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(345mg)，na2co3(513mg)和pd(pph3)4(186mg)的混合物中加入二噁烷(6ml)和水(3ml)。将所得混合物抽真空并用n2反复吹扫三次，然后搅拌并在90℃下加热2h。向反应混合物中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(300mg)的二噁烷(2ml)溶液。1.5h后，加入第二部分4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(300mg)的二噁烷(2ml)溶液。1.5h后，原料-2,4,7,8-四氯喹啉完全消耗，通过lc-ms仅观察到一种主要产物。用水(4ml)稀释反应混合物以沉淀出所需产物。通过过滤分离后，用水(4ml)和etoac/己烷(1:1，6ml)洗涤分离的固体，得到所需产物i-404(350mg)(ms：[m+1]
+ 298)。
[0640]
步骤2：2-((7,8-二氯-2-(1h-吡唑-4-基)喹啉-4-基)氨基)乙-1-醇。向4,7,8-三氯-2-(1h-吡唑-4-基)喹啉(45mg)和2-氨基乙-1-醇(46mg)的混合物中加入na2co3(32mg)和
dmso(0.4ml)。将所得悬浮液在110℃下搅拌过夜，直至原料耗尽。用水(3ml)稀释沉淀出所需产物。通过离心分离，用水洗涤并在真空下干燥，得到标题产物(27.2mg)(ms：[m+1]
+ 323)。
[0641]
以下化合物基本上通过与上述制备i-289相同的方法制备。289相同的方法制备。
[0642]
以下化合物基本上通过与上述制备i-289相同的方法制备(suzuki偶联，亲核取代和脱保护)。
实施例51：2-(苄基氧基)-7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(i-405)的合成
[0643]
向4,7,8-三氯-2-甲基喹啉(0.5g)的dmf(4ml)溶液中加入k2co3(0.2g)和咪唑(0.54g)。将所得悬浮液在120℃下加热2h。用水(8ml)稀释反应混合物，沉淀出标题化合物。过滤并用水洗涤，得到标题化合物(0.55g)-7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)-2-甲基喹啉(ms：[m+1]
+ 278)。
[0644]
以下化合物基本上通过与上述制备i-405相同的方法制备。一些类似物通过从水中沉淀而以纯的形式分离，其他类似物通过柱色谱纯化。
实施例52：7,8-二氯-2-甲基-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉(i-406)的合成
[0645]
向4,7,8-三氯-2-甲基喹啉(0.2g)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(281mg)，k2co3(278mg)和pd(pph3)4(85mg)的混合物中加入二噁烷(4ml)和水(2ml)。将所得混合物抽真空并用n2反复吹扫三次，然后搅拌并在90℃下加热2h。将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(150mg)的二噁烷(2ml)溶液脱气并加入到反应混合物中。2h后，加入第二部分4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(150mg)的二噁烷(2ml)溶液。搅拌过夜后，2,4,7,8-四氯喹啉完全消耗。水性后处理和柱纯化，用己烷/etoac洗脱，得到标题化合物(108mg)-7,8-二氯-2-甲基-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-ms：[m+1]
+ 278。
[0646]
以下化合物基本上通过与上述制备i-406和i-42中suzuki偶联相同的方法。
实施例53：8-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(i-408)的合成
[0647]
将4,8-二氯喹啉(50mg，0.25mmol)置于装有二噁烷(2ml)的小瓶中。加入咪唑(68mg，1.0mmol)并将反应加热至130℃保持16h。向反应中加入水(10ml)，然后将有机物萃取到乙酸乙酯(2
×
5ml)中。将有机相干燥(na2so4)并浓缩。通过使用30-100％(etoac/己烷)的硅胶色谱纯化残余物，得到8-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉，为固体(ms：[m+1]
+ 230)。
[0648]
以下化合物基本上通过与上述制备i-408相同的方法制备。
实施例54：7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)-8-甲基喹啉(i-421)的合成
[0649]
在n2下，将4,7-二氯-8-甲基喹啉(53mg，0.25mmol)，咪唑(43mg，0.63mmol)，叔丁醇钾(42mg，0.38mmol)，二氯化双(三苯基膦)钯(ii)(9mg，0.013mmol)和dmf(3ml)置于小瓶中。将混合物在110℃下加热2h。冷却至室温后，将粗产物用etoac(20ml)稀释并用水(5ml
×
2)和盐水(5ml
×
2)洗涤。将有机相浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，得到7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)-8-甲基喹啉，为固体。(ms：[m+1]
+
244.0)
[0650]
以下化合物基本上通过与上述制备i-421相同的方法制备。
实施例55：7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)-8-甲基喹啉(i-82)的合成
[0651]
步骤1：本上通过与上述制备i-79相同的方法制备4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯。
[0652]
步骤2：4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-2-甲酸甲酯。向小瓶中加入4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(276mg)，dcm(1.0ml)和tfa(1.0ml)。所得反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下除去所有溶剂。残余物在高真空下干燥，粗产物用于下一步(ms：[m+1]+ 506)。
[0653]
步骤3：4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯。向小瓶中加入4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(0.025mmol)，dmf(0.5ml)，cs2co3(16mg，0.05mmol)，ch3i的dmf溶液(1.87μl/0.5ml，0.03mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用水(5ml
×
2)和盐水(5ml)洗涤，并用na2so4干燥。粗产物用硅胶色谱纯化，得到4mg标题化合物(ms：[m+1]
+ 420)。
[0654]
步骤4：4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-1-甲基哌嗪-2-甲酸。向小瓶中加入4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-1-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯(4.4mg，0.0105mmol)，meoh(0.25ml)，thf(0.5ml)，lioh.h2o的h2o溶液(2.2mg/0.25ml，0.0523mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，酸化至ph 4。将混浊混合物离心，残余物在高真空下干燥，得到4mg标题产物，为白色固体(ms：[m+1]
+ 406)。
[0655]
以下化合物基本上通过与上述制备i-82相同的方法制备。
实施例56：4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-2-甲酸(i-79)的合成
[0656]
步骤1：4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯。将2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(120mg)，哌嗪-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(230mg)和dipea(0.1ml)在dmf(0.6ml)中的溶液在90℃下加热过夜，直到原料耗尽。用etoac(25ml)/水(10ml)进行水性后处理，用己烷和etoac梯度洗脱进行柱色谱，得到标题化合物(85mg)(ms：[m+1]
+ 506)。
[0657]
步骤2：4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-2-甲酸。向4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(85mg)的二噁烷(2ml)溶液中加入2n hcl(2ml)。将所得混合物在80℃下加热4h，直到除去boc保护基和甲基酯。减压蒸发并冷冻干燥，得到标题化合物(80mg)，为二盐酸盐(ms：[m+1]
+
392)。实施例57：4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-1-(2-羟基乙酰基)哌嗪-2-甲酸(i-83)的合成
[0658]
步骤1：1-(2-乙酰氧基乙酰基)-4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-2-甲酸甲酯。将4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-2-甲酸甲酯tfa盐(20mg)的dmf(0.5ml)和tea(0.1ml)溶液用乙酸2-氯-2-氧代乙酯(20mg)处理4h。用etoac/
水/饱和nahco3/盐水进行水溶液后处理，并通过柱色谱纯化，得到1-(2-乙酰氧基乙酰基)-4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-2-甲酸甲酯(12mg)(ms：[m+1]
+ 506)。
[0659]
步骤2：4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-1-(2-羟基乙酰基)哌嗪-2-甲酸。将中间体溶解在meoh(0.8ml)和水(0.2ml)中，并用lioh.h2o(20mg)处理过夜。反应混合物用水(2ml)稀释，用hoac(0.02ml)酸化，沉淀出4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-1-(2-羟基乙酰基)哌嗪-2-甲酸(7mg)(ms：[m+1]
+ 450)。实施例58：1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-(2-羟基乙酰氨基)哌啶-3-甲酸(i-125)的合成
[0660]
步骤1：3-氨基-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-甲酸。将2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(30mg)与3-氨基哌啶-3-甲酸(65mg)和三乙胺(0.2ml)在dmf(0.5ml)中的溶液在90℃下加热5h直至原料消耗。所得混合物用水(2ml)稀释，冷冻并冻干，得到含有标题化合物的混合物，其直接用于下一步(ms：[m+1]
+ 406)。
[0661]
步骤2：1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-(2-羟基乙酰氨基)哌啶-3-甲酸甲酯。将来自上述步骤的混合物悬浮于无水dcm(2ml)中，并与乙酸2-氯-2-氧代乙酯(0.06ml)和tea(0.1ml)混合。所得混合物在室温下搅拌3h，直至起始物完全消耗。将反应混合物减压浓缩至干。将所得混合物溶解在无水meoh(5ml)中，并用几滴socl2处理。搅拌过夜后，将酸转化为甲基酯。减压蒸发溶剂并用etoac水溶液处理后，柱色谱得到所需的甲基酯(12mg)。(ms：[m+1]
+ 478)。
[0662]
步骤3：1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-(2-羟基乙酰氨基)哌啶-3-甲酸。将1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-(2-羟基乙酰氨基)哌啶-3-甲酸甲酯(12mg)用lioh.h2o(8mg)在meoh(2ml)和水(0.5ml)中处理4h。在减压下蒸发有机溶剂后，将所得固体混合物小心地悬浮于水(1ml)中并用hoac(0.020ml)中和。通过离心分离固体并用水(1ml)冲洗。将得到的湿饼冻干，得到标题化合物(7mg)，为无色粉末(ms：[m+1]
+ 464)。实施例59：7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉(i-76)的合成
[0663]
将2,7-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(46mg)的etoh(5ml)溶液用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg)在k2co3(48mg)存在下于80℃处理过夜。用etoac和水进行水性后处理，除去无机碱。分离有机层并蒸发有机溶剂，得到所需的4-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯中间体。在室温下用dcm(3ml)和tfa(1ml)在4h内脱保护，得到所需产物的tfa盐。将tfa盐溶于dmf(1ml)中，加入nahco3水溶液后沉淀出中性产物(40mg)，得到标题化合物(30mg)(ms：[m+1]
+ 314)。实施例60：1-(4-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙-1-酮(i-77)的合成
[0664]
将7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉(10mg，1981)的dmf(1ml)溶液加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(56mg)和tea(0.1ml)的混合物中。搅拌2h后，用etoac(10ml)进行水性后处理并减压蒸发，得到含有所需中间体2-(4-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙酸乙酯的残余物(20mg)。(ms：[m+1]
+ 414)。用lioh(60mg)在meoh(4ml)和水(1ml)中的溶液处理该残余物4h。用etoac和柱色谱进行水性后处理，得到所需产物(7mg)(ms：[m+1]
+
372)。实施例61：7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉(i-78)的合成
[0665]
向7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)-2-(哌嗪-1-基)喹啉(10mg)的dmf(1ml)溶液中加入甲磺酰氯(30mg)和tea(0.1ml)。搅拌过夜后，用etoac/水进行水性后处理和柱色谱，得到标题产物(8mg)(ms：[m+1]
+ 392)。
实施例62：2-(4-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-氧代-1,4-二氮杂环庚三烯-1-基)乙酸(i-90)的合成
[0666]
步骤1：2-(4-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-氧代-1,4-二氮杂环庚三烯-1-基)乙酸叔丁酯。向4-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-1,4-二氮杂环庚三烯-2-酮(20mg)和2-溴乙酸叔丁酯(30mg)的无水dmf溶液中加入nah(10mg，65％的矿物油溶液)。搅拌3h后，将反应混合物用etoac(10ml)稀释并小心地用水(5ml)淬灭。分离有机层和用己烷和etoac的梯度洗脱的柱色谱，得到所需的中间体2-(4-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-氧代-1,4-二氮杂环庚三烯-1-基)乙酸叔丁酯(20mg)(ms：[m+1]
+ 456)。
[0667]
步骤2：2-(4-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-氧代-1,4-二氮杂环庚三烯-1-基)乙酸。进一步用tfa(0.4ml)的dcm(0.8ml)溶液处理2-(4-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-氧代-1,4-二氮杂环庚三烯-1-基)乙酸叔丁酯。减压除去dcm和tfa并冷冻干燥，得到所需产物(10mg)-2-(4-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-氧代-1,4-二氮杂环庚三烯-1-基)乙酸(ms：[m+1]
+ 400)。实施例63：(r)-1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-n-羟基哌啶-3-甲酰胺(i-137)的合成
[0668]
在0℃下，向(r)-1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-甲酸(25mg，0.05mmol，tea盐)的dmf(2ml)溶液中加入(cocl)2(0.017ml，0.2mmol)。将溶液在室温下搅拌1h。蒸发混合物，得到粗产物，为白色固体。
[0669]
在0℃下，将盐酸羟胺(35mg，0.5mmol)和tea(0.1ml)溶解在thf(0.5ml)和水(0.1ml)中。加入第一步得到的粗产物的dcm溶液(1ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。粗产物直接用硅胶柱色谱纯化，得到(r)-1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-n-羟基哌啶-3-甲酰胺，为固体。(11mg，59％收率)(ms：[m+1]
+ 372)。实施例64：(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)硼酸(i-120)的合成
[0670]
步骤1：7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哌啶-1-基)喹啉。向2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(30mg，0.1mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哌啶(38mg，0.15mmol)的dmf(1ml)溶液中加入nahco3(42mg，0.5mmol)。将溶液在100℃下剧烈搅拌2h。冷却至室温后，加入水(2ml)。通过过滤收集粗产物(50mg)，其用于下一步骤而无需纯化(ms：[m+1]
+ 472)。
[0671]
步骤2：(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)硼酸。向7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哌啶-1-基)喹啉(50mg，0.1mmol)，naio4(43mg，0.2mmol)和nh4oac(15mg，0.2mmol)的混合物中加入水(1ml)和丙酮(1ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发后，粗产物直接通过硅胶柱色谱纯化，得到标题产物，为固体(35mg)(ms：[m+1]
+ 391)。实施例65：((2-(((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)甲基)吗啉代)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(i-398)和2-(((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-磺酰胺(i-219)的合成
[0672]
步骤1：2-(((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯。向2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(300mg，1mmol)的dmf(2ml)溶液中加入2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(320mg，1.5mmol)和nahco3(336mg，4mmol)。将混合物在120℃下剧烈搅拌2h。冷却至室温后，通过蒸发除去dmf。将残余物溶解在dcm(20ml)中并用h2o(10ml)和盐水(10ml
×
2)洗涤。收集有机相并浓缩得到白色固体(500mg)，其未经纯化直接使用(ms：[m+1]
+ 478)。
[0673]
步骤2：7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)-n-(吗啉-2-基甲基)喹啉-2-胺。将2-(((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(500mg步骤1的粗产物)在50％tfa的dcm(5ml)溶液中室温搅拌1h。蒸发后，粗产物直接通过硅胶柱色谱纯化，得到标题产物，为固体。(110mg)(ms：[m+1]
+ 378)。
1-酮，为固体(7mg)(ms：[m+1]
+ 420.0)。
[0678]
以下化合物基本上通过与上述制备i-221相同的方法制备。实施例67：7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-2-苯基喹啉(i-424)的合成
[0679]
步骤1：将7-溴-2-苯基喹啉-4-醇(250mg，0.83mmol)置于含有三氯氧化磷(8ml)的烧瓶中，并加热至100℃保持4h。减压除去挥发物后，将残余物真空干燥。将粗产物7-溴-4-氯-2-苯基喹啉未经经进一步纯化而取出。
[0680]
步骤2：在n2下，将7-溴-4-氯-2-苯基喹啉(50mg，0.16mmol)，咪唑(27mg，0.39mmol)，叔丁醇钾(26mg，0.23mmol)，二氯化双(三苯基膦)钯(ii)(6mg，0.008mmol)和dma(5ml)置于小瓶中。将混合物在110℃下加热2h。冷却至室温后，加入冰，然后用etoac(2
×
10ml)萃取水溶液，并用水(5ml
×
2)和盐水(5ml
×
2)洗涤。浓缩有机相，通过硅胶柱色谱纯化，得到7-溴-4-(1h-咪唑-1-基)-2-苯基喹啉，为固体(37mg)(ms：[m+1]
+ 350)。实施例68：1-(1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)脲(i-104)的合成
[0681]
向1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-胺(二tfa盐)(i-108，23mg，0.041mmol)的thf(3ml)和三乙胺(0.03ml，0.212mmol)溶液中加入(三甲基甲硅烷基)异氰酸酯(8mg，0.071mmol)。将溶液在室温下搅拌3h。加入甲醇(1ml)，然后通过旋转蒸发除去挥发物。向残余物中加入水(3ml)，过滤并干燥所得固体，得到1-(1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)脲(12mg)(ms：[m+1]
+ 371)。实施例69：2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)-3-苯基丙-1-磺酸(i-162)的合成
[0682]
步骤1：4-甲基苯磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酯。将(1-羟基-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.25g，5.0mmol)的吡啶(2ml)溶液冷却至-10℃。滴加甲苯磺酰氯(0.95g，5.0mmol)的吡啶(2ml)溶液。将反应物在0℃下搅拌1h，然后升温至室温并搅拌16h。将反应物倒在冰上，然后用(4:1)己烷/乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩。直接取出粗产物4-甲基苯磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酯(ms：[m+1-boc]
+ 306)。
[0683]
步骤2：硫代乙酸s-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙基)酯。将4-甲基苯磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酯(1.6g，3.95mmol)置于装有dmf(10ml)的烧瓶中。将在dmf(5ml)中的硫代乙酸钾(677mg，5.93mmol)加入到烧瓶中，然后在室温下搅拌16h。加入水(25ml)并将有机物萃取到(4:1)己烷/etoac(2
×
20ml)中。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩，得到s-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙基)硫代乙酸酯(ms：[m+1-boc]
+ 210)。
[0684]
步骤3：2-氨基-3-苯基丙-1-磺酸盐酸盐。硫代乙酸s-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙基)酯(309mg，1.0mmol)溶解在甲酸(1.0ml)中，并在0℃下滴加到过氧化氢(1ml，30％水溶液)的甲酸溶液中。将反应物在室温下搅拌16h。浓缩挥发物，得到2-氨基-3-苯基丙-1-磺酸盐酸盐(ms：[m+1]
+ 216)。
[0685]
步骤4：2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)-3-苯基丙-1-磺酸。将2-氨基-3-苯基丙-1-磺酸盐酸盐(62mg，0.25mmol)置于装有2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(30mg，0.1mmol)的dmso(0.2ml)和n,n-二异丙基乙胺(0.1ml)的小瓶中。将溶液在95℃下搅拌16h。冷却至室温后，加入水(5ml)，并将有机物萃取到10％甲醇的二氯甲烷溶液(2
×
5ml)中。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩。通过使用0-25％甲醇/二氯甲烷的硅胶色谱纯化所得残余物，得到2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)-3-苯基丙-1-磺酸(ms：[m+1]
+ 477)。
[0686]
以下化合物基本上通过与上述制备i-162相同的方法制备：实施例70：2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)-3-苯基丙-1-磺酰胺(i-208)的合成
[0687]
步骤1：4-甲基苯磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酯。将(1-羟基-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.25g，5.0mmol)的吡啶(2ml)溶液冷却至-10℃。滴加甲苯磺酰氯(0.95g，5.0mmol)的吡啶(2ml)溶液。将反应物在0℃下搅拌1h，然后升温至室温并搅拌16h。将反应物倒在冰上，然后用(4:1)己烷/乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩。直接取出粗产物4-甲基苯磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酯(ms：[m+1-boc]
+ 306)。
[0688]
步骤2：s-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙基)硫代乙酸酯。将4-甲基苯磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酯(1.6g，3.95mmol)置于装有dmf(10ml)的烧瓶中。将在dmf(5ml)中的硫代乙酸钾(677mg，5.93mmol)加入到烧瓶中，然后在室温下搅拌16h。加入水(25ml)并将有机物萃取到(4:1)己烷/etoac(2
×
20ml)中。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩，得到硫代乙酸s-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙基)酯(ms：[m+1-boc]
+ 210)。
[0689]
步骤3：(1-(氯磺酰基)-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。将硫代乙酸s-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙基)酯(300mg，0.97mmol)置于装有乙腈(3ml)和水(52μl)的小瓶中，然后冷却至0℃。加入次氯酸叔丁酯(0.33ml，2.9mmol)，并使反应物在0℃下搅拌20min。通过旋转蒸发除去挥发物，并将产物(1-(氯磺酰基)-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁
酯未经经进一步纯化而取出。
[0690]
步骤4：(1-苯基-3-氨磺酰基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。将(1-(氯磺酰基)-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯置于装有乙腈(5ml)的小瓶中并冷却至0℃。加入氢氧化铵(2ml)并将反应物在0℃下搅拌10min，然后升温至室温并搅拌1h。加入二氯甲烷(25ml)，然后加入水(10ml)，将混合物剧烈搅拌5min。分离有机物，干燥(na2so4)并浓缩，得到(1-苯基-3-氨磺酰基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(ms：[m+1-boc]
+
215)。
[0691]
步骤5：2-氨基-3-苯基丙-1-磺酰胺盐酸盐。将(1-苯基-3-氨磺酰基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.32mmol)置于装有二氯甲烷(2ml)的小瓶中。加入盐酸(4.0m，在二噁烷中)(0.5ml)，并将反应物在室温下搅拌1h。加入乙腈，滤出所得固体并真空干燥，得到2-氨基-3-苯基丙-1-磺酰胺盐酸盐(ms：[m+1]
+ 215)。
[0692]
步骤6：2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)-3-苯基丙-1-磺酰胺。将2-氨基-3-苯基丙-1-磺酰胺盐酸盐(55mg，0.23mmol)置于装有2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(30mg，0.1mmol)的dmso(0.2ml)和n,n-二异丙基乙胺(0.1ml)的小瓶中。将溶液在95℃下搅拌16h。冷却至室温后，加入水(5ml)，并将有机物萃取到10％甲醇的二氯甲烷溶液(2
×
5ml)中。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩。所得残余物通过combiflash使用0-10％甲醇/二氯甲烷纯化，得到2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)-3-苯基丙-1-磺酰胺(ms：[m+1]
+ 476)。
[0693]
以下化合物基本上通过与上述制备i-208相同的方法制备：实施例71：2-(苄基(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)乙-1-磺酸(i-164)的合成
[0694]
步骤1：乙烯磺酸异丙酯。将2-氯乙-1-磺酰氯(0.65ml，6.1mmol)置于含有二氯甲烷(3.0ml)和异丙醇(0.47ml，6.1mmol)的烧瓶中，并冷却至-10℃。滴加吡啶(0.98ml，
6.1mmol)在二氯甲烷(1.4ml)中的溶液，使反应物在-10℃下搅拌2h，并在30min内升温至室温。通过加入1m hcl(20ml)淬灭混合物。水层用乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取。将合并的萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到油状的乙烯磺酸异丙酯，未经经进一步纯化而取出。
[0695]
步骤2：2-(苄基氨基)乙-1-磺酸盐酸盐。在0℃下，将乙烯磺酸异丙酯(440mg，0.2mmol)于甲醇(1.5ml)中的溶液添加到苄胺(0.31g，2.9mmol)于甲醇(1.0ml)中的溶液中。将反应物在0℃下搅拌1.5h，然后升温至室温。通过加入hcl(1.0m，在meoh中)酸化溶液，然后在90℃下加热16h。滤出所得沉淀并干燥，得到2-(苄基氨基)乙-1-磺酸盐酸盐(ms：[m+1]
+ 216)。
[0696]
步骤3：2-(苄基(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)乙-1-磺酸。将2-(苄基氨基)乙-1-磺酸盐酸盐(50mg，0.2mmol)与2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(30mg，0.1mmol)的dmso(0.2ml)溶液和n,n-二异丙基乙胺(0.1ml)一起置于小瓶中。将溶液在95℃下搅拌16h。冷却至室温后，加入水(5ml)，并将有机物萃取到10％甲醇的二氯甲烷溶液(2
×
5ml)中。将合并的有机物干燥(na2so4)并浓缩。所得残余物通过combiflash使用0-10％甲醇/二氯甲烷纯化，得到2-(苄基(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)乙-1-磺酸(33mg)(ms：[m+1]
+ 477)。
[0697]
以下化合物基本上通过与上述制备i-164相同的方法制备：实施例72：n-(1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)-2-羟基乙酰胺(i-106)的合成
[0698]
向乙酸2-((1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)氨基)-2-氧代乙酯(i-395)(17mg，0.04mmol)的thf(2ml)和水(0.5ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(5mg，0.12mmol)。将溶液在室温下搅拌16h。除去挥发物，残余物用1m hcl(水溶液)中和至ph～7。将有机物萃取到乙酸乙酯(2
×
5ml)中。干燥并浓缩合并的有机物，得到n-(1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)哌啶-3-基)-2-羟基乙酰胺(9mg)(ms：[m+1]
+ 386)。实施例73：(e)-5-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮(i-276)的合成
[0699]
步骤1：7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-甲醛。向7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)-2-甲基喹啉(104mg)的二噁烷(5ml)溶液中加入二氧化硒(82mg)。反应混合物在85℃下搅拌2h后，通过硅藻土垫过滤并减压蒸发，得到所需的7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-甲醛(90mg)，为棕色固体。
[0700]
步骤2：(e)-5-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮。将醛(20mg)悬浮于hoac(1ml)中，并用噻唑烷-2,4-二酮(65mg)和β-苯胺(33mg)在100℃下处理4h。在减压下除去hoac后，用水(1ml)和饱和nahco3溶液(1ml)稀释残余物。通过离心分离固体并用水和50％乙腈/水冲洗。真空干燥得到所需产物(24mg)，(e)-5-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮，为棕色固体(ms：[m+1]
+ 391)。实施例74：3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙烯酸(i-423)的合成
[0701]
步骤1：3-(4,7,8-三氯喹啉-2-基)丙烯酸叔丁酯。向2,4,7,8-四氯喹啉(1.3g)的干燥dmf(1ml)溶液中加入丙烯酸叔丁酯(3.4g)，tea(1.96g)和pdcl2(pph3)4(0.34g)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜并用水稀释。水层用etoac(80ml)萃取，分离的有机层用饱和nh4cl冲洗并用无水na2so4干燥。硅胶柱色谱(用石油醚和etoac梯度洗脱)得到所需产物(1.4g)(ms：[m+1]
+ 358)。
[0702]
步骤2：3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙烯酸叔丁酯。向3-(4,7,8-三氯喹啉-2-基)丙烯酸叔丁酯(358mg)的二噁烷(5ml)和水(2ml)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(580mg)，na2co3(650mg)和pd(pph3)4(115mg)。通过3个真空和吹扫循环，用n2吹扫所得混合物，并在120℃和n2下搅拌4h。用水(20ml)稀释后，水层用etoac(30ml)萃取。分离的有机层用盐水洗涤并用无水na2so4干燥。柱色谱得到所需产物(130mg)(ms：[m+1]
+ 390)。
[0703]
步骤3：3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙烯酸。向3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙烯酸叔丁酯(15mg)的dcm(0.4ml)溶液中加入tfa(0.2ml)。将
所得溶液搅拌1h并浓缩至干。残留物通过制备型薄层色谱纯化，得到标题化合物(1.4mg)(ms：[m+1]
+ 334)。实施例75：3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙酸(i-270)的合成
[0704]
步骤1：3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙酸叔丁酯。在0℃下，向3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙烯酸叔丁酯(60mg)的乙醇(5ml)溶液中加入licl(23mg)和nabh4(9mg)。在0℃下搅拌1h后，用0.5n hcl(0.5ml)淬灭反应混合物。将混合物浓缩至干，得到3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙酸叔丁酯的粗产物。
[0705]
步骤2：3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙酸。向3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙酸叔丁酯的dcm(2ml)溶液中加入tfa(0.8ml)，室温下搅拌反应4h。通过制备型hplc纯化粗产物，得到所需的3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙酸(19mg)。ms：[m+1]
+ 336。1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.193-8.171(m，3h)，7.735-7.712(d，j＝8.8hz，1h)，7.626(s，1h)，3.216-3.252(t，j＝7.2hz，2h)，2.863-2.899(t，j＝7.2hz，2h)ppm。实施例76：3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙-1-醇(i-271)的合成
[0706]
步骤1：3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙酸甲酯。向3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙酸叔丁酯(235mg)的meoh溶液中加入hcl(5ml)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。减压浓缩后，残留物通过制备型薄层色谱纯化，得到标题化合物(150mg)，为粉末(ms：[m+1]
+ 322)。
[0707]
步骤2：3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙-1-醇。在-60℃下，向3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙酸甲酯(100mg)的无水thf(4ml)溶液中加入diabl-h(1.1ml，1m的thf溶液)。在60℃下搅拌1h后，将反应混合物缓慢升温至室温，通过加入meoh(1ml)淬灭，并用etoac(25ml)稀释。合并的有机层用盐水洗涤并用无水na2so4干燥。减压浓缩并通过制备型hplc纯化，得到标题化合物(6mg)。ms：[m+1]
+ 322。1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.195-8.173(m，3h)，7.735-7.712(d，j＝8.8hz，1h)，7.594(s，1h)，3.520-3.536(m，2h)，2.996-3.034(t，j＝7.6hz，2h)，1.965-2.002(m，2h)ppm。实施例77：7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)-8-甲基喹啉(i-274)的合成
[0708]
步骤1：4-(7,8-二氯-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)喹啉-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯。在n2下，向3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙酸甲酯(30mg)的dmf(1ml)溶液中加入dmap(12mg)，(boc)2o(28mg)和tea(35mg)。在室温下搅拌2h后，将反应混合物用水(10ml)稀释并用etoac(25ml)萃取。分离的有机层用饱和nh4cl洗涤并浓缩至干。残余物通过制备型薄层色谱纯化，得到标题化合物(33mg)，为固体。(ms：[m+1]
+ 450)。
[0709]
步骤2：4-(7,8-二氯-2-(3-氧代丙基)喹啉-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯。在-60℃下，向4-(7,8-二氯-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)喹啉-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(190mg)的dcm(2ml)溶液中加入dibal-h(0.56ml)。搅拌反应混合物并在2h内缓慢升温至室温。用meoh(1ml)和水(100ml)猝灭反应。用etoac萃取，用盐水洗涤并通过制备型薄层色谱纯化，得到标题化合物(57mg)，为固体。(ms：[m+1]
+ 420)。
[0710]
步骤3和步骤4：(e)-5-(3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)亚丙基)噻唑烷-2,4-二酮。向4-(7,8-二氯-2-(3-氧代丙基)喹啉-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(30mg)的乙醇溶液中加入噻唑烷-2,4-二酮(18mg)和哌啶(8mg)。将反应混合物在85℃下搅拌1h。减压浓缩后，将残留物用etoac(10ml)稀释并用水(10ml)洗涤。除去有机溶剂后，用tfa(0.3ml)的dcm(0.9ml)溶液处理粗制中间体2h。减压浓缩后，粗产物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物(7.3mg)，为粉末。ms：[m+1]
+ 419.1。1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.186-8.209(d，j＝9.2hz，1h)，8.168(s，1h)，7.733-7.756(d，j＝9.2hz，1h)，7.636(s，1h)，7.073-7.111(t，j＝7.6hz，1h)，3.3(m，2h)，2.768-2.822(dd，j＝14.4和7.2hz，2h)ppm。实施例78：5-(3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙基)噻唑烷-2,4-二酮(i-272)的合成
[0711]
将粗产物(e)-5-(3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)亚丙基)噻唑烷-2,4-二酮(40mg)的dmf(1ml)溶液在0℃下用nabh4(7mg)和licl(5mg)处理3h。通过制备型hplc纯化产物，得到标题产物(4.5mg)。ms：[m+1]
+ 421.0。1h nmr(400mhz，cd3od)：δ8.202-8.224
(d，j＝9.2hz，1h)，8.143(s，1h)，7.733-7.710(d，j＝9.2hz，1h)，7.643-7.650(d，j＝2.8hz，1h)，4.532-7.552(d，j＝8hz，1h)，3.154-3.171(m，2h)，2.259-2.291(m，2h)和2.014-2.062(m，2h)ppm。实施例79：3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)环己-3-烯-1-甲酸(i-273)的合成
[0712]
步骤1：3-(4,7,8-三氯喹啉-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯。根据wo2020/112706合成3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯。向2,4,7,8-四氯喹啉，3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(50mg，0.19mmol)，na2co3(53mg，0.38mmol)，pd(ph3p)4(23mg，0.02mmol)在二噁烷/h2o(5/1，5ml)中的混合物中用n2通过3次真空/吹扫循环进行吹扫。然后将反应混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用etoac溶解反应混合物，用盐水洗涤，并在减压下浓缩。通过制备型-tlc用石油醚/dcm(1/1)纯化粗产物，得到所需产物3-(4,7,8-三氯喹啉-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(36mg)，为浅棕色半固体。ms(es
+
)：[m+1]
+
，m/z 384.1，386.1。
[0713]
步骤2：3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯。向3-(4,7,8-三氯喹啉-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(36mg，0.093mmol)，na2co3(38.6mg，0.28mmol)，pd(ph3p)4(10.7mg，0.009mmol)在二噁烷/h2o(5/1，5ml)中的混合物中用n2通过3次真空/吹扫循环进行吹扫。然后将反应物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用etoac溶解，用盐水洗涤，浓缩。通过制备型-tlc用石油醚/dcm(1/1)纯化粗产物，得到所需产物3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(5.1mg)，为灰白色固体。ms：(es
+
)：[m+1]
+
m/z 416.1，418.1。
[0714]
步骤3：3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)环己-3-烯-1-甲酸。向3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(10mg，0.024mmol)在ch3oh/h2o/thf(1/1/1，3ml)中的混合物中加入lioh(6mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用hcl水溶液淬灭后，用dcm/iproh溶解，用盐水洗涤，并浓缩。通过制备型-hplc纯化粗产物，得到所需产物3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)环己-3-烯-1-甲酸(3.4mg)，为灰白色固体(ms：(es
+
)：m/z 388.1[m+1]
+
)。1h nmr(400mhz，cd3od，ppm)：δ8.38(s，1h)，8.00
(d，j＝9.2hz，1h)，7.70(s，1h)，7.56(d，j＝9.2hz，1h)，5.89(s，1h)，2.90(s，1h)，2.71-2.63(m，2h)，2.42(s，2h)，2.01-1.94(s，2h)。实施例80：(3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙基)甘氨酸(i-336)的合成
[0715]
步骤1：4-(2-(3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)丙基)-7,8-二氯喹啉-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯。向4-(7,8-二氯-2-(3-氧代丙基)喹啉-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(100mg)和甘氨酸叔丁酯(62mg)的dcm(0.5ml)和etoh(2.5ml)溶液中加入nabh3cn(100mg)和乙酸(1滴)。搅拌过夜后，用水淬灭，用dcm萃取，并在减压下浓缩，残余物通过制备型薄层色谱(用15％meoh的dcm溶液洗脱)纯化，得到标题化合物(58mg)。ms：[m+1]
+ 479。
[0716]
步骤2：(3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙基)甘氨酸。向4-(2-(3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)丙基)-7,8-二氯喹啉-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(15mg)的dcm(3ml)溶液中加入tfa(0.5ml)。所得溶液在室温下搅拌6h。减压蒸发后，通过制备型hplc纯化残余物，得到标题化合物(6.4mg)(ms：[m+1]
+ 379.1)。1h nmr(400mhz，cd3od)：δ8.179-8.202(d，j＝9.2hz，1h)，8.140(s，1h)，7.690-7.713(d，j＝9.2hz，1h)，7.596(s，1h)，4.019(s，2h)，3.324-3.365(m，4h)，2.338-2.391(m，2h)ppm。实施例81：n-(3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙基)-n-(甲基磺酰基)甘氨酸(i-337)的合成
[0717]
步骤1：4-(2-(3-(n-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)甲基磺酰氨基)丙基)-7,8-二氯喹啉-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯。向4-(2-(3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)丙基)-7,8-二氯喹啉-4-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(15mg)的dcm(0.5ml)溶液中加入mscl(6.4mg)和tea(14.8mg)。在室温下搅拌1h后，用dcm处理水溶液，用盐水洗涤，减压浓缩，并通过制备型薄层色谱纯化，得到标题化合物(8mg)。ms：[m+1]
+
613。
[0718]
步骤2：n-(3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙基)-n-(甲基磺酰基)甘氨酸。向n-(3-(7,8-二氯-4-(1h-吡唑-4-基)喹啉-2-基)丙基)-n-(甲基磺酰基)甘氨酸(8mg)的dcm(5ml)溶液中加入tfa(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌5h。减压蒸发，用制备型hplc纯化，得到标题化合物(3mg)，为粉末(ms：[m+1]
+ 457.1)。1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.192-8.215(d，j＝9.2hz，1h)，8.140(s，1h)，7.697-7.720(d，j＝9.2hz，1h)，7.664(s，1h)，4.149(s，2h)，3.468-3.503(t，j＝7.2hz，2h)，3.160-3.196(t，j＝7.2hz，2h)，3.011(s，3h)，2.202-2.237(m，2h)ppm。实施例82：(2s,4s)-4-(羧基甲氧基)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸(i-569)的合成
[0719]
步骤1：在0℃下，向nah(6mg，0.15mmol)，2-溴乙酸叔丁酯(80ul，0.4mmol)和tbai(5mg，0.01mmol)与thf(1ml)的混合物中加入(2s,4s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)萘-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(41mg，0.1mmol)的thf(1ml)溶液。将所得混合物在室温下搅拌2h，并用nh4cl(饱和水溶液，1ml)淬灭。粗产物用etoac稀释，有机相用水，盐水洗涤，用无水na2so4干燥。用己烷和etoac梯度洗脱的柱色谱得到所需产物(25mg)，为白色固体(ms：[m+1]
+ 520.1)。
[0720]
步骤2：将(2s,4s)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)萘-2-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(25mg，0.05mmol)置于装有thf(1.2ml)，甲醇(0.4ml)和
水(0.4ml)的小瓶中。加入氢氧化锂一水合物(8mg，0.18mmol)，并将反应物在室温下搅拌16h。浓缩掉挥发物，并通过加入1n盐酸中和所得残余物。将所得溶液冻干，得到标题化合物(ms：[m+1]
+ 450.1)。
[0721]
(2s,4s)-4-(((羧基甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)萘-2-基)吡咯烷-2-甲酸(i-570)的合成
[0722]
步骤1：向(2s,4s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)萘-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(40mg，0.1mmol)的thf(1ml)溶液中加入cdi(32mg，0.2mmol)。1h后，加入甘氨酸叔丁酯(25mg，0.15mmol)和dipea(52μl，0.3mmol)的thf(1ml)溶液。将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，蒸发溶剂。将粗产物溶于etoac(5ml)中，用水，盐水洗涤，用无水na2so4干燥。用己烷和etoac梯度洗脱的柱色谱得到所需产物(40mg)，为白色固体(ms：[m+1]
+ 563.1)。
[0723]
步骤2：将(2s,4s)-4-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)氧基)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)萘-2-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(40mg，0.07mmol)置于装有thf(1.2ml)，甲醇(0.4ml)和水(0.4ml)的小瓶中。加入氢氧化锂一水合物(8mg，0.18mmol)，并将反应在室温下搅拌16h。浓缩掉挥发物，并通过加入1n盐酸中和所得残余物。将所得溶液冻干，得到标题化合物(ms：[m+1]
+ 493.1)。
[0724]
以下化合物基本上通过与上述制备i-570相同的方法制备。570相同的方法制备。实施例83：(s)-2-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)萘-2-基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(i-572)的合成
[0725]
在0℃下，将草酰氯(60ul，0.5mmol)或亚硫酰氯滴加到meoh(1ml)中。30min后，加入(s)-2-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)萘-2-基)吡咯烷-2-基)乙酸(40mg，0.1mmol)的meoh(0.1ml)溶液。将溶液在室温下搅拌过夜。蒸发后，将粗产物溶于etoac(5ml)中，用饱和nahco3(水溶液)，水，盐水洗涤，用无水na2so4干燥。用己烷和etoac梯度洗脱的柱色谱得到所需产物(40mg)，为白色固体(ms：[m+1]
+ 404.1)。
[0726]
以下化合物基本上通过与上述制备i-572相同的方法制备。
实施例84：(s)-2-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)萘-2-基)氮杂环丁烷-2-基)乙酸甲酯(i-604)的合成
[0727]
步骤1：在0℃下，将草酰氯(0.1ml)滴加到meoh(1ml)中。30min后，加入(s)-2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-基)乙酸(43mg，0.2mmol)的meoh(0.1ml)溶液。将溶液在室温下搅拌过夜。蒸发后，将粗产物溶于etoac(5ml)中并用饱和nahco3(水溶液)，水，盐水洗涤，并在无水na2so4上干燥。粗产物未经经进一步纯化而用于下一步。(ms：[m+1]
+ 230.1)。
[0728]
步骤2：将(s)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50mg粗产物，0.2mmol)的50％tfa/dcm溶液在室温下搅拌30min。蒸发后，将粗产物溶解在dcm(2ml)中。通过蒸发除去溶剂。该过程重复两次。粗产物未经经进一步纯化而用于下一步。(ms：[m+1]
+ 130.1)。
[0729]
步骤3：基本上通过与i-353相同的方法制备i-604。(ms：[m+1]
+ 390.1)。实施例85：(s)-5-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3(2h)-酮(i-605)的合成
[0730]
在室温下向(s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，0.27mmol)和dce(2ml)的混合物中加入(cocl)2(35ul，0.4mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜，然后加入tmsn3(1ml)。将溶液在80℃下搅拌2天。冷却至室温后。粗产物直接通过硅胶柱色谱纯化，得到标题产物，为固体(ms：[m+1]
+ 417.1)。实施例86：(2s,4r)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-4-((吗啉-4-羰基)氧基)吡咯烷-2-甲酸(i-606)的合成
[0731]
步骤1：(2s,4r)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯。向小瓶中加入2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(90mg，0.302mmol)，(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(146mg，0.603mmol)，dmso(0.20ml)和n,n-二异丙基乙胺(0.10ml)。将所得反应混合物在90℃下搅拌16h并冷却至室温，然后加入h2o(20ml)。离心混浊混合物，用10％meoh/dcm(2
×
10ml)萃取残余物。用h2o(10ml)，盐水(10ml)洗涤有机相，用na2so4干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物残余物，得到(104mg)(ms：[m+1]
+ 407)。
[0732]
步骤2：1h-咪唑-1-甲酸(3r,5s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基酯。向小瓶中加入(2s,4r)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(100mg，0.246mmol)，thf(5ml)和羰基二咪唑(cdi)(80mg，0.493mmol)。所得混合物在室温下搅拌4h。然后在减压下除去所有挥发性溶剂，并在高真空下干燥残余物，得到标题产物。粗产物用于下一步。
[0733]
步骤3：吗啉-4-甲酸(3r,5s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基酯。向小瓶中加入1h-咪唑-1-甲酸(3r,5s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基酯(125mg，0.250mmol)，thf(2ml)和吗啉(44mg，0.505mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3h。将挥发物浓缩掉。用乙酸乙酯(15ml)稀释反应混合物。用h2o(3
×
5ml)，盐水(5ml)洗涤有机相，并用na2so4干燥。浓缩后，
通过硅胶色谱纯化粗产物，得到标题产物，为灰白色固体(60mg)(ms：[m+1]
+ 520)。
[0734]
步骤4：(2s,4r)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-4-((吗啉-4-羰基)氧基)吡咯烷-2-甲酸。向小瓶中加入吗啉-4-甲酸(3r,5s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基酯(50mg，0.096mmol)，thf(0.8ml)，甲醇(0.2ml)，水(0.2ml)和吗啉。加入氢氧化锂一水合物(12mg，0.288mmol)，所得反应混合物在室温下搅拌16h。将挥发物浓缩掉。用水(2ml)稀释反应混合物，然后用1m hcl酸化，得到标题产物，为灰白色固体(38mg)(ms：[m+1]
+
506)。
[0735]
以下化合物以与i-606类似的方式合成：实施例87：2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)-n-(2-羟基乙基)乙-1-磺酰胺(i-624)的合成
[0736]
步骤1：将i-159在过量的亚硫酰氯中在60℃下加热4h。2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙-1-磺酰氯，其未经经进一步纯化用于下一步骤。
[0737]
步骤2：将2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙-1-磺酰氯与2-氨基乙-1-醇在吡啶中混合。水性后处理和通过制备型-hplc纯化得到标题化合物(i-624)。ms[m+1]
+ 444。
[0738]
按照上述i-624的制备，制备以下化合物。
实施例88：3-(n-(2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙基)甲基磺酰氨基)丙酸(i-634)的合成
[0739]
在40℃下搅拌n-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-n1-甲基乙-1,2-二胺(100mg，0.3mmol)，丙烯酸叔丁酯(41.9mg，0.33mmol)和dbu(135mg，0.9mmol)在dmf中的混合物，直至通过lcms显示完成。冷却至0℃后，加入mscl(103mg，0.9mmol)并将混合物再搅拌3h，通过tlc监测。然后混合物用nahco3水溶液淬灭，用dcm溶解，用盐水洗涤，干燥，浓缩，并通过制备型-tlc纯化，得到3-(n-(2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙基)甲基磺酰氨基)丙酸叔丁酯，将其溶解在dcm/tfa(1/1，2ml)中并搅拌2h，通过tlc监测。然后在真空下除去溶剂，残余物通过制备型hplc纯化，得到标题产物(i-634)，为浅黄色固体。1h nmr(400mhz，cd3oh，ppm)：δ9.22(s，1h)，7.98(s，1h)，7.79(s，1h)，7.41-7.33(m，3h)，4.05(s，2h)，3.59-3.58(m，4h)，3.31(s，3h)，2.92(s，3h)，2.65(s，2h)。lcms：(es
+
)：m/z 486.1[m+1]
+
。实施例89：n-(2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙基)-n-(甲基磺酰基)甘氨酸(i-635)的合成
[0740]
在室温下，向n-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-n1-甲基乙-1,2-二胺(100mg，0.3mmol)和2-氧代乙酸乙酯(74mg，～50％甲苯溶液，0.36mmol)在dcm/dcm/ch3oh(2/1，3ml)和催化剂acoh(2滴)中的混合物中，加入nabh3cn(38mg，0.6mmol)，并搅拌10h，直至通过lcms显示完成。然后混合物用nahco3水溶液淬灭，用dcm溶解，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗制的所需产物2-氧代乙酸乙酯，将其用于下一步骤而未经进一步纯化。将残留物溶解于dcm/tea(5/1，5ml)中，然后在室温下向混合物中加入mscl(150μl)，并继续搅拌2h，通过tlc监测。然后混合物用nh4cl水溶液淬灭，用dcm溶解，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过制备型-tlc纯化残余物，得到n-(2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)
氨基)乙基)-n-(甲基磺酰基)甘氨酸乙酯，将其溶解在ch3oh/h2o(2/1，3ml)中，加入lioh，并搅拌1h，通过tlc监测。然后将反应用tfa淬灭，浓缩，并通过制备型-tlc(dcm/ch3oh＝8/1)纯化，得到标题产物(i-635)，为淡黄色固体。1h nmr(400mhz，cd3od，ppm)：δ8.09(s，1h)，7.56(s，1h)，7.36-7.20(m，4h)，4.02-3.97(m，4h)，3.65(br，2h)，3.31(s，3h)，3.02(s，3h)。lcms：(es
+
)：m/z 473.1[m+1]
+
。实施例90：3-((n-(2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙基)甲基磺酰氨基)甲基)苯甲酸(i-636)的合成
[0741]
根据制备i-635的相同方法制备i-636。1h nmr(400mhz，cd3od，ppm)：δ9.20(s，1h)，8.00(s，1h)，7.81(s，1h)，7.64(s，1h)，757-7.47(m，2h)，7.34(d，j＝8.8hz，1h)，7.25(d，j＝8.8hz，1h)，4.33(s，2h)，3.84-3.72(m，4h)，3.06(m，3h)，3.02(s，3h)。lcms：(es
+
)：m/z 548.1[m+1]
+
。实施例91：(2s,3s)-3-乙酰氧基-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(i-642)和(2s,3s)-3-乙酰氧基-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸(i-643)的合成
[0742]
i-642和i-643根据以下合成方案制备：
实施例92：(2s,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(i-645)的合成
[0743]
步骤1：(2s,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸的制备类似于i-123的制备步骤1。
[0744]
步骤2：将(2s,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸(380mg，0.083mmol)和1,1-二叔丁氧基-n,n-二甲基甲胺(200mg，0.983mmol)的混合物在80℃搅拌过夜。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到i-645(ms：[m+1]
+ 449)。实施例93：(2s,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯(i-646)的合成
[0745]
步骤1：(2s,3s)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯hcl盐的制备类似于i-593的制备。
[0746]
步骤2：向(2s,3s)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸hcl盐(268mg，1.47mmol)的dcn(6ml)溶液中加入boc2o(385mg，1.76mmol)和tea(0.612ml，4.39mmol)。将所得反应溶液搅拌过夜。
将混合物用dcm(20ml)稀释，用h2o(2
×
10ml)，盐水(10ml)洗涤，并用na2so4干燥。浓缩后，将粗产物(2s,3s)-3-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯用于下一步骤。
[0747]
步骤3：向(2s,3s)-3-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(0.5mmol)和碘甲烷(0.093ml，1.5mmol)的dcm(1.5ml)溶液中加入700mg的ag2o(700mg，3.02mmol)。搅拌过夜后，将混合物通过硅藻土垫过滤并通过硅胶色谱纯化，得到(2s,3s)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯，为油状物。
[0748]
步骤4：向(2s,3s)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(56.5mg，0.218mmol)的dcm(0.5ml)溶液中加入tfa(0.25ml)。搅拌4h后，浓缩混合物以除去所有挥发物。残余的(2s,3s)-3-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯用于下一步骤。
[0749]
步骤5：(2s,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯通过类似于i-123的方法步骤1制备。(ms：[m+1]
+ 421)。
[0750]
以下化合物基本上通过与制备i-646相同的方法制备。实施例94：(2r,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(i-649)的合成
[0751]
在-10℃下，向(2s,3r)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(40.7mg，0.1mmol)在dcm(0.5ml)中的混合物中加入dast(0.040ml，0.30mmol)在dcm(0.2ml)中的溶液。将混合物在-10℃下搅拌2h。水性后处理后，通过ptlc纯化粗产物，得到标题产物，为白色固体(ms：[m+1]
+ 409)。
[0752]
以下化合物基本上通过与制备i-649相同的方法制备。
实施例95：1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-4,5-二氢-1h-吡咯-2-甲酸甲酯(i-652)的合成
[0753]
在搅拌下向(2r,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(10mg，0.0244mmol)的甲醇(0.5ml)溶液中加入lioh.h2o(1.57mg，0.0366mmol)的h2o(0.10ml)溶液。5min后，用在h2o(0.10ml)中的hoac(0.00209ml，0.0366mmol)淬灭反应。所得混合物经hplc纯化，得到标题产物，为白色固体。(ms：[m+1]
+ 389)。实施例96：(2s,3r)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-(((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(i-653)的合成
[0754]
向(2s,3r)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(30mg，0.0737mmol)的thf(0.5ml)溶液中加入tea(0.051ml，0.369mmol)和cdi(40mg，0.247mmol)。将所得混合物搅拌2h。然后加入甘氨酸甲酯盐酸盐(18.5mg，0.147mmol)。搅拌2h后，将混合物用dcm(20ml)稀释，用h2o(2
×
10ml)，盐水(10ml)洗涤，并用na2so4干燥。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到标题产物，为白色固体。(ms：[m+1]
+ 522)。实施例97：(s)-1-((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(i-654)和(r)-1-((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(i-655)的合成
[0755]
步骤1：向烧瓶中加入(s)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.992g，10mmol)和thf(25ml)。将溶液在冰浴中冷却20min。在0℃下缓慢加入三甲基(三氟甲基)硅烷的thf溶液(2.0m，7.5ml，15mmol)后，滴加tbaf的thf溶液(1.0m，0.5ml，0.5mmol)。所得混合物在相同温度下搅拌2h。加入更多的tbaf的thf溶液(1.0m，2.0ml，2.0mmol)，混合物在室温下再搅拌2h。用饱和nh4cl淬灭并浓缩后，将所得混合物用dcm(150ml)稀释，用h2o，盐水洗涤，用na2so4干燥，然后浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到(s)-2-((s)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(s)-2-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
[0756]
步骤2：向小瓶中加入(s)-2-((s)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.186mmol)，dcm(0.5ml)和tfa(0.25ml)。将所得溶液搅拌2h。在真空下除去所有挥发物后，将粗产物(s)-2,2,2-三氟-1-((s)-吡咯烷-2-基)乙-1-醇直接用于下一步骤。使用相同的方法制备(r,s)-异构体。
[0757]
步骤3：(s)-1-((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇i-654(ms：[m+1]
+ 431)和(r)-1-((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇i-655(ms：[m+1]
+ 431)都是按照制备i-123的合成方法步骤1制备的。实施例98：(s)-2-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(i-656)的合成
[0758]
步骤1：向小瓶中加入dcm(3ml)和草酰氯(0.220ml，2.6mmol)，然后在干冰/丙酮浴中冷却。滴加dmso(0.383ml，5.4mmol)的dcm(2.5ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌30min。然后在相同温度下滴加(s)-2-((r)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(582mg，2.16mmol)的dcm(2.5ml)溶液。30min后，滴加tea(1.5ml，10.8mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌30min。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后通过加入h2o(10ml)淬灭。水相用dcm(2
×
15ml)萃取。浓缩合并的有机相，通过硅胶色谱纯化，得到(s)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
[0759]
步骤2：(s)-2-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备类似于制备i-654的方法步骤1。
[0760]
步骤3：(s)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(吡咯烷-2-基)丙-2-醇的制备类似于制备i-654的方法步骤2。
[0761]
步骤4：(s)-2-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的制备类似于制备i-123的方法步骤1。(ms：[m+1]
+ 499)。实施例99：(2s,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸酯(i-657)的合成
[0762]
向小瓶中加入(2s,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(20mg，0.0491mmol)，thf(0.5ml)和乙醇(1.0ml)。在0℃下，加入libh4(9.5mg，0.436mmol)并将所得混合物搅拌过夜。将混合物用dcm(20ml)稀释，用饱和nh4cl(5ml)，h2o(5ml)，盐水(5ml)洗涤，并用na2so4干燥。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(ms：[m+1]
+ 379)。实施例100：膦酸单((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基酯(i-658)的合成
[0763]
基本上通过与制备i-111相同的方法制备i-658。
实施例101：(r)-2-((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-2-羟基乙酸(i-661)的合成。六氟丙-2-醇
[0764]
步骤1：向小瓶中加入dcm(10ml)，tea(1mmol，0.1ml)和(s)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，5mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发后，粗产物(s)-2-((r)-氰基(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯未经经进一步纯化用于下一步。(ms：[m+1]+ 227.1)。
[0765]
步骤2：将(s)-2-((r)-氰基(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(230mg，1mmol)，hcl(con.，1ml)和1,4-二噁烷(1ml)的混合物回流2h。蒸发后，粗产物(r)-2-羟基-2-((s)-吡咯烷-2-基)乙酸未经经进一步纯化用于下一步。(ms：[m+1]+ 146.1)。
[0766]
步骤3：(r)-2-((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-2-羟基乙酸(i-661)的制备类似于制备i-123的方法步骤1。(ms：[m+1]+ 407.1)。实施例102：(s)-3-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸甲酯(i-665)和(s)-3-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸(i-664)的合成
[0767]
步骤1：(s)-2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向小
瓶中加入(s)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(805mg，4.1mmol，1.0eq.)，cs2co3(1.3g，4.1mmol，1.0eq.)，t-buoh(5ml)和丙烯酸叔丁酯(1.8ml，20mmol，5eq.)。将所得反应混合物搅拌过夜。然后将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用h2o(3
×
15ml)，盐水(15ml)洗涤并用na2so4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶色谱纯化，得到标题产物(1.22g)。
[0768]
步骤2：(s)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)丙酸。将(s)-2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.21mmol)，tfa(2ml)和dcm(2ml)的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物以除去所有挥发物。粗产物用于下一步。
[0769]
步骤3：(s)-3-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸(i-664)。向小瓶中加入2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(227mg，0.759mmol，1.0eq.)，步骤2中的粗产物(0.911mmol)，dmso(4.0ml)，dipea(0.66ml，3.8mmol，5.0eq.)和nahco3。将反应混合物在90℃下干燥过夜。然后将混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释并用hoac(1m，5ml)酸化，用h2o(3
×
10ml)，盐水(10ml)洗涤并用na2so4干燥。浓缩后，粗产物用于下一步。通过硅胶色谱纯化酸性产物。ms：[m+1]
+ 435。
[0770]
步骤4：(s)-3-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸甲酯(i-665)。向小瓶中加入步骤3中的粗产物(0.345mmol)和无水甲醇(2.0ml)。将反应溶液冷却至0℃并用socl2(0.100ml，1.38mmol，4.0eq.)处理。在室温下搅拌2h后，用乙酸乙酯(30ml)稀释反应混合物，用nahco3/h2o(5％，10ml)，h2o(3
×
10ml)，盐水(10ml)洗涤，并用na2so4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱纯化，得到标题产物(135mg)。ms：[m+1]
+ 449。
[0771]
以下化合物基本上通过与上述i-664和665相同的方法制备。
实施例103：(s)-2-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酸甲酯(i-667)和(s)-2-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酸(i-666)的合成
[0772]
步骤1：(s)-2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向烧瓶中加入(s)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.98mmol，1.0eq.)，bu4ni(920mg，2.49mmol，0.50eq.)，甲苯(20ml)和2-溴乙酸叔丁酯(1.94g，9.95mmol，2.0eq.)。将反应混合物在冰浴中冷却。在0℃下缓慢加入naoh/h2o溶液(30％，12ml)。所得反应混合物在0℃下搅拌3h。然后将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用h2o(3
×
15ml)，盐水(15ml)洗涤，并用na2so4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶色谱纯化，得到标题产物(1.14g)。
[0773]
步骤2：(s)-2-(吡咯烷-2-基甲氧基)乙酸。将(s)-2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧
基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.951mmol)，tfa(1.5ml)和dcm(1.5ml)的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物以除去所有挥发物。粗产物用于下一步。
[0774]
步骤3：(s)-2-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酸(i-666)。该方法与i-665的合成中的方法相同。ms：[m+1]
+ 421。
[0775]
步骤4：(s)-2-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酸甲酯。该方法与i-665的合成中的方法相同。ms：[m+1]
+ 435。
[0776]
以下化合物基本上通过与上述i-666相同的方法制备。
实施例104：3-(((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-氟丙酸(i-716)和3-(((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-氟丙酸甲酯(i-700)的合成
[0777]
步骤1：(2s)-2-((3-(叔丁氧基)-2-氟-3-氧代丙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2s)-2-((2-氟-3-甲氧基-3-氧代丙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。该方法与i-665的合成中的方法相同。得到了两个标题化合物。
[0778]
步骤2：2-氟-3-(((s)-吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸。该方法与i-665的合成中的方法相同。
[0779]
步骤3：3-(((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-氟丙酸。该方法与i-665的合成中的方法相同。(ms：[m+1]
+ 453)。
[0780]
步骤4：2-氟-3-(((s)-吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸甲酯。该方法与i-665的合成中的方法相同。
[0781]
步骤5：3-(((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-氟丙酸甲酯。该方法与i-665的合成中的方法相同。ms：[m+1]
+ 467。实施例105：(2s,5s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-甲酸(i-783)的合成
[0782]
步骤1：(2s)-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯。向小瓶中加入(s)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(1.14g，4.0mmol，1.0eq.)和无水thf(20ml)。将溶液在干冰/丙酮浴中冷却20min。然后在-78℃下滴加liet3bh溶液(1m，4.8ml，4.8mmol)。加入后，将所得反应混合物在-78℃下搅拌30min。加入饱和nahco3的h2o溶液(6ml)以淬灭反应，将反应混合物缓慢升温至0℃，然后加入h2o2/h2o(30％，0.050ml)。在室温下搅拌20min后，将反应混合物浓缩，用h2o(20ml)稀释，用dcm(3
×
20ml)萃取，并用na2so4干燥。浓缩后，粗产物用于下一步。
[0783]
步骤2：(2s,5s)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯。向搅拌的氢化钠(60％，100mg，2.5mmol，1.2eq.)在无水dmf(5ml)中的悬浮液中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯(529mg，2.5mmol，1.2eq.)。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入步骤1的粗产物(602mg，2.09mmol)的dmf(5ml)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜，用饱和nh4cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯(3
×
25ml)萃取，并用na2so4干燥。浓缩后，残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题产物(150mg)。
[0784]
步骤3：(2s,5s)-5-(2-羟基乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯。向小瓶中加入(2s,5s)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(150mg，0.437mmol，1.0eq.)和乙醚(2.5ml)。然后加入libh4(19mg，0.874mmol，2eq.)，并将所得反应混合物在
室温下搅拌过夜。加入hoac/h2o(1m，2ml)和h2o(10ml)后，将反应混合物用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取并用na2so4干燥。浓缩后，残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题产物(103mg)。
[0785]
步骤4：(2s,5s)-5-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-甲酸。该方法与i-665的合成中的方法相同。
[0786]
步骤5：(2s,5s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-甲酸。该方法与上述i-665的合成中的方法相同。ms：[m+1]
+ 421。实施例106：(2s,5s)-5-(2-(2-羧基乙氧基)乙基)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸(i-714)的合成
[0787]
步骤1：(2s,5s)-5-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯。该方法与上述i-665的合成中的方法相同。
[0788]
步骤2：(2s,5s)-5-(2-(2-羧基乙氧基)乙基)吡咯烷-2-甲酸。该方法与i-665的合成中的方法相同。
[0789]
步骤3：(2s,5s)-5-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。该方法与上述i-665的合成中的方法相同。
[0790]
步骤4：(2s,5s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。该方法与上述i-665的合成中的方法相同。
[0791]
步骤5：(2s,5s)-5-(2-(2-羧基乙氧基)乙基)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸(i-714)。向小瓶中加入(2s,5s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(3.7mg，0.0071mmol，1.0eq.)，thf(0.5ml)，meoh(0.3ml)和lioh.h2o(1.5mg，0.0355mmol，5.0eq.)/h2o(0.1ml)的溶液。所得溶液在40℃下搅拌6h，并用hoac水溶液(1m，0.040ml)酸化。浓缩后，得到标题产物。ms：[m+1]
+
493。实施例107：(2s,5s)-5-(2-(羧基甲氧基)乙基)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸(i-715)的合成
[0792]
步骤1：(2s,5s)-5-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯。该方法与上述i-667的合成中的方法相同。
[0793]
步骤2：(2s,5s)-5-(2-(羧基甲氧基)乙基)吡咯烷-2-甲酸。该方法与上述i-665的合成中的方法相同。
[0794]
步骤3：(2s,5s)-5-(2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。该方法与上述i-665的合成中的方法相同。
[0795]
步骤4：(2s,5s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-(2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。该方法与上述i-665的合成中的方法相同。
[0796]
步骤5：(2s,5s)-5-(2-(羧基甲氧基)乙基)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸。该方法与上述i-714的合成中的方法相同。ms：[m+1]
+ 479.实施例108：(s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺(i-765)的合成
[0797]
步骤1：(s)-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。该方法与i-665的合成中的方法相同。
[0798]
步骤2：(s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺。该方法与上述i-665的合成中的方法相同。ms：[m+1]
+ 348。实施例109：(s)-n-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(i-764)的合成
[0799]
用于制备i-764的方法与上述制备i-665的方法相同。ms：[m+1]
+ 390。实施例110：(s)-2-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酰胺(i-760)的合成
[0800]
向小瓶中加入(s)-2-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙酸(30mg，0.0712mmol，1.0eq.)，nh4cl(19mg，0.356mmol，5.0eq.)，edc.hcl(27mg，0.142mmol，2.0eq.)，hobt(9.6mg，0.0712mmol，1.0eq.)，dmf(0.5ml)。在搅拌下，加入dipea(0.062ml，0.356mmol，5.0eq.)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物，用h2o(3
×
10ml)，盐水(10ml)洗涤，用na2so4干燥。浓缩后，残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题产物。ms：[m+1]
+ 420。
[0801]
以下化合物基本上通过与上述i-760相同的方法制备。实施例111：(s)-(2-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙基)膦酸(i-763)的合成
[0802]
步骤1：(s)-2-((2-(二乙氧基磷酰基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向小瓶中加入t-buok(247mg，2.2mmol，2.2eq.)和无水dcm(2.0ml)。将混合物在冰浴中冷却20min，然后加入(s)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(201mg，1.0mmol，1.0eq.)。将混合物在0℃下搅拌30min后，加入(2-溴乙基)膦酸二乙酯(294mg，1.2mmol，1.2eq.)并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过加入冰(5g)淬灭后，将混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，用h2o(2
×
10ml)，盐水(10ml)洗涤，并用na2so4干燥。浓缩后，残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题产物(155mg)。
[0803]
步骤2：(s)-(2-(吡咯烷-2-基甲氧基)乙基)膦酸二乙酯。该方法与上述i-665的合成中的方法相同。
[0804]
步骤3：(s)-(2-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙基)膦酸二乙酯。该方法与上述i-665的合成中的方法相同。
[0805]
步骤4：(s)-(2-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙基)膦酸。在75℃下将(s)-(2-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)乙基)膦酸二乙酯(9.5mg，0.018mmol)与hcl/h2o溶液(37％，1.0ml)的混合物搅拌两天。浓缩混合物，得到标题产物。(ms：[m+1]
+ 471)。实施例112：3-((2s,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)丙酸(i-784)和3-((2s,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)丙酸甲酯(i-791)的合成
[0806]
步骤1：3-((2s,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)丙酸叔丁酯。该方法与上述i-760的合成中的方法相同。
[0807]
步骤2：3-((2s,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)丙酸。该方法与上述i-665的合成中的方法相同。ms：[m+1]
+ 464。
[0808]
步骤3：3-((2s,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)丙酸甲酯。该方法与上述i-665的合成中的方法相同。ms：[m+1]
+ 478。实施例113：2-((2r,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-基)乙酸(i-785)和2-((2r,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(i-786)的合成
[0809]
步骤1：(s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2h-吡咯1-氧化物。将(s)-吡咯烷-3-醇(1.5g，17.2mmol)用tbscl(3.37g，22.3mol)和咪唑(3.51g)的dcm(25ml)溶液处理过夜。用dcm(50ml)稀释后，用水(15ml)，饱和nahco3(15ml)和盐水洗涤有机层。分离的有机层用无水na2so4干燥。在减压下浓缩得到所需的粗(s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷(4.3g)，其未经经进一步纯化而用于下一步骤。向冰水冷却的(s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷(3.5g)在meoh(40ml)中的溶液中加入脲过氧化氢(4.94g)。然后在3h内逐步向上述反应混合物中加入ch3reo3(21.8mg)的meoh(3ml)溶液。在室温下搅拌4h后，用na2s2o3(4g，27mmol)小心地淬灭反应混合物。用etoac(80ml)水溶液处理后，通过硅胶柱色谱纯化反应混合物，得到两种产物，极性较小的级分是标题产物(0.72g)，用dcm和etoac之间的梯度洗脱。mass：m/z：[m+1]
+
：216。
[0810]
步骤2：2-((2r,3s)-1,3-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯。向(s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,4-二氢-2h-吡咯1-氧化物(0.72g)的dcm溶液中加入筛(1.1g)和zni2(0.26g)。在n2下用干冰丙酮浴冷却悬浮溶液后，通过注射器逐步加入叔丁基((1-甲氧基乙烯基)氧基)二甲基硅烷(640mg)。当温度缓慢回升至室温时，将反应混合物搅拌过夜。在用dcm进行水性后处理并在减压下浓缩后，通过硅胶柱色谱纯化所得混合物，用己烷中的5％etoac洗脱，得到标题产物(245mg)，为无色固体。mass：m/z：[m+1]
+
：404。
[0811]
步骤3：2-((2r,3s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯。2-((2r,3s)-1,3-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(109mg)与5％pd/c在acoh(3.5ml)中的溶液用氢气脱气(真空/吹扫)三次，并在氢气下搅拌过夜。过滤，用etoac洗涤，减压浓缩后，将所得混合物溶于etoac(15ml)中。用饱和nahco3，盐水洗涤有机层，并用无水na2so4干燥。减压浓缩得到标题产物(i-786-4，76.8mg)。mass：m/z：[m+1]
+
：274。
[0812]
步骤4：2-((2r,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-基)乙酸酯(i-786)。向2-((2r,3s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)乙
酸甲酯(76.8mg)和dipea(0.12ml)的dmso(0.4ml)溶液中加入2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(50mg)。将所得混合物在90℃下搅拌3h并用etoac(15ml)稀释。有机溶液用1m tbaf的thf溶液(0.4ml)处理30min。用水和盐水洗涤有机溶液，然后用无水na2so4干燥。减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到标题产物(i-786，18mg)，为浅褐色固体。mass：m/z：[m+1]
+
：421。
[0813]
步骤5：2-((2r,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-基)乙酸(i-785)。向i-786(44.8mg)在meoh(0.8ml)，thf(0.6ml)和水(0.2ml)中的溶液中加入lioh.h2o(18mg)。将溶液在室温下搅拌3h以上。在减压下除去有机溶剂后，将所得淤浆与acoh(0.025ml)和水(1.5ml)混合以提供悬浮溶液。通过离心机分离固体并用水(0.5ml
×
2)冲洗。将湿饼冻干，得到标题产物(30mg)，为褐色固体。mass：m/z：[m+1]
+
：407。实施例114：(2-((2r,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-基)乙酰基)甘氨酸乙酯(i-787)和(2-((2r,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-基)乙酰基)甘氨酸(i-788)的合成
[0814]
步骤1：(2-((2r,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-基)乙酰基)甘氨酸乙酯(i-787)。向2-((2r,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-基)乙酸(i-785，20mg)的dmf(0.7ml)溶液中加入edc hcl(19mg)，hobt(13mg)和tea(20mg)。所得溶液在室温下搅拌24h。用etoac(15ml)稀释后，有机层用饱和nahco3，盐水洗涤，并用无水na2so4干燥。减压浓缩，硅胶柱色谱，用己烷和etoac梯度洗脱，得到标题产物(16mg)。mass：m/z：[m+1]
+
：492。
[0815]
步骤2：(2-((2r,3s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-基)乙酰基)甘氨酸(i-788)。向i-787(8mg)在meoh(0.6ml)和水(0.2ml)中的溶液中加入lioh.h2o(8mg)。所得溶液在室温下搅拌2h以上。在除去meoh并用1m hoac(0.08ml)酸化含水部分后，通过离心分离形成的固体并冻干，得到标题产物(6mg)，为褐色固体。mass：m/z：[m+1]
+
：464。实施例115：(3ar,6ar)-4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)六氢-2h-呋喃并[3,2-b]吡咯2-酮(i-774)和2-((2r,3r)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-基)乙酸(i-781)的合成
[0816]
步骤1：(2r,3s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯。向2-((2r,3s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(280mg)在etoac(8ml)和水(3ml)中的溶液中加入氯甲酸苄酯(cbz-cl，0.2ml)和k2co3(200mg)。将反应混合物在室温下搅拌4h以上。反应混合物用etoac(25ml)稀释后，有机层用水和盐水洗涤，然后用无水na2so4干燥。除去有机溶剂，得到油状标题产物(300mg)，为油状物。mass：m/z：[m+1]
+
：408。
[0817]
步骤2：(2r,3s)-3-羟基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯。向(2r,3s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(300mg)的meoh(5ml)溶液中加入水(0.2ml)和浓hcl(0.2ml)。将所得溶液搅拌过夜后，用etoac(40ml)稀释。有机层用水和盐水洗涤，然后用无水na2so4干燥。除去有机溶剂并通过硅胶柱纯化，得到标题产物(143mg)，为油状物。mass：m/z：[m+1]
+ 294。
[0818]
步骤3：2-((2r,3s)-1-((苄基氧基)羰基)-3-羟基吡咯烷-2-基)乙酸。向(2r,3s)-3-羟基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(143mg)的meoh(5ml)和水(2ml)溶液中加入lioh.h2o(62mg)。将所得溶液搅拌3h后，加入12m hcl(0.014ml)以将ph调节至2。反应混合物用etoac(15ml
×
3)萃取后，合并的有机层用盐水洗涤并用无水na2so4干燥。除去有机溶剂，得到标题产物(98mg)，为无色固体。mass：m/z：[m+1]
+ 280。
[0819]
步骤4：(3ar,6ar)-2-氧代六氢-4h-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-甲酸苄酯。向2-((2r,3s)-1-((苄基氧基)羰基)-3-羟基吡咯烷-2-基)乙酸(97mg)的thf(8ml)溶液中加入pph3(137mg)和dead(0.24ml，40wt％甲苯溶液)。搅拌4h后，用etoac稀释反应混合物。用水和盐水洗涤有机层，然后用无水na2so4干燥。除去有机溶剂后，残余物通过硅胶柱纯化，用etoac/hex洗脱，得到标题产物(75mg)。
[0820]
步骤5：(3ar,6ar)-六氢-2h-呋喃并[3,2-b]吡咯-2-酮。向(3ar,6ar)-2-氧代六氢-4h-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-甲酸苄酯(75mg)的meoh(4ml)溶液中加入acoh(0.1ml)和5％pd/c(20mg)。将所得悬浮液用氢气脱气(真空吹扫)三次，并在氢气下搅拌过夜。过滤，浓缩，得到标题产物。mass：m/z：[m+1]
+ 128。
[0821]
步骤6：(3ar,6ar)-4-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)六氢-2h-呋喃并[3,2-b]吡咯2-酮(i-774)和2-((2r,3r)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-2-基)乙酸(i-781)。按照i-786和i-785的制备方法的最后两个步骤，制备两个标题化合物。i-774，mass：m/z：[m+1]
+ 389。i-781，mass：m/z：[m+1]
+ 407。
实施例116：1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)六氢-6h-呋喃并[3,4-b]吡咯-6-酮(i-775)和1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-2-甲酸(i-782)的合成
[0822]
按照i-786和i-785的制备方法的最后两个步骤，由六氢-6h-呋喃并[3,4-b]吡咯-6-酮制备i-775，然后水解得到i-782。i-775，mass：m/z：[m+1]
+ 389。i-782，mass：m/z：[m+1]
+ 407。实施例117：(s)-1-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)-1h-吡唑-5-甲酸(i-727)的合成
[0823]
步骤1：(s)-1-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯。向(s)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(274mg)的dmf(1.5ml)溶液中加入1h-吡唑-3-甲酸甲酯(145.8mg)和cs2co3(377mg)。将所得混合物搅拌过夜后，用etoac稀释。用水和盐水洗涤有机层，用无水na2so4干燥。减压除去溶剂，硅胶柱纯化，用己烷和etoac/dcm(1:3)梯度洗脱，得到标题产物。
[0824]
步骤2：(s)-1-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)-1h-吡唑-5-甲酸(i-727)。通过用tfa/dcm将(s)-1-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯脱保护，与2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉偶联，并用lioh水解来制备标题产物，其与上述制备i-664的最后三个步骤相同。mass：m/z：[m+1]
+
457。
[0825]
以下化合物基本上通过与上述i-727相同的方法制备。
实施例118：2-((r)-2-((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-2-羟基乙氧基)乙酸(i-726)的合成
[0826]
步骤1：(s)-2-((r)-氰基(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(s)-2-((s)-氰基(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向(s)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.92g)的dcm(20ml)溶液中加入tea(2ml)和丙酮羟腈(0.98g)。所得溶液在室温下搅拌40h以上。减压除去dcm后，用etoac(30ml)稀释残留物。用稀hcl(0.5n)和盐水洗涤有机层，然后用无水na2so4干燥。将反应混合物用硅胶柱纯化，用己烷和hex/etoac/dcm(3/1/6)梯度洗脱，得到油状的(s)-2-((r)-氰基(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g)和固体状的(s)-2-((r)-氰基(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.98g)。
[0827]
步骤2-4：(s)-2-((r)-1-羟基-2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向(s)-2-((r)-氰基(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.68g)的二噁烷(8ml)溶液中加入浓hcl(8ml)。将所得溶液加热回流4h以上。将溶液减压浓缩至干。将残余物溶解在meoh(10ml)中并用socl2(0.1ml)处理过夜。在减压下除去meoh后，在(boc)2o(1.29g)和na2co3(954mg)存在下，将残余物悬浮于dcm(10ml)和水(4ml)中过夜。加入dcm(15ml)后，分离合并的dcm层并用盐水洗涤，然后用无水na2so4干燥。硅胶柱纯化得到标题化合物(0.64g)，为油状物。mass：m/z：[m+na]
+ 282。
[0828]
步骤5-6：(2s)-2-((1r)-2-羟基-1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向(s)-2-((r)-1-羟基-2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(440mg)的dcm(6ml)溶液中加入3,4-二氢-2h-吡喃(336mg)和ppts(100mg)。将溶液搅拌6h以上。在减压下除去溶剂后，将残余物悬浮于thf(6ml)中并用libh4(96mg)处理。将所得悬浮液搅拌过夜后，通过加入水将其缓慢淬灭。在用etoac(25ml)进行水性后处理后，将分离的有机层用盐水洗涤并用无水na2so4干燥。硅胶柱纯化得到标题产物(224mg)。mass：m/z：[m+na]
+ 338。
[0829]
步骤7：(2s)-2-((1r)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向冰冷却的(2s)-2-((1r)-2-羟基-1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(101mg)的dmf(3ml)溶液中缓慢加入nah(40mg，60wt％的矿物油悬浮液)。所得溶液在0℃下搅拌20min后，加入2-溴乙酸叔丁酯(187mg)。将
反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水(0.5ml)淬灭。用etoac进行水性处理并用硅胶柱纯化，得到标题产物(86mg)，为油状物。mass：m/z：[m+na]
+ 452。
[0830]
步骤8-9：2-((r)-2-((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-2-羟基乙氧基)乙酸(i-726)。用tfa(0.2ml)处理(2s)-2-((1r)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86mg)的dcm(0.2ml)溶液过夜后，减压除去有机溶剂。额外的与甲苯/acn的共蒸发有助于去除过量的tfa。将dmso(0.4ml)中的残余物与2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(48mg)和na2co3(32mg)混合。将所得悬浮液在90℃下加热5h。反应混合物用acoh(0.03ml)处理并悬浮于水中。用etoac和硅胶柱纯化进行水性后处理，在etoac和dcm/meoh/acoh(9/1/0.1)之间进行梯度洗脱，得到所需产物(14.2mg)，为褐色固体。mass：m/z：[m+1]
+
：451。实施例119：2-((s)-2-((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-2-羟基乙氧基)乙酸(i-725)的合成
[0831]
按照上述制备i-726的相同方法，由(s)-2-((s)-氰基(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备i-725。i-725：mass：m/z：[m+1]
+
：451。实施例120：3-((r)-2-((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-2-羟基乙氧基)丙酸(i-724)的合成
[0832]
按照上述制备i-664的相同方法，由(2s)-2-((1r)-2-羟基-1-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备i-724。i-724：mass：m/z：[m+1]
+
：465。实施例121：(s)-6-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)己酸(i-675)的合成
[0833]
步骤1：(s)-2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，将nah(80mg，60％的矿物油溶液，2.0mmol)加入到(s)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(201mg，1mmol)的thf(5ml)溶液中。在室温下搅拌30min后，在0℃下加入6-溴己酸甲酯(0.6ml)的thf(1ml)溶液。将混合物在室温下搅拌2h，然后在0℃下用h2o(1ml)淬灭。将有机相浓缩并通过硅胶柱纯化，得到标题产物(75mg)，为无色油状物。ms：[m+1]
+ 330。
[0834]
步骤2：(s)-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)己酸甲酯。在0℃下，向(s)-2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.23mmol)的dcm(0.8ml)溶液中加入tfa(0.8ml)。在室温下搅拌1h后，在减压下将反应混合物浓缩至无色油(75mg)。粗产物用于下一步，未经进一步纯化。ms：[m+1]
+
：230。
[0835]
步骤3：(s)-6-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)己酸甲酯。向(s)-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)己酸甲酯(75mg，上一步粗产物，约0.2mmol)和2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(100mg，0.33mmol)的dmso(1ml)溶液中加入dipea(0.1ml)。将混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入h2o(10ml)。通过1n hcl将混合物酸化至ph＝1，过滤收集沉淀。通过硅胶柱纯化得到标题产物(100mg)，为无色油状物。ms：[m+1]
+ 491。
[0836]
步骤4：(s)-6-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)己酸。在0℃下，向(s)-6-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)己酸甲酯(100mg，0.2mmol)的thf(2ml)溶液中加入lioh(水溶液，1m，0.4ml)。将混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入h2o(3ml)和1n hcl(0.35ml)。通过过滤收集沉淀，得到标题产物(80mg)，为白色固体。ms：[m+1]
+
477。
[0837]
以下化合物基本上通过与上述制备i-675相同的方法制备。
实施例122：(s)-2-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
[0838]
在0℃下，将lah(1.2eq.)加入到(s)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(4g，17mmol)的thf(75ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌1h。在0℃分别用h2o(3ml)，15％naoh(3ml)和h2o(9ml)淬灭反应。过滤后，滤液通过硅胶柱纯化，得到标题产物(2.3g)，为无色油状物。ms：[m+1]
+ 216。实施例123：(s)-2-(3-羟基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
[0839]
步骤1：(s,e)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向(s)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(398mg，2mmol)的thf(8ml)溶液中加入ph3p＝chcoome(700mg，2.2mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后。将混合物真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，得到标题产物(430mg)，为无色油状物。ms：[m+1]
+
256。
[0840]
步骤2：(s)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向(s,e)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，3.1mmol)的meoh(10ml)溶液中加入pd/c(10％，40mg)。将混合物在h2(1atm)下搅拌过夜。过滤后，浓缩滤液，得到标题产物(800mg)，为无色油状物，其未经纯化直接使用。ms：[m+1]
+ 258。
[0841]
步骤3：(s)-2-(3-羟基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。该方法与上述制备(s)-2-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的方法基本相同。ms：[m+1]
+ 230。实施例124：(r)-2-(4-甲氧基-4-氧代丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
[0842]
步骤1：(s)-2-(2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，向(s)-2-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(340mg，1.5mmol)的dcm(6ml)和吡啶(1ml)溶液中加入dmp(800mg)。将混合物在室温下搅拌2h，并用na2s2o3/nahco3(饱和，10ml)淬灭。真空浓缩有机相，用硅胶色谱纯化，得到标题产物(280mg)，为无色油状物。ms：[m+1]
+ 214。
[0843]
步骤2和步骤3与上述制备(s)-2-(3-羟丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的方法(步骤1和步骤2)基本相同。实施例125：(r)-2-(5-甲氧基-5-氧代戊基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
[0844]
基本上通过与上述制备(r)-2-(4-甲氧基-4-氧代丁基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯相同的方法制备(r)-2-(5-甲氧基-5-氧代戊基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。实施例126：(2s,3s,4r)-3-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯和(2s,3s,4r)-4-羟基-3-甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成
[0845]
根据wo2011/091407中描述的方法(其内容通过引用并入本文)制备两种中间体。实施例127：(s)-3-(((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)丙酸甲酯(i-753)和3,3
’‑
(((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)氮烷二基)(s)-二丙酸二甲酯(i-757)的合成
[0846]
步骤1：(s)-2-(叠氮基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向(s)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，2mmol)，ph3p(800mg，3mmol)和nan3(200mg，3mmol)的thf(10ml)溶液中加入dead(0.47ml，3mol)。反应在室温下搅拌过夜。蒸发后，粗产物通过硅胶色谱纯化，得到标题产物(280mg)，为无色油状物。ms：[m+1]
+ 227。
[0847]
步骤2和步骤3与上述制备i-675的方法(步骤2和步骤3)基本相同。
[0848]
步骤4：(s)-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲胺。向(s)-2-(2-(叠氮甲基)吡咯烷-1-基)-7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(190mg，0.5mmol)的thf(3ml)和h2o(1ml)溶液中加入ph3p(262mg，1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。蒸发后，通过硅胶色谱纯化粗产物，得到标题产物(160mg)，为白色固体。ms：[m+1]
+ 362。
[0849]
步骤5：(s)-3-(((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)丙酸甲酯(i-753)和3,3
’‑
(((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)氮烷二基)(s)-二丙酸二甲酯(i-757)。向(s)-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲胺(160mg)和3-溴丙酸甲酯(50mg，0.44mmol)的溶液中加入k2co3(60mg)。将混合物在50℃下搅拌过夜。过滤后，粗产物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物i-753(45mg，ms：[m+1]
+ 448)和i-757(2.5mg，ms：[m+1]
+ 534)，为白色固体。实施例128：(s)-3-(((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)丙酸(i-756)的合成
[0850]
该方法基本上与上述i-675的制备(步骤4)相同。ms：[m+1]
+ 434。实施例129：(s)-3-(((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)
甲基)(甲基)氨基)丙酸甲酯(i-755)和(s)-3-(((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(i-754)的合成
[0851]
步骤1：(s)-3-(((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸甲酯(i-755)。向(s)-3-(((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)丙酸甲酯(19mg，0.05mmol)，低聚甲醛(6mg，0.2mmol)，hoac(0.025ml)的meoh(1ml)溶液中加入nabh3cn(13mg，0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发后，粗产物通过硅胶色谱纯化，得到标题产物(15mg)。ms：[m+1]
+ 462。
[0852]
步骤2：(s)-3-(((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)(甲基)氨基)丙酸(i-754)。该方法与上述制备i-675(步骤4)的方法基本相同。ms：[m+1]
+ 448。
[0853]
以下化合物基本上通过与上述制备i-123相同的方法制备。
实施例130：(s)-3-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(i-735)的合成
[0854]
步骤1：(s)-2-((3-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向搅拌着的boc-脯氨醇(300mg，1.49mmol)，3-羟基苯甲酸甲酯(240mg，1.45mmol)和三苯基膦(391mg，1.49mmol)在thf(10ml)中的混合物中滴加偶氮二甲酸二乙酯(261mg，0.65ml，1.49mmol(40％，在甲苯中))。将所得混合物在75℃下加热3h。冷却后，真空浓缩混合物。将残余物溶于etoac中，依次用1n naoh，水和盐水洗涤。将有机物干燥(na2so4)，然后浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用0-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到标题化合物。ms：[m+1]
+ 280.1(-t-bu)。
[0855]
步骤2：(s)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯。向含有(s)-2-((3-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.546mmol)的烧瓶中加入二氯甲烷(5ml)。加入三氟乙酸(1ml)并将反应物在室温下搅拌16h。除去挥发物，得到标题化合物，未经进一步纯化。ms：[m+1]
+ 236.1.
[0856]
步骤3：(s)-3-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯。向含有(s)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(70mg，0.3mmol)的小瓶中加入dmso(0.15ml)和dipea(0.10ml)。然后加入2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(30mg，0.1mmol)并将混合物加热至90℃保持16h。将反应冷却至室温，然后加入水并将有机物萃取到10％meoh/ch2cl2中。将合并的有机层干燥(na2so4)，然后浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯
化，使用0-5％meoh/ch2cl2和0.5％hoac作为洗脱剂，得到标题化合物。ms：[m+1]
+ 497.1.
[0857]
步骤4：(s)-3-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲酸。向含有(s)-3-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(20mg，0.040mmol)，thf(2ml)和水(0.5ml)的小瓶中加入氢氧化锂单水合物(5mg，0.12mmol)，室温下搅拌反应16h。除去挥发物，残余物溶于水中，然后用1m hcl酸化至ph～7。滤出所得固体并真空干燥，得到标题化合物。ms：[m+1]
+ 483.1。
[0858]
以下化合物基本上通过与上述制备i-735相同的方法制备：
实施例131：(s)-2-(2-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)乙酸甲酯的合成
[0859]
步骤1：(s)-2-((2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向含有(s)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(355mg，1.00mmol)，2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(166mg，1.00mmol)和dmf(10ml)的烧瓶中加入叔丁醇钾(112mg，1.00mmol)，并将反应在55℃下加热16h。将反应冷却至室温，通过缓慢加入水淬灭，然后用乙酸乙酯稀释。分离有机层并进一步用5％naoh，水和盐水洗涤，然后干燥(na2so4)并浓缩。所得残余物通过硅胶色谱纯化，使用0-35％etoac/己烷作为洗脱剂，得到标题化合物。(ms：[m+1]
+
250.1(-boc)。
[0860]
步骤2：(s)-2-(2-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)乙酸甲酯。向含有(s)-2-((2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.061mmol)的小瓶中加入二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(0.5ml)。将反应物在室温下搅拌16h。除去挥发物，得到用于制备i-735的标题化合物。ms：[m+1]
+ 250.1。实施例132：3-(2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)乙氧基)苯甲酸(i-885)的合成
[0861]
步骤1：3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯：向含有3-羟基苯甲酸甲酯(152mg，1.0mmol)和dmf(5ml)的烧瓶中加入碳酸钾(152mg，1.1mol)。将内容物在室温下搅拌10min，然后加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(246mg，1.1mmol)。将反应加热至65℃并保持16h。冷却后，加入水(10ml)，并将有机物萃取到乙酸乙酯(2
×
10ml)中，干燥(na2so4)并浓缩。残余物用硅胶色谱法提纯，得到175mg标题化合物。
[0862]
步骤2：3-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯tfa盐：向含有3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(120mg，0.4mmol)和二氯甲烷(5ml)的烧瓶中加入三氟乙酸(1ml)。将反应物在室温下搅拌16h。将挥发物浓缩，得到标题化合物粗产物，直接用于下一步。
[0863]
步骤3：3-(2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯：向含有2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(30mg，0.1mmol)和dmso的小瓶中加入3-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯tfa盐(0.4mmol)和dipea。将反应加热至90℃保持16h，然后冷却至室温。加入水(5ml)，并将有机物萃取到乙酸乙酯(2
×
5ml)中，干燥(na2so4)并浓缩。残余物用硅胶色谱纯化，得到27mg标题化合物。
[0864]
步骤4：3-(2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)乙氧基)苯甲酸：向含有3-(2-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(20mg，0.44mmol)的thf/h2o(4ml/1ml)溶液的小瓶中加入氢氧化锂一水合物(7mg，0.175mmol)并将反应在室温下搅拌16h。除去挥发物，然后用1m hcl酸化残余物。过滤所得固体并干燥，得到标题化合物。
[0865]
以下化合物基本上通过与上述制备i-885相同的方法制备。
实施例133：4-((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-2-羟基丁酸(i-817)的合成
[0866]
步骤1：(2s)-2-(3-氰基-3-羟基丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向(s)-2-(3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(114mg，0.5mmol)的dcm(1ml)溶液中加入et3n(0.1ml)和丙酮羟腈(0.1ml，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过真空浓缩溶液并通过硅胶柱纯化，得到标题产物(120mg)，为无色油状物。ms：[m+1]
+ 255。
[0867]
步骤2：2-羟基-4-((s)-吡咯烷-2-基)丁酸。向(2s)-2-(3-氰基-3-羟丙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.23mmol)的二噁烷(0.8ml)溶液中加入hcl(con.，0.8ml)。将混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，蒸发除去二噁烷。用etoac(0.5ml
×
2)洗涤残余物。收集水相并蒸发，得到粗产物，其未经纯化直接用于下一步。ms：[m+1]
+
174.
[0868]
步骤3：4-((s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)-2-羟基丁酸(i-817)。标题化合物基本上通过与i-664相同的方法制备。ms：[m+1]
+ 435。
[0869]
(s)-4-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)丁-2-炔酸(i-819)的合成
[0870]
步骤1：(s)-2-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向(s)-2-(2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(457mg，2.15mmol)的meoh(4.5ml)溶液中加入k2co3(594mg，4.3mmol)和二唑(480mg，3.22mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过真空浓缩混合物并通过硅胶柱纯化，得到标题产物(330mg)，为无色油状物。ms：[m+1]
+
210.
[0871]
步骤2：(s)-2-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-炔-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在-78℃下，向(s)-2-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(330mg，1.58mmol)的thf(3.5ml)溶液中加入正丁基锂(1.1ml，1.6m的己烷溶液)。30min后，滴加氯甲酸甲酯(0.15ml)的thf(1ml)溶液。将混合物加热至室温并搅拌过夜。然后用nh4cl(饱和，0.5ml)淬灭反应。真空浓缩混合物并通过硅胶柱纯化，得到标题产物(200mg)，为无色油状物。ms：[m+1]
+ 268.
[0872]
(s)-4-(1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)丁-2-炔酸(i-819)基本上通过与i-664相同的方法由(s)-2-(4-甲氧基-4-氧代丁-2-炔-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备。ms：[m+1]
+ 415。实施例134：(s)-3-((1-(7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)-8-苯基喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸(i-863)的合成
[0873]
将(s)-3-((1-(8-溴-7-氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸(14mg，0.03mmol)，na2co3(10mg，0.14mmol)，二噁烷(1ml)和h2o(0.5ml)的混合物用n2吹扫10min。加入tetrakis(1mg，0.001mmol)。将混合物在80℃下搅拌3h。通过真空浓缩混合物并通过硅胶柱纯化，得到i-863(6mg)，为白色固体。ms：[m+1]
+ 477。实施例135：3-(((s)-1-(7,8-二氯-4-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸(i-821)的合成
[0874]
步骤1：(s)-2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。该方法与i-665的合成中的方法相同。
[0875]
步骤2：(s)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)丙酸。该方法与i-665的合成中的方法相同。
[0876]
步骤3：(s)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)丙酸甲酯。该方法与i-665的合成中的方法相同。
[0877]
步骤4：(s)-3-((1-(4,7,8-三氯喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸甲酯。该方法与i-665的合成中的方法相同。
[0878]
步骤5：3-(((s)-1-(7,8-二氯-4-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸甲酯。向小瓶中加入(s)-3-((1-(4,7,8-三氯喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸甲酯(21mg，0.050mmol)，(r)-吡咯烷-3-醇(22mg，0.25mmol)，na2co3(5.3mg，0.050mmol)和dmso(0.5ml)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。简单后处理后，粗产物通过硅胶色谱纯化，得到标题产物(9.2mg)。(ms：[m+1]
+ 454)
[0879]
步骤6：3-(((s)-1-(7,8-二氯-4-((r)-3-羟基吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸。该方法与i-665的合成中的方法相同。(ms：[m+1]
+ 454)。实施例136：(s)-3-((1-(7,8-二氯-4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸(i-825)的合成
(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。该方法与i-665的合成中的方法相同。
[0887]
步骤4：(
±
)3-(((2s,3r)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲氧基)丙酸。该方法与i-665的合成中的方法相同。标题化合物以tfa盐的形式获得(17mg)。(ms：[m+1]
+ 493)实施例138：(s)-3-((1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-7,8-二氯喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸(i-822)的合成
[0888]
步骤1：(s)-3-((1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-7,8-二氯喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸甲酯。向烧瓶中添加(s)-3-((1-(4,7,8-三氯喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸甲酯(104mg，0.25mmol)，1,4-二噁烷(8.0ml)，5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(110mg，0.50mmol)，nahco3(62mg，0.75mmol)，pd(dppf)cl
2-ch2cl2(41mg，0.050mmol)和h2o(1.0ml)。在用n2脱气4次后，将反应混合物在100℃下搅拌6h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用h2o，盐水洗涤并用na2so4干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱纯化，得到标题产物(90mg)。
[0889]
步骤2：(s)-3-((1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-7,8-二氯喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸。该方法与i-636的合成中的方法相同。以游离酸的形式获得标题化合物。(ms：[m+1]
+ 461)。
[0890]
以下化合物基本上通过与用于i-822相同的方法制备。
840)的合成
[0894]
步骤1：(3-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苯基)甲醇。该方法与i-822的合成中的方法相同。
[0895]
步骤2：3-((3-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苄基)氧基)丙酸叔丁酯。该方法与i-665的合成中的方法相同。
[0896]
步骤3：3-((3-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)苄基)氧基)丙酸。该方法与i-825的合成中的方法相同。标题化合物以hcl盐形式获得。(ms：[m+1]
+ 442)。
[0897]
以下化合物基本上通过与用于i-840相同的方法制备。
实施例141：5-氯-2-(3-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(异丙基)氨基)丙氧基)苯甲酸(i-848)的合成
[0898]
步骤1：3-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(异丙基)氨基)丙-1-醇。向2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(1.074g)，3-(异丙基氨基)丙-1-醇(0.53g)和na2co3(0.96g)的混合物中加入dmso(3.4ml)。将所得悬浮溶液在105℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(5ml)稀释并用etoac(20ml)萃取。分离的有机层用盐水洗涤并用无水na2so4干燥。减压浓缩后，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷和etoac(5％meoh)梯度洗脱，得到标题化合物(654mg)，为浅棕色固体。ms：[m+1]
+ 379。
[0899]
步骤2：4-甲基苯磺酸3-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基(异丙基)氨基)丙酯。向3-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(异丙基)氨基)丙-1-醇(654mg)，dmap(45mg)和tscl(228mg)的dcm(10ml)悬浮液中加入tea(0.3ml)。将反应混合物搅拌3h后，用dcm(20ml)稀释。将所得有机溶液用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤并用无水na2so4干燥。减压浓缩得到粗制标题化合物(610mg)，其未经进一步纯化用于下一步。ms：[m+1]
+ 533。
[0900]
步骤3：5-氯-2-(3-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(异丙基)氨基)丙氧基)苯甲酸甲酯。向4-甲基苯磺酸3-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基(异丙基)氨基)丙酯(32mg)和5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(13.5mg)的无水dmf(0.5ml)溶液中加入无水k2co3(10mg)。反应混合物在55℃下搅拌3h后，用水(4ml)和etoac(15ml)稀释。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤并用无水na2so4干燥。减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用己烷和etoac(5％meoh)的梯度洗脱，得到标题化合物(24mg)。ms：[m+1]
+ 547。
[0901]
步骤4：5-氯-2-(3-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(异丙基)氨基)丙氧基)苯甲酸(i-848)。向5-氯-2-(3-((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)(异丙基)氨基)丙氧基)苯甲酸甲酯(24mg)的meoh(0.4ml)和水(0.1ml)悬浮液中加入lioh.h2o(10.2mg)。搅拌1h后，加入thf(0.2ml)。将反应混合物搅拌过夜后得到澄清溶液。通过lc/ms监测反应进程。减压浓缩除去挥发物后，将残余物悬浮于水(0.2ml)中并用hoac(0.015ml)处理。超声处理5min后，离心收集固体并冻干，得到标题化合物(13mg)。ms：[m+1]
+ 533。
[0902]
以下化合物基本上通过与上述i-848相同的方法制备。
实施例142：(s)-3-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸(i-812)的合成
[0903]
步骤1：(s)-1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮。在n2下，向2,7,8-三氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉(200mg)，双(二亚苄基丙酮)钯(0)
(20mg)，rac-binap(14mg)，(s)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(92mg)和cs2co3(441mg)的混合物中加入无水二噁烷(6ml)。通过真空和用n2吹扫将所得混合物脱气三个循环。将所得混合物在100℃下在n2下加热并搅拌过夜。在用etoac进行水性后处理后，将分离的有机层在无水na2so4上干燥。减压浓缩后，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷和etoac(5％meoh)的梯度洗脱，得到标题化合物(28mg)。ms：[m+1]
+ 377。
[0904]
步骤2：(s)-3-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸叔丁酯。按照与i-825的步骤3中所述相同的制备方法，制备标题化合物。ms：[m+1]
+ 505。
[0905]
步骤3：(s)-3-((1-(7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸(i-812)。按照与i-825的步骤4中所述相同的制备方法，制备标题化合物。ms：[m+1]
+ 449。实施例143：2-(3-(((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)甲基)-5-氟苯基)乙酸甲酯(i-890)和2-(3-(((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)甲基)-5-氟苯基)乙酸(i-891)的合成
[0906]
步骤1：2-(3-氟-5-甲基苯基)乙酸甲酯。在0℃下，向2-(3-氟-5-甲基苯基)乙酸(336mg，2mmol)的meoh(4ml)和dmf(0.01ml)溶液中滴加socl2(0.22ml，3mmol)。将溶液加热至室温并搅拌2h。蒸发后，用nahco3(饱和，2ml)淬灭反应，并用etoac(5ml
×
2)萃取。收集有机相并蒸发得到粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步。
[0907]
步骤2：2-(3-(溴甲基)-5-氟苯基)乙酸甲酯。向步骤1的粗产物的ccl4(5ml)溶液中加入nbs(392mg，2.2mmol)和过氧化苯甲酰(10mg)。将混合物在75℃下搅拌过夜。冷却至室温后。将溶液浓缩并通过硅胶柱纯化，得到无色油状的标题产物(150mg)。
[0908]
步骤3：2-(3-(叠氮基甲基)-5-氟苯基)乙酸甲酯。向2-(3-(溴甲基)-5-氟苯基)乙酸甲酯(50mg，0.19mmol)的dmf(1ml)溶液中加入nan3(19mg，0.29mmol)。将混合物在75℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用h2o(2ml)稀释并用etoac(3ml
×
2)萃取。收集有机相并蒸发得到粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步。
[0909]
步骤4：2-(3-(氨基甲基)-5-氟苯基)乙酸甲酯。与i-757基本上相同进行斯托丁格
反应。
[0910]
步骤5：2-(3-(((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)甲基)-5-氟苯基)乙酸甲酯(i-890)。i-890基本上通过与i-664相同的方法制备。ms：[m-1]-457。
[0911]
步骤6：2-(3-(((7,8-二氯-4-(1h-咪唑-1-基)喹啉-2-基)氨基)甲基)-5-氟苯基)乙酸(i-891)。i-891基本上通过与i-714相同的方法制备。ms：[m-1]-443。实施例144：生物学
[0912]
重组cgas蛋白的表达和纯化：将编码人cgas全长或氨基酸147-520的cdna插入到含有框内his6-sumo标签的修饰的pet28a载体中。用0.5mm iptg在18℃过夜诱导携带质粒的大肠杆菌(e.coli)菌株bl21/plys。在纯化his6-sumo-cgas后，通过sumo蛋白酶消化除去his6-sumo标签(sun等人，2013，science339，786)。
[0913]
cgas活性的体外抑制测定：将含有20mm tirs-cl，ph7.5，5mm mgcl2，0.2mg/ml bsa，0.01mg/ml鲱鱼睾丸dna，6.6μm atp，0.1mm gtp，1.5μg/ml重组人cgas(aa147-522)]和在dmso中的测试化合物的系列稀释液的60μl混合物加入到96孔板中，并在37℃温育20min。在反应结束时，加入40μl的kinaseglo max(promega)并用发光计测量化学发光。化合物的抑制作用通过将atp消耗百分比对化合物浓度的对数作图来评价。使用graphpad prism 8(graphpad software，inc.)计算ic
50
值。
[0914]
表2和表3给出了本公开化合物的cgas抑制试验的结果。cgas ic
50
的字母代码包括：a(《2μm)；b(2-30μm)；c(》30μm)。表2.cgas抑制结果
表3.cgas抑制结果
[0915]
测量cgas活性的细胞测定：使用携带在与isg54最小启动子融合的干扰素刺激反应元件(isre)的5个串联重复序列控制下的编码gaussia荧光素酶的基因的报告基因thp1细胞系来测试合成化合物在人细胞中对cgas活性的抑制。将这些细胞以0.3
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106/孔铺在96孔板上，并用化合物或dmso的系列稀释液孵育5min，然后根据制备商的说明书，用2μg/ml
的isd(干扰素刺激dna，45bp dna寡核苷酸)转染或使用lipofectamine 2000(life technology)方法模拟转染。16h后，将来自每个孔的15μl培养基转移到新的板中，向每个孔中加入50μl含有50mm hepes-naoh(ph 6.5)，50mm nacl，10mm edta，1μm儿茶素的溶液，并立即测量发光。将与模拟转染相比发光的倍数增加相对于每种化合物的浓度作图，并使用graphpad计算ic
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。为了评价化合物的特异性，进行相同的程序，除了用2μg/ml poly(i:c)转染细胞或用50单位/ml的仙台病毒(sev)感染细胞外，已知其激活rig-i-mavs途径。特异性抑制性化合物应抑制dna的干扰素诱导，但对poly(i:c)或仙台病毒诱导的干扰素报告基因表达的影响最小。
[0916]
本公开化合物的细胞试验结果列于表4中。cgas ic
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的字母代码包括：a(《2μm)；b(2-10μm)；c(》10μm)。表4.细胞分析结果
[0917]
在本技术中引用的所有出版物，专利，专利申请和其他文件(包括u.s.临时申请no.63/074,446，63/124,713和63/196,146)在此全部引入作为参考，其程度如同每个单独的出版物，专利，专利申请或其他文件被单独指出引入作为参考一样。
[0918]
虽然已经示出和描述了各种具体实施方案，但是应当理解，在不脱离所要求保护的发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变。