用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的N-[(1,3-苯并噁唑-2-基)-杂环]酰胺衍生物的制作方法

本发明涉及具有抗病毒活性的n-杂环酰胺化合物及其对应的衍生物；及其制备；含有它们的药物组合物及其作为药物的潜在用途。本发明涉及式(i)化合物，其中a1至a4、cy、x和r1如下文所述，或其药用盐。乙型肝炎病毒(hbv)是最危险的人类病原体之一。安全有效的疫苗已经问世超过二十年；然而，who估计约有2.57亿人长期感染hbv。如果不进行治疗，慢性乙型肝炎(chb)感染会使宿主易患严重的肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。hbv感染被列为全球最大的未满足医疗需求之一。目前获批的药物对chb治疗的实质性进展做出了贡献；然而，治愈率仍然不到10％。控制病毒感染需要有效的免疫监测。在识别出病毒感染后，宿主先天免疫系统可以在几分钟内作出反应，以阻止病毒复制并限制慢性和持续性感染的发展。从受感染的肝细胞和肝内免疫细胞分泌抗病毒细胞因子对于清除病毒感染至关重要。然而，由于病毒采用各种逃避策略来抵消宿主细胞识别系统和随后的抗病毒反应，慢性感染患者仅表现出微弱的免疫反应。许多观察表明，几种hbv病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号系统和随后的干扰素(ifn)抗病毒活性来抵消初始宿主细胞反应。其中，hbv空亚病毒颗粒(svps，hbsag)的过量分泌可能有助于在chb患者中观察到的免疫耐受状态。持续暴露于hbsag和其他病毒抗原可能导致hbv特异性t细胞功能受损和衰竭(kondo等人.journal of immunology(1993),150,4659-4671；kondo等人.journal of medical virology(2004),74,425-433；fisicaro等人.gastroenterology,(2010),138,682-693；)。此外，据报道，hbsag可抑制免疫细胞功能，包括单核细胞、树突状细胞(dc)和自然杀伤(nk)细胞(op den brouw等人.immunology,(2009b),126,280-289；woltman等人.plos one,(2011),6,e15324；shi等人.j viralhepat.(2012),19,e26-33；kondo等人.isrn gasteroenterology,(2013),文章id935295)。hbsag是chb预后和治疗反应的重要生物标志物。然而，在chb患者中很少能实现hbsag丢失和血清转化。hbsag消失伴或不伴抗-hbsag血清转化仍然是理想的临床治疗终点。目前的疗法，诸如核苷(酸)类似物对抑制hbv dna有效，但对降低hbsag水平无效。核苷(酸)类似物，即使经过长期治疗，已证明hbsag清除率与自然观察到的清除率相当(janssen等人.lancet,(2005),365,123-129；marcellin等人.n。engl.j.med.,(2004),351,1206-1217；buster等人.hepatology,(2007),46,388-394)。因此，迫切需要开发能够有效降低hbsag的新颖治疗剂。(wieland,s.f.&f.v.chisari.j virol,(2005),79,9369-9380；kumar等人.jvirol,(2011),85,987-995；woltman等人.plos one,(2011),6,e15324；op denbrouw等人.immunology,(2009b),126,280-289)。

背景技术：

技术实现思路

1、本发明的目的是新颖式(i)化合物、其制备、基于根据本发明的化合物的药物及其制备以及式(i)化合物作为hbv抑制剂以及用于治疗或预防hbv感染的用途。式(i)化合物显示优良的抗hbv活性。另外，式(i)化合物还显示出良好的安全性和pk概况。

2、本发明涉及式(i)化合物，

3、

4、其中

5、r1是c1-6烷基、c1-6烷基氨基、(c1-6烷基)2氨基、c1-6烷氧基、c3-7环烷基、苯基、杂环基或杂环基c1-6烷基；其中c1-6烷基、c1-6烷基氨基、(c1-6烷基)2氨基、c1-6烷氧基、c3-7环烷基、苯基、杂环基和杂环基c1-6烷基未经取代或经一个或两个或三个独立地选自以下项的取代基取代：氨基羰基、卤代c1-6烷基、c3-7环烷基磺酰基、c1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、c1-6烷基苯基磺酰基、oh、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、c1-6烷基磺亚氨酰基、c1-6烷基磺酰基c1-6烷基、c3-7环烷基c1-6烷基磺亚氨酰基、c3-7环烷基氨基磺酰基、卤代c3-7环烷基氨基磺酰基、c1-6烷基亚磺酰基、c3-7环烷基c1-6烷基磺酰基、c3-7环烷基c1-6烷基亚磺酰基、c3-7环烷基羰基氨基磺酰基和c3-7环烷基磺亚氨酰基；

6、cy是含n的杂环基；其中该含n的杂环基未经取代或经c1-6烷基取代；

7、x是键或ch2；

8、a1是n或cr2；其中r2是h、卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

9、a2是n或cr3；其中r3是h、卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

10、a3是n或cr4；其中r4是h、卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

11、a4是n或cr5；其中r5是h、卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基；

12、或其药用盐。

1.一种式(i)化合物，

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中a1是ch。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中a1、a2、a3和a4不同时为ch。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中cy选自由以下项组成的组：

7.根据权利要求6所述的化合物，或其药用盐，其中当cy是时，x是ch2。

8.根据权利要求6所述的化合物，或其药用盐，其中当cy是时，x是键。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中r1是c1-6烷基、呋喃基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基甲基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基或2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基；其中c1-6烷基、呋喃基、吡啶基、四氢噻喃基和1,1-二氧代硫杂环戊烷基未经取代或经独立地选自以下项取代一次：卤代c1-6烷基、c3-7环烷基磺酰基、c1-6烷基磺酰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基磺亚氨酰基、c3-7环烷基c1-6烷基磺亚氨酰基、c1-6烷基亚磺酰基、c3-7环烷基c1-6烷基磺酰基、c3-7环烷基c1-6烷基亚磺酰基和c3-7环烷基磺亚氨酰基。

10.根据权利要求9所述的化合物，或其药用盐，其中r1是乙基、叔丁基、呋喃基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基甲基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基或2,2-二氧代-2λ6-硫杂螺[3.3]庚烷基；其中乙基、呋喃基、吡啶基、四氢噻喃基和1,1-二氧代硫杂环戊烷基未经取代或经独立地选自以下项取代一次：甲基磺酰基、甲氧基、异丁基磺亚氨酰基、乙基磺酰基、异丁基磺酰基、cf3、环丙基甲基磺亚氨酰基、环丙基甲基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、环丙基甲基磺酰基、环丙基磺酰基、甲基、乙基亚磺酰基和环丙基磺亚氨酰基。

11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

12.根据权利要求11所述的化合物，其中

13.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其选自

14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其选自

15.一种用于制备根据权利要求1至14中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：

16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。

17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。

18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物用于治疗或预防hbv感染的用途。

19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物用于制备用于治疗或预防hbv感染的药物的用途。

20.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物用于抑制hbeag的用途。

21.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物用于抑制hbsag的用途。

22.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物用于抑制hbv dna的用途。

23.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防hbv感染。

24.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其根据权利要求15所述的方法进行制备。

25.一种用于治疗或预防hbv感染的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至14中任一项中所定义的化合物。