截短侧耳素的纯化方法与流程

本公开涉及药物化学、药理学以及兽医学和人类医学。

背景技术：

0、背景

1、截短侧耳素(pleuromutilins)属于目前可供兽医学使用的最现代和最有效的抗微生物剂。它们最著名的代表包括泰妙菌素(tiamulin)和沃尼妙林(valnemulin)。这两种物质可以非常成功地对抗动物的呼吸器官和消化道的整个范围的感染性细菌疾病。

2、截短侧耳素的活性谱包括，例如，病原体，如streptococcus aronson、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、关节炎支原体(mycoplasma arthritidis)、牛生殖道支原体(mycoplasma bovigenitalium)、牛乳房炎支原体(mycoplasma bovimastitidis)、牛鼻支原体(mycoplasma bovirhinis)、支原体属(mycoplasma sp.)、犬支原体(mycoplasmacanis)、猫支原体(mycoplasma felis)、发酵支原体(mycoplasma fermentans)、鸡支原体(mycoplasma gallinarum)、鸡败血支原体(mycoplasma gallisepticum)、颗粒性无胆甾原体(a.granularum)、人支原体(mycoplasma hominis)、猪鼻支原体(mycoplasmahyorhinis)、actinobacillus laidlawii、火鸡支原体(mycoplasma meleagridis)、溶神经支原体(mycoplasma neurolyticum)、肺炎支原体(mycoplasma pneumonia)和猪肺炎支原体(mycoplasma hyopneumoniae)。

3、wo/2004/015122 a1公开了一种制备一种或多种截短侧耳素的方法，其包括以下步骤：a)在液体培养基中培养产生截短侧耳素的微生物；和b)用水不混溶性有机溶剂从未过滤的培养基中提取截短侧耳素。

4、wo/2018/146264 a1公开了借助结晶和/或重结晶纯化截短侧耳素的方法。该方法在乙酸异丙酯存在下进行。

技术实现思路

1.纯化截短侧耳素类化合物的方法，所述方法包括在溶剂存在下用亲核试剂处理包含截短侧耳素和一种或多种杂质的组合物以生成包含截短侧耳素和一种或多种杂质-亲核试剂反应加合物的组合物。

2.权利要求1的方法，其中所述截短侧耳素类化合物是截短侧耳素。

3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述一种或多种杂质包含截短侧耳素-2，3-环氧化物。

4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述亲核试剂是对甲苯磺酸或富马酸。

5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯或乙酸丁酯。

6.权利要求1-5任一项的方法，其中所述方法在大约60℃下进行。

7.权利要求1-6任一项的方法，其中所述一种或多种杂质-亲核试剂反应加合物具有至少一种选自以下的化合物：

8.权利要求1-6任一项的方法，其进一步包括从所述一种或多种杂质-亲核试剂反应加合物的至少一种中纯化截短侧耳素。

9.权利要求1-8任一项的方法，其中在分离截短侧耳素类化合物之前，用碱(例如koh或naoh)处理包含截短侧耳素和一种或多种杂质-亲核试剂反应加合物的组合物。

10.包含截短侧耳素或其盐的组合物，其含有≤0.5％(5000ppm)的式(5)的化合物，优选≤0.1％(1000ppm)的式(5)的化合物，更优选≤0.05％(500ppm)的式(5)的化合物，再更优选≤0.01％(100ppm)的式(5)的化合物

11.包含泰妙菌素或其盐的组合物，其含有≤0.5％(5000ppm)的式(4)的化合物，优选≤0.1％(1000ppm)的式(4)的化合物，更优选≤0.05％(500ppm)的式(4)的化合物，再更优选≤0.01％(100ppm)的式(4)的化合物

12.权利要求11的组合物，其中所述泰妙菌素或其盐是泰妙菌素富马酸氢盐。

13.组合物，其包含截短侧耳素和至少一种选自以下的化合物

14.从式(5)的化合物中纯化截短侧耳素或其盐的方法

15.权利要求14任一项的方法，其中所述一种或多种反应加合物具有至少一种选自以下的化合物：

16.从式(4)的化合物中纯化泰妙菌素或其盐的方法，

17.权利要求16的方法，其中所述泰妙菌素或其盐是泰妙菌素富马酸氢盐。

18.权利要求14-17任一项的方法，其中所述亲核试剂是对甲苯磺酸或富马酸。

19.权利要求16-18任一项的方法，其中所述一种或多种反应加合物具有至少一种选自以下的化合物：