化合物及其在治疗速激肽受体介导的病症中的用途的制作方法

本发明涉及化合物及其在治疗由速激肽受体(例如速激肽受体2)介导的病症中的用途。

背景技术：

1、速激肽神经肽受体家族由三种g蛋白偶联受体(gpcr)组成：速激肽受体(tachykinin receptor,tacr)1、tacr2和tacr3，也称为神经激肽受体1-3(nk1-3r)。速激肽受体的内源性配体是作为nk1r的优选配体的神经肽物质p(sp)、作为nk2r的优选配体的神经激肽a(nka)和作为nk3r的优选配体的神经激肽b。所述内源性配体对其受体都不是特异性的。因此，每个肽配体可以交叉激活速激肽受体家族的所有成员，效力接近于其优选受体的效力。激活后，速激肽受体优先与gq偶联，产生细胞内三磷酸肌醇(ip3)信号传导反应。此外，所有受体也可以与gs偶联并诱导camp积累，尽管其效力低于gq激活。

2、肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病是多因素疾病。这些疾病都是相互关联的，确切的病理机制尚不清楚。

3、人们普遍认为肥胖是由能量摄入和能量消耗(ee)之间的失衡引起的。因此，增加高热量摄入并伴有不活动被认为是肥胖的主要驱动因素。除了能量失衡外，高循环胰岛素水平，如胰岛素抵抗所见，被认为会由于胰岛素介导的营养储存增加而增强体重增加。

4、胰岛素抵抗是身体细胞不正确响应内分泌激素胰岛素的一种病况。胰岛素的作用是让身体细胞吸收葡萄糖，葡萄糖将被用作能量燃料或作为脂肪储存。这意味着，当面临胰岛素抵抗时，身体更有可能在血液中积累葡萄糖，从而导致血糖升高(高血糖症)。因此，为了试图应对高血糖症，身体会产生更多的胰岛素，因此与健康个体相比，胰岛素抵抗的个体通常会产生更多胰岛素。

5、糖尿病是一种身体产生胰岛素的细胞无法满足胰岛素调节血糖的需求的疾病。一般来说，糖尿病可以分为三种不同类型：妊娠期糖尿病，即妊娠期发生的糖尿病；1型糖尿病，这是一种自身免疫性病症，其中β细胞被破坏，个体无法产生胰岛素；2型糖尿病，最常见的糖尿病形式，是由进行性β细胞损失和胰岛素抵抗引起。2型糖尿病的β细胞损失被认为是由胰岛素需求增加引起的β细胞衰竭，以及血糖和循环脂肪酸升高引起的细胞损伤共同引起的。

6、由于肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病的相互联系，以能量消耗为目标的治疗，即通过激活b/bat，将有可能治疗这三种病症。因此，增加的能量消耗有可能通过减少能量储存来治疗肥胖，通过降低空腹血糖来治疗胰岛素抵抗，和通过降低空腹血糖本身来治疗糖尿病，并通过减少胰岛素需求来保护β细胞免受衰竭。

7、棕色和米色脂肪组织(b/bat)可以通过冷暴露而受到生理刺激，从而显著消耗血液中的葡萄糖和甘油三酯衍生的脂肪酸，并增加能量消耗。典型地，棕色和米色脂肪组织在gs偶联的β-肾上腺素能gpcr的刺激下被激活，以引发细胞内camp反应，该反应激活脂解、从外周摄取葡萄糖和脂质，并通过激活解偶联蛋白1来解偶联线粒体中的电子传递链。激活的棕色和米色脂肪组织对脂质和葡萄糖的摄取优于任何其他组织，因此这些组织的激活对于开发肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病的疗法具有吸引力。

8、目前在人类中激活b/bat的尝试集中在β-肾上腺素能/camp通路上。事实证明，这种通路能够诱导大量的ee，但同时会增加不期望的副作用，如心率、血压和血糖(高血糖症)。

9、除了b/bat激活外，nk2r和配体nka还能够激活内脏平滑肌上的nk2r，并刺激结肠和膀胱的收缩。nk2r激活的收缩活性在包括大鼠、狗、猪和人类在内的物种中是保守的。

10、对小鼠、大鼠、狗和猕猴的几项研究表明，nk2r激动剂是胃肠道和膀胱促动力剂，通过激活位于平滑肌细胞上的nk2r引起剂量依赖性平滑肌收缩。呕吐和低血压是由nk1r交叉激活引起的常见副作用，因此，需要开发nk2r特异性激动剂来减少这些疗法的副作用。

技术实现思路

1、本发明人已经开发了一系列靶向速激肽/神经激肽受体2(nk2r)的化合物。nk2r是速激肽g蛋白偶联受体(gpcr)家族的成员，该家族还包含速激肽/神经激肽受体1和3(nk1r和nk3r)。nk2r的内源性配体是神经激肽a(nka)，而物质p和神经激肽b分别是nk1r和nk3r的内源性配体。nka是一种10个氨基酸的局部作用神经肽，主要在肠嗜铬细胞中产生，已知可激活平滑肌收缩。nk2r优先与gq蛋白偶联，但也可以募集gs和gβ-γ和β-抑制蛋白(arrestin)。tacr2 mrna表达的主要器官是肾上腺(小鼠)和胃肠道(人类和小鼠)。

2、本发明人提供了nk2r的化学稳定激动剂的合成，作为能量消耗的激活剂，用于治疗nk2r介导的病症，例如选自肥胖、功能性排尿障碍、糖尿病(例如ii型糖尿病)和糖尿病相关病症的nk2r介导的病症。

3、在第一方面，提供了式(i)的化合物：

4、(a)-(b)(i)，

5、其中

6、(a)是包含通式x1x2x3x4x5x6x7的氨基酸序列的肽，其中

7、x1选自天冬氨酸(d)和谷氨酸(e)；

8、x2选自赖氨酸(k)、精氨酸(r)和组氨酸(h)；

9、x3选自酪氨酸(y)、苯丙氨酸(f)、间-酪氨酸(m-y)、缬氨酸(v)、色氨酸(w)、蛋氨酸(m)、亮氨酸(l)、异亮氨酸(i)和丙氨酸(a)；

10、x4选自缬氨酸(v)、苏氨酸(t)、丝氨酸(s)、天冬酰胺(n)、谷氨酰胺(q)、甘氨酸(g)和丙氨酸(a)；

11、x5选自甘氨酸(g)、2-氨基异丁酸(aib)、丝氨酸(s)、丙氨酸(a)、缬氨酸(v)、亮氨酸(l)、β-丙氨酸(ba)和异亮氨酸(i)；

12、x6选自亮氨酸(l)、异亮氨酸(i)、丙氨酸(a)和n-甲基亮氨酸(me-leu)；并且

13、x7选自正亮氨酸(nle)、methoxinine(mox)、蛋氨酸(m)、4-氟苯丙氨酸(4ff)和4-甲氧基苯丙氨酸(4meof)；

14、(b)是通式(ii)的缀合部分

15、fa-lg(ii)，

16、其中

17、fa是c10-c20脂肪酸，任选地被一个或多个羧酸基团取代，

18、lg是将(b)共价连接到肽(a)的连接基团，

19、并且其中(b)与末端氨基酸或与非末端氨基酸共价连接。

20、在第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文定义的化合物和一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂和/或稀释剂。

21、在第三方面，提供了如本文定义的化合物用作药物。

22、在第四方面，提供了一种用于治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括施用本文所述的化合物，用于治疗nk2r介导的病症。

23、在第五方面，提供了一种调节nk2r活性的方法，所述方法包括使nk2r与本文定义的化合物接触。

24、在第六方面，提供了本文定义的化合物在制备用于治疗代谢病症的药物中的用途。