PDE4降解剂、药物组合物和治疗应用的制作方法

本文提供磷酸二酯酶4(pde4)降解剂及其药物组合物。本文还提供了它们用于治疗、预防或改善pde-4介导的疾病、病症或病状的一种或多种症状的方法。

背景技术：

1、蛋白质功能失常或蛋白质失衡是许多疾病状态的标志。例如，免疫系统的功能由促炎症和抗炎症介质或细胞因子的活动微妙地被平衡。一些细胞因子会促进炎症(促炎细胞因子)，而另一些细胞因子则抑制促炎细胞因子的活性(抗炎细胞因子)。例如，白细胞介素-4(il-4)、白细胞介素-10(il-10)和白细胞介素-13(il-13)是b-淋巴细胞的强效激活剂，同时也是抗炎剂。它们之所以是抗炎细胞因子，是因为它们能够抑制例如白细胞介素-1(il-1)、肿瘤坏死因子(tnf)和趋化因子等促炎细胞因子的基因。

2、这些细胞因子的非调控活动会导致严重的炎症病状。例如，当免疫系统细胞(淋巴细胞和巨噬细胞)对"自身"过敏时，就会产生自身免疫性疾病。在这一系统中，淋巴细胞和巨噬细胞通常受到控制。然而，当出现仍无法解释的诱因时，系统可能会对人体自身组织产生误导。一种假说是，淋巴细胞识别出模仿"自身"的抗原，免疫系统的不同组成部分发生一连串激活，最终导致组织破坏。基因遗传素质也被认为是自身免疫性疾病的原因。

3、例如，磷酸二酯酶4(pde4)通过降解环磷酸腺苷(camp)部分参与炎症细胞的细胞因子产生、血管生成以及例如角化细胞等其他类型细胞的功能特性。camp是调节炎症反应的重要第二信使。因此，pde4抑制剂可阻止多种细胞类型中多种促炎细胞因子和趋化因子的合成，如肿瘤坏死因子α(tnf-α)、白细胞介素-23(il-23)、趋化因子配体9(cxcl9，又称干扰素γ诱导单核因子(mig))和趋化因子配体10(cxcl10，又称干扰素γ诱导蛋白10(ip10))，并可能干扰白三烯b4、诱导型一氧化氮合酶和基质金属蛋白酶的产生。这种干扰可减少银屑病和其他炎症和/或自身免疫性疾病，如关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、白塞病、炎症性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、银屑病、特应性皮炎和接触性皮炎中的某些炎症过程，如树突状细胞浸润、表皮皮肤增厚和关节破坏。

4、银屑病是一种自身免疫性皮肤病，由促炎症细胞因子、干扰素γ(ifn-γ)和tnf-α引起。银屑病免疫反应涉及单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞和t细胞，它们都会导致角质形成细胞异常增殖。抑制pde4可减少多种介质的产生，包括tnf-α、ifn-γ、cxcl9、cxcl10、白细胞介素-2(il-2)、白细胞介素-12(il-12)、白细胞介素-23(il-23)、巨噬细胞炎症蛋白-1-alpha(mip-1α)、单核细胞趋化蛋白-1(mcp1)、来自pbmcs的巨噬细胞-集落刺激因子(mcp1)。因此，仍然需要小分子pde4调节剂作为治疗炎症性疾病的有效疗法。

技术实现思路

1、本文提供式(i)化合物：

2、

3、或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：

4、l是连接体；

5、x是-ch2-或-co-；

6、y是c1-6亚烷基或c3-10亚环烷基；

7、re是e3泛素连接酶结合部分；

8、r1是(i)c1-6烷基,c1-6杂烷基,c2-6烯基,c2-6炔基,c3-10环烷基,c6-14芳基,c7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；或(ii)–or1a或–nr1br1c；

9、r2是氢或氘；

10、r3a,r3d,和r3e各自独立地为：(i)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(ii)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–c(o)r1a,–c(o)or1a,–c(o)nr1br1c,–c(o)sr1a,–c(nr1a)nr1br1c,–c(s)r1a,–c(s)or1a,–c(s)nr1br1c,–

11、or1a,–oc(o)r1a,–oc(o)or1a,–oc(o)nr1br1c,–oc(o)sr1a,–oc(nr1a)nr1br1c,–oc(s)r1a,–oc(s)or1a,–oc(s)nr1br1c,–os(o)r1a,–os(o)2r1a,–os(o)nr1br1c,–os(o)2nr1br1c,–nr1br1c,–nr1ac(o)r1d,–nr1ac(o)or1d,–nr1ac(o)nr1br1c,–nr1ac(o)sr1d,–nr1ac(nr1d)nr1br1c,–nr1ac(s)r1d,–nr1ac(s)or1d,–nr1ac(s)nr1br1c,–nr1as(o)r1d,–nr1as(o)2r1d,–nr1as(o)nr1br1c,–nr1as(o)2nr1br1c,–sr1a,–s(o)r1a,–s(o)2r1a,–s(o)nr1br1c,或–s(o)2nr1br1c；

12、r3b和r3c各自独立地为(i)c1-6烷基,c1-6杂烷基,c2-6烯基,c2-6炔基,c3-10环烷基,c6-14芳基,c7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；

13、各r4a独立地为：(i)氘、氰基、卤基或硝基；(ii)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–c(o)r1a,–c(o)or1a,–c(o)nr1br1c,–c(o)sr1a,–c(nr1a)nr1br1c,–c(s)r1a,–c(s)or1a,–c(s)nr1br1c,–or1a,–oc(o)r1a,–oc(o)or1a,–oc(o)nr1br1c,–oc(o)sr1a,–oc(nr1a)nr1br1c,–oc(s)r1a,–oc(s)or1a,–oc(s)nr1br1c,–os(o)r1a,–os(o)2r1a,–os(o)nr1br1c,–os(o)2nr1br1c,–nr1br1c,–nr1ac(o)r1d,–nr1ac(o)or1d,–nr1ac(o)nr1br1c,–nr1ac(o)sr1d,–nr1ac(nr1d)nr1br1c,–nr1ac(s)r1d,–nr1ac(s)or1d,–nr1ac(s)nr1br1c,–nr1as(o)r1d,–nr1as(o)2r1d,–nr1as(o)nr1br1c,–nr1as(o)2nr1br1c,–sr1a,–s(o)r1a,–s(o)2r1a,–s(o)nr1br1c或–s(o)2nr1br1c；

14、r1a,r1b,r1c,和r1d各自独立地为氢，氘，c1-6烷基,c1-6杂烷基,c2-6烯基,c2-6炔基,c3-10环烷基,c6-14芳基,c7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；并且

15、a为整数0,1,2,3,或4；

16、其中，每个烷基、亚烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基q取代，其中每个q独立选自：(a)氘、氰基、卤基、亚氨基、硝基和氧代；(b)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中每个进一步任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基qa取代；和(c)–c(o)ra,–c(o)ora,–c(o)nrbrc,–c(o)sra,–c(nra)nrbrc,–c(s)ra,–c(s)ora,–c(s)nrbrc,–ora,–oc(o)ra,–oc(o)ora,–oc(o)nrbrc,–oc(o)sra,–oc(nra)nrbrc,–oc(s)ra,–oc(s)ora,–oc(s)nrbrc,–op(o)(ora)ord,–os(o)ra,–os(o)2ra,–os(o)nrbrc,–os(o)2nrbrc,–nrbrc,–nrac(o)rd,–nrac(o)ord,–nrac(o)nrbrc,–nrac(o)srd,–nrac(nrd)nrbrc,–nrac(s)rd,–nrac(s)ord,–nrac(s)nrbrc,–nras(o)rd,–nras(o)2rd,–nras(o)nrbrc,–nras(o)2nrbrc,–sra,–s(o)ra,–s(o)2ra,–s(o)nrbrc和–s(o)2nrbrc，其中每个ra,rb,rc,和rd独立地为(i)氢或氘；(ii)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每个任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基qa取代；或(iii)rb和rc与它们所连接的n原子一起形成杂环基，所述杂环基被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基qa任选取代；

17、其中每个qa独立选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基、亚氨基和氧代；(b)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–c(o)re,–c(o)ore,–c(o)nrfrg,–c(o)sre,–c(nre)nrfrg,–c(s)re,–c(s)ore,–c(s)nrfrg,–ore,–oc(o)re,–oc(o)ore,–oc(o)nrfrg,–oc(o)sre,–oc(nre)nrfrg,–oc(s)re,–oc(s)ore,–oc(s)nrfrg,–op(o)(orf)org,–os(o)re,–os(o)2re,–os(o)nrfrg,–os(o)2nrfrg,–nrfrg,–nrec(o)rh,–nrec(o)orf,–nrec(o)nrfrg,–nrec(o)srf,–nrec(nrh)nrfrg,–nrec(s)rh,–nrec(s)orf,–nrec(s)nrfrg,–nres(o)rh,–nres(o)2rh,–nres(o)nrfrg,–nres(o)2nrfrg,–sre,–s(o)re,–s(o)2re,–s(o)nrfrg和–s(o)2nrfrg；其中re,rf,rg,和rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)c1-6烷基,c2-6烯基,c2-6炔基,c3-10环烷基,c6-14芳基,c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)rf和rg与它们所连接的n原子一起形成杂环基。

18、本文提供式(ia)化合物：

19、

20、或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：

21、l是连接体；

22、re是e3泛素连接酶结合部分；

23、各r5a独立地为：(i)氘、氰基、卤基或硝基；(ii)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–c(o)r1a,–c(o)or1a,–c(o)nr1br1c,–c(o)sr1a,–c(nr1a)nr1br1c,–c(s)r1a,–c(s)or1a,–c(s)nr1br1c,–or1a,–oc(o)r1a,–oc(o)or1a,–oc(o)nr1br1c,–oc(o)sr1a,–oc(nr1a)nr1br1c,–oc(s)r1a,–oc(s)or1a,–oc(s)nr1br1c,–os(o)r1a,–os(o)2r1a,–os(o)nr1br1c,–os(o)2nr1br1c,–nr1br1c,–nr1ac(o)r1d,–nr1ac(o)or1d,–nr1ac(o)nr1br1c,–nr1ac(o)sr1d,–nr1ac(nr1d)nr1br1c,–nr1ac(s)r1d,–nr1ac(s)or1d,–nr1ac(s)nr1br1c,–nr1as(o)r1d,–nr1as(o)2r1d,–nr1as(o)nr1br1c,–nr1as(o)2nr1br1c,–sr1a,–s(o)r1a,–s(o)2r1a,–s(o)nr1br1c或–s(o)2nr1br1c；

24、r6为氢，c1-6烷基,c1-6杂烷基,c2-6烯基,c2-6炔基,c3-10环烷基,c6-14芳基,c7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；

25、r7a,r7b,r7c,和r7d各自独立地为：(i)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(ii)c1-6烷基,c1-6杂烷基,c2-6烯基,c2-6炔基,c3-10环烷基,c6-14芳基,c7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；或(iii)–c(o)r1a,–c(o)or1a,–c(o)nr1br1c,–c(o)sr1a,–c(nr1a)nr1br1c,–c(s)r1a,–c(s)or1a,–c(s)nr1br1c,–or1a,–oc(o)r1a,–oc(o)or1a,–oc(o)nr1br1c,–oc(o)sr1a,–oc(nr1a)nr1br1c,–oc(s)r1a,–oc(s)or1a,–oc(s)nr1br1c,–os(o)r1a,–os(o)2r1a,–os(o)nr1br1c,–os(o)2nr1br1c,–nr1br1c,–nr1ac(o)r1d,–nr1ac(o)or1d,–nr1ac(o)nr1br1c,–nr1ac(o)sr1d,–nr1ac(nr1d)nr1br1c,–nr1ac(s)r1d,–nr1ac(s)or1d,–nr1ac(s)nr1br1c,–nr1as(o)r1d,–nr1as(o)2r1d,–nr1as(o)nr1br1c,–nr1as(o)2nr1br1c,–sr1a,–s(o)r1a,–s(o)2r1a,–s(o)nr1br1c或–s(o)2nr1br1c；

26、r1a,r1b,r1c,和r1d各自独立地为氢，氘，c1-6烷基,c1-6杂烷基,c2-6烯基,c2-6炔基,c3-10环烷基,c6-14芳基,c7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；并且

27、b为整数0,1,2,3,或4；

28、其中，每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基q取代，其中每个q独立选自：(a)氘、氰基、卤基、亚氨基、硝基和氧代；(b)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中每个进一步任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基qa取代；和(c)–c(o)ra,–c(o)ora,–c(o)nrbrc,–c(o)sra,–c(nra)nrbrc,–c(s)ra,–c(s)ora,–c(s)nrbrc,–ora,–oc(o)ra,–oc(o)ora,–oc(o)nrbrc,–oc(o)sra,–oc(nra)nrbrc,–oc(s)ra,–oc(s)ora,–oc(s)nrbrc,–op(o)(ora)ord,–os(o)ra,–os(o)2ra,–os(o)nrbrc,–os(o)2nrbrc,–nrbrc,–nrac(o)rd,–nrac(o)ord,–nrac(o)nrbrc,–nrac(o)srd,–nrac(nrd)nrbrc,–nrac(s)rd,–nrac(s)ord,–nrac(s)nrbrc,–nras(o)rd,–nras(o)2rd,–nras(o)nrbrc,–nras(o)2nrbrc,–sra,–s(o)ra,–s(o)2ra,–s(o)nrbrc和–s(o)2nrbrc，其中每个ra,rb,rc,和rd独立地为(i)氢或氘；(ii)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每个任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基qa取代；或(iii)rb和rc与它们所连接的n原子一起形成杂环基，所述杂环基被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基qa任选取代；

29、其中每个qa独立选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基、亚氨基和氧代；(b)c1-6烷基、c1-6杂烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–c(o)re,–c(o)ore,–c(o)nrfrg,–c(o)sre,–c(nre)nrfrg,–c(s)re,–c(s)ore,–c(s)nrfrg,–ore,–oc(o)re,–oc(o)ore,–oc(o)nrfrg,–oc(o)sre,–oc(nre)nrfrg,–oc(s)re,–oc(s)ore,–oc(s)nrfrg,–op(o)(orf)org,–os(o)re,–os(o)2re,–os(o)nrfrg,–os(o)2nrfrg,–nrfrg,–nrec(o)rh,–nrec(o)orf,–nrec(o)nrfrg,–nrec(o)srf,–nrec(nrh)nrfrg,–nrec(s)rh,–nrec(s)orf,–nrec(s)nrfrg,–nres(o)rh,–nres(o)2rh,–nres(o)nrfrg,–nres(o)2nrfrg,–sre,–s(o)re,–s(o)2re,–s(o)nrfrg和–s(o)2nrfrg；其中re,rf,rg,和rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)c1-6烷基,c2-6烯基,c2-6炔基,c3-10环烷基,c6-14芳基,c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)rf和rg与它们所连接的n原子一起形成杂环基。

30、本文还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(i)或式(ia)化合物，或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及药学上可接受的赋形剂。

31、此外，本文提供一种治疗、预防或改善受试者的由磷酸二酯酶4(pde4)介导的病症、疾病或病状的一种或多种症状的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i)或式(ia)的化合物，或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

32、本文另外提供一种治疗、预防或改善受试者的炎症性疾病的一种或多种症状的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i)或式(ia)的化合物，或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。

33、本文提供一种抑制pde4活性的方法，其包含使所述pde4与有效量的式(i)或式(ia)的化合物，或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药接触。

34、本文提供一种诱导pde4降解的方法，其包含使所述pde4与有效量的式(i)或式(ia)的化合物，或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药接触。