三氟甲基取代的磺酰胺类选择性BCL-2抑制剂的制作方法

三氟甲基取代的磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
1.本技术是以下申请的分案申请：申请日2019年03月29日；申请号：201980021318.9；发明名称：“三氟甲基取代的磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂”。
2.相关申请的交叉引用
3.本技术要求于2018年3月30日向中国国家知识产权局提交的第201810297914.7号中国专利申请的优先权和权益及2018年9月30日向中国国家知识产权局提交的第201811161184.4号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
4.本技术涉及选择性抑制抗凋亡蛋白bcl-2的化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗与抗凋亡蛋白bcl-2相关疾病例如癌症中的用途。


背景技术：

5.bcl-2蛋白分为三个家族：bcl-2家族(其家族成员包括bcl-2、bcl-xl等)、bax家族和bh3-only家族，其中bcl-2家族起着抗细胞凋亡的作用，后两个家族的成员起着促细胞凋亡的作用。
6.抗细胞凋亡bcl-2族蛋白与许多疾病有关并且正被研究作为潜在的治疗药物目标。用于介入疗法的这些目标包括，例如，bcl-2族蛋白bcl-2和bcl-xl等。最近，bcl-2族蛋白的抑制剂已经报道于wo2012071374、wo2010138588、wo2010065865。虽然其中教导了具有对靶蛋白高结合的抑制剂，但化合物结合亲合力仅仅是许多待考虑的参数之一。一个目标是产生这样的化合物：其相对于另一种蛋白，优先地结合到一种蛋白，即对其的选择性。为显示这种选择性，周知的是化合物显示对特定的蛋白的高结合亲合力，以及对另一成员的较低的结合亲合力。
7.已经公开的bcl-2抑制剂，它们相对于抗细胞凋亡bcl-xl蛋白及抗细胞凋亡bcl-2蛋白选择性不高，并且由此产生较大可能性的副作用，其特征为抑制抗细胞凋亡bcl-xl蛋白，产生如血小板减少等副作用。
8.本技术包括的化合物，相对于抗细胞凋亡bcl-2蛋白及抗细胞凋亡bcl-xl蛋白，其显示出较高的选择性，且抑制抗细胞凋亡bcl-2蛋白活性方面也具有较好性能。同时，还具有较好的肝微粒体稳定性，以及优化的药代动力学参数，具有更好的成药前景。
9.发明详述
10.一方面，本技术涉及式i化合物或其药学上可接受的盐，
或-so2c
1-6
烷基取代的5-6元环，所述环选自杂环烷基或环烷基。
24.在进一步的实施方案中，本技术涉及式i化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
[0025][0026]
其中，
[0027]
x选自n；
[0028]
r1选自氢或c
1-6
烷基；
[0029]
r2选自-c
1-6
亚烷基-r3；
[0030]
r3选自-n(c
1-6
烷基)2、-cooc
1-6
烷基或任选地被c
1-6
烷基取代的5-6元杂环烷基。
[0031]
在一些实施方案中，所述杂环烷基中的杂原子选自氧、氮或硫，其中优选杂原子数目为1个或2个。
[0032]
在一些实施方案中，所述杂环烷基中的杂原子选自氧、氮，其中优选杂原子数目为1个或2个。
[0033]
在一些实施方案中，所述杂环烷基中的杂原子选自氧，其中优选杂原子数目为1个或2个。
[0034]
在一些实施方案中，所述5-6元环选自6元环。
[0035]
在一些实施方案中，所述5-6元环选自二氧六环、吗啉、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢吡咯、四氢呋喃或环己烷。
[0036]
在一些实施方案中，所述5-6元环选自二氧六环、吗啉、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢呋喃或环己烷。
[0037]
在一些实施方案中，所述5-6元环选自二氧六环、吗啉、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、或环己烷。
[0038]
在一些实施方案中，所述5-6元环选自二氧六环、吗啉、哌啶、或四氢吡喃。
[0039]
在一些实施方案中，所述5-6元环选自二氧六环、或四氢吡喃。
[0040]
在一些实施方案中，x选自n。
[0041]
在一些实施方案中，x选自o，且r1不存在。
[0042]
在一些实施方案中，r1选自氢。
[0043]
在一些实施方案中，r1选自c
1-4
烷基。
[0044]
在一些实施方案中，r1选自甲基、乙基。
[0045]
在一些实施方案中，r2中的c
1-6
亚烷基选自c
1-4
亚烷基；在一些实施方案中，上述c1-6
亚烷基选自c
1-3
亚烷基；在一些实施方案中，上述c
1-6
亚烷基选自-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2(ch3)-或-ch2ch2ch
2-。
[0046]
在一些实施方案中，r2选自-(ch2)
n-r3，其中，n选自0、1、2、3或4；或者n选自1、2或3；或者n选自1或2。
[0047]
在一些实施方案中，r3选自-n(c
1-4
烷基)2、-cooc
1-4
烷基或任选地被c
1-4
烷基、-oc
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基-oc
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基-n(c
1-4
烷基)2或-so2c
1-4
烷基取代的5-6元环，所述环选自杂环烷基或环烷基。
[0048]
在一些实施方案中，r3选自任选地被c
1-4
烷基、-oc
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基-oc
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基-n(c
1-4
烷基)2或-so2c
1-4
烷基取代的5-6元环，所述环选自杂环烷基或环烷基；在一些实施方案中，r3选自任选地被c
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基、或-coc
1-4
烷基-oc
1-4
烷基取代的5-6元环，所述环选自杂环烷基。
[0049]
在一些实施方案中，r3选自-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2、-cooch2ch3、或任选地被甲基、乙基、-och3、-coch3、-coch(ch3)2、-coch2och3、-coch2n(ch3)2或-so2ch3取代的5-6元环，所述5-6元环选自杂环烷基或环烷基。
[0050]
在一些实施方案中，r3选自任选地被甲基、乙基、-och3、-coch3、-coch(ch3)2、-coch2och3、-coch2n(ch3)2或-so2ch3取代的5-6元环，所述5-6元环选自杂环烷基或环烷基。
[0051]
在一些实施方案中，r3选自-n(c
1-3
烷基)2、-cooc
1-3
烷基或任选地被c
1-3
烷基、-oc
1-3
烷基、-coc
1-3
烷基、-coc
1-2
烷基-oc
1-3
烷基、-coc
1-3
烷基-n(c
1-3
烷基)2或-so2c
1-3
烷基取代的5-6元环，所述环选自杂环烷基或环烷基；优选所述环选自二氧六环、吗啉、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢吡咯、四氢呋喃或环己烷。
[0052]
在一些实施方案中，r3选自-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2、-cooch2ch3、或任选地被甲基、乙基、-och3、-coch3、-coch(ch3)2、-coch2och3、-coch2n(ch3)2或-so2ch3取代的5-6元环，所述5-6元环选自二氧六环、吗啉、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢吡咯、四氢呋喃或环己烷。
[0053]
在一些实施方案中，r3选自-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2、-cooch2ch3、二氧六环、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻喃。
[0054]
在一些实施方案中，r3选自-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2、-cooch2ch3。
[0055]
在一些实施方案中，r3选自二氧六环、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢呋喃。
[0056]
在一些实施方案中，r3选自任选地被c
1-3
烷基、-oc
1-3
烷基、-coc
1-3
烷基、-coc
1-2
烷基-oc
1-3
烷基或-so2c
1-3
烷基取代的二氧六环或四氢吡喃。
[0057]
在一些实施方案中，r3选自任选地被甲基、乙基、-och3、-coch3、-coch(ch3)2、-coch2och3或-so2ch3取代的二氧六环。
[0058]
在一些实施方案中，r3选自二氧六环或四氢吡喃。
[0059]
在一些实施方案中，r3选自任选地被c
1-4
烷基、-oc
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基-oc
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基-n(c
1-4
烷基)2或-so2c
1-4
烷基取代的吗啉、哌啶、四氢吡咯或环己烷。
[0060]
在一些实施方案中，r3选自任选被甲基、乙基、-och3、-coch3、-coch(ch3)2、-coch2och3、-coch2n(ch3)2或-so2ch3取代的吗啉、哌啶、四氢吡咯或环己烷。
[0061]
在一些实施方案中，r3选自任选地被c
1-4
烷基、-oc
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基-oc
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基-n(c
1-4
烷基)2或-so2c
1-4
烷基取代的吗啉、哌啶。
[0062]
在一些实施方案中，r3选自任选被甲基、乙基、-och3、-coch3、-coch(ch3)2、-coch2och3、-coch2n(ch3)2或-so2ch3取代的吗啉、哌啶。
[0063]
在一些实施方案中，r3选自任选地被c
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基、或-coc
1-4
烷基-oc
1-4
烷基取代的吗啉。
[0064]
在一些实施方案中，r3选自任选被甲基、乙基、-coch3、-coch(ch3)2、或-coch2och3取代的吗啉。
[0065]
在一些实施方案中，r3选自任选地被c
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基-oc
1-4
烷基、-coc
1-4
烷基-n(c
1-4
烷基)2或-so2c
1-4
烷基取代的哌啶。
[0066]
在一些实施方案中，r3选自任选被甲基、乙基、-coch3、-coch(ch3)2、-coch2och3、-coch2n(ch3)2或-so2ch3取代的哌啶。
[0067]
在一些实施方案中，当吗啉、哌啶或四氢吡咯被取代时，取代位点在其环的n上。
[0068]
在一些实施方案中，r3选自选自
[0069]
在一些实施方案中，部分选自以下结构：
[0070]
在一些实施方案中，部分选自以下结构：
[0071]
[0072]
[0073][0074]
在一些实施方案中，结构单元选自
[0075]
在一些实施方案中，x选自n，r1选自氢，r2为-(ch2)
n-r3，其中，n选自0、1、2、3或4，r3选自羟基、任选被5-6元杂环烷基取代的5-6元环烷基、任选被c
1-4
烷基取代的5-6元杂环烷基、或二c
1-4
烷基氨基。
[0076]
在一些实施方案中，x选自n，r1选自氢，r2为-(ch2)
n-r3，其中，r3选自羟基、环己烷、被吗啉取代的环己烷、哌啶、被甲基取代的哌啶、四氢吡喃、吗啉、哌嗪、二甲基氨基、或二乙基氨基。其中，n选自0、1、2或3；或者n选自1、2或3。
[0077]
在一些实施方案中，x选自n，r1选自氢，r2为-(ch2)
n-r3，其中，r3选自环己烷、被吗啉取代的环己烷、哌啶、被甲基取代的哌啶、或四氢吡喃；n选自0或1。
[0078]
在一些实施方案中，x选自n，r1选自氢，r2为-(ch2)
n-r3，其中，n选自0、1、2、3或4，r3选自任选被5-6元杂环烷基取代的5-6元环烷基、任选被c
1-4
烷基取代的5-6元杂环烷基、或-n(c
1-4
烷基)2。
[0079]
在一些实施方案中，x选自n，r1选自氢，r2为-(ch2)
n-r3，其中，n选自0、1、2、3或4，r3选自任选被c
1-4
烷基取代的5-6元杂环烷基。
[0080]
在一些实施方案中，x选自n，r1选自氢，r2为-(ch2)
n-r3，其中，n选自0、1、或2，r3选自5-6元杂环烷基。
[0081]
在一些实施方案中，x选自n，r1选自氢，r2为-(ch2)
n-r3，其中，r3选自环己烷、哌啶、被甲基取代的哌啶、四氢吡喃、吗啉、二甲基氨基、或二乙基氨基。其中，n选自0、1、2或3；或者n选自1、2或3。
[0082]
在一些实施方案中，x选自n，r1选自氢，r2为-(ch2)
n-r3，其中，r3选自环己烷、哌啶、被甲基取代的哌啶、或四氢吡喃；n选自0或1。
[0083]
在一些实施方案中，部分选自以下结构：部分选自以下结构：在一些实施方案中，部分选自以下结构：
[0084]
本技术涉及式ii化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
[0085][0086]
其中，x、r1、r2的定义同上述式i化合物。
[0087]
本技术提供以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[0088]
[0089]
[0090]
[0091]
[0092][0093]
本技术提供以下化合物或其药学上可接受的盐：
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100][0101]
另一方面，本技术涉及一种药物组合物，其包含本技术的式(i)或式(ii)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本技术的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
[0102]
另一方面，本技术描述了治疗哺乳动物中与抗凋亡蛋白bcl-2相关疾病的方法，包
括对需要该治疗的哺乳动物、优选人类给予治疗有效量的本技术的式(i)或式(ii)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
[0103]
另一方面，本技术描述了本技术的式(i)或式(ii)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗与抗凋亡蛋白bcl-2相关疾病的药物中的用途。
[0104]
另一方面，本技术描述了本技术的式(i)或式(ii)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗与抗凋亡蛋白bcl-2相关疾病的用途。
[0105]
另一方面，本技术描述了用于预防或者治疗与抗凋亡蛋白bcl-2相关疾病的本技术的式(i)或式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
[0106]
其中，所述与抗凋亡蛋白bcl-2相关疾病选自癌症。所述癌症选自慢性淋巴细胞白血病(cll，chronic lymphocytic leukemia)或b细胞淋巴瘤。
[0107]
定义
[0108]
除非另有说明，本技术中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
[0109]
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
[0110]
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(-ch2ch3)、单取代的(如-ch2ch2f)、多取代的(如-chfch2f、-ch2chf2等)或完全被取代的(-cf2cf3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
[0111]
本文中的c
m-n
，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“c
1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
[0112]
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
[0113]
术语“亚烷基”是指烷基的任意位置除去1个氢而形成的二价基团。例如，术语“c
1-6
亚烷基”的非限制性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、1,3-亚丙基等。
[0114]
术语“烷基”是指通式为c
nh2n+1
的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“c
1-6
烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。再例如术语“c
1-4
烷基”指含有1至4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。
[0115]
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
[0116]
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。
除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个(优选1或2个)独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子的3至7元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
[0117]
术语“治疗”意为将本技术所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
[0118]
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
[0119]
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
[0120]
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
[0121]
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本技术化合物的用量。构成“治疗有效量”的本技术化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
[0122]
术语“药学上可接受的”，是指针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0123]
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
[0124]
术语“药物组合物”是指一种或多种本技术的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本技术的化合物。
[0125]
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
[0126]
词语“包括(comprise)”或“包含(contain)”及其英文变体例如comprises、comprising、contains或containing等应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
[0127]
本技术的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本技术的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
[0128]
本技术还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本技术化合物。可结
合到本技术化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
123
i、
125
i和
36
cl等。
[0129]
某些同位素标记的本技术化合物(例如用3h及
14
c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3h)和碳-14(即
14
c)同位素由于易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如
15
o、
13
n、
11
c和
18
f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本技术化合物。
[0130]
此外，用较重同位素(诸如氘(即2h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
[0131]
本技术化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括在本技术中，如对映异构体和非对映异构体。本技术的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
[0132]
本技术的药物组合物可通过将本技术的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
[0133]
给予本技术化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
[0134]
本技术的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
[0135]
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本技术的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
[0136]
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
[0137]
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品等。
[0138]
本文所述的化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
[0139]
本技术的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本技术的实施例。本技术具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本技术的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本技术的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方
式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
[0140]
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本技术中的羟基)选择合适的保护基，例如，可参考greene's protective groups in organic synthesis(4th ed).hoboken,new jersey:john wiley&sons,inc.。
[0141]
在一些实施方案中，本技术式i的化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线用本领域的标准方法来制备：
[0142]
路线1：
[0143][0144][0145]
路线2：
[0146][0147]
其中，r1、r2、x和的定义同上，x1选自卤素等离去基团。
具体实施方式
[0148]
本技术中的缩略词，例如：dmf代表n,n-二甲基甲酰胺；boc代表叔丁氧羰基；naoac代表乙酸钠；meoh代表甲醇；tbu代表叔丁基；tbs代表叔丁基二甲基硅基。
[0149]
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本技术的范围。本技术所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
[0150]
实施例1 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0151][0152]
1)化合物1-b的制备
[0153]
0℃条件下，向dmf(173.7g)及二氯甲烷(460ml)溶液中，滴加三氯氧磷，滴加完毕，升温至20℃搅拌1h后，降温至0℃，滴加3,3-二甲基环己酮(1-a)(200g)，滴加完毕，加热回流过夜。搅拌条件下将反应液滴加至含有naoac(86.7g)、nacl(80g)、水(1.2l)及二氯甲烷(600ml)的溶液中，室温搅拌20min，分液，水相用二氯甲烷(500ml)萃取，合并有机相，用含有k3po4(40g)、nacl(90g)的水(1l)溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物1-b(249g)。
[0154]
2)化合物1-c的制备
[0155]
将化合物1-b(120g)、四丁基溴化铵(224.1g)、乙腈(240ml)混合，搅拌，加入k2co3(192.1g)的水(720ml)溶液，进一步加入4-三氟甲基苯硼酸(138.6g)、醋酸钯(3.1g)，n2保护，40℃反应过夜。将1l(含有5wt％nahco3+2wt％l-半胱氨酸)水溶液和1l乙酸乙酯加入反应液，搅拌0.5h，过滤，分液，水相用乙酸乙酯0.8l
×
2萃取，合并有机相，所得有机相依次用1l(含有5wt％nahco3+2wt％l-半胱氨酸)水溶液，饱和nacl水溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，得化合物1-c(196g)。
[0156]
3)化合物1-d的制备
[0157]
将化合物1-c(196g)、1-boc-哌嗪(155.3g)溶于甲苯(680ml)及四氢呋喃(680ml)的混合溶液中，搅拌，降温至0℃，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(235.7g)，室温搅拌5h。反应完全，将25％氯化钠水溶液(2l)加入反应液搅拌15min，分液，有机相依次用10wt％柠檬
酸水溶液、5wt％nahco3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相浓缩，浓缩物加入乙腈(450ml)，加热至80℃搅拌溶清，冷却析晶，过滤，干燥，得化合物1-d(160.5g)。
[0158]
化合物1-d：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:7.67(d,2h),7.27(d,2h),3.24(m,4h),2.72(s,2h),2.20(t,2h),2.07(m,4h),2.00(s,2h),1.43(t,2h),1.36(s,9h),0.96(s,6h).
[0159]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:153.6,147.6,134.1,129.4,128.9,126.9,126.7,124.9,124.8,78.5,59.7,52.3,46.1,34.7,28.8,27.9,27.8,25.1.esi-ms:m/z＝453.4[m+h]
+
.
[0160]
4)化合物1-e的制备
[0161]
将化合物1-d(100g)、异丙醇(800ml)、盐酸(浓度36～38wt％，65ml)混合，加热至65℃，反应3h。冷却析出固体，过滤，干燥，得化合物1-e(95g)。
[0162]
化合物1-e:1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.79(br,1h),9.97(br,1h),9.95(br,1h),7.74(d,2h),7.37(d,2h),3.55(m,8h),2.96(s,2h),2.46(s,2h),2.06(m,2h),1.48(t,2h),0.97(s,6h).
[0163]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:146.5,129.3,128.3,128.0,126.1,125.8,123.6,58.8,48.4,47.0,34.9,29.1,28.4,26.3.esi-ms:m/z＝353.3[m+h]
+
.
[0164]
5)化合物1-g的制备
[0165]
将化合物1-e(95g)用k3po4水溶液溶解，用乙酸乙酯萃取，水洗有机层，干燥，过滤，浓缩至干，将浓缩物(85g)、2-[(1-叔丁基二甲基硅基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-溴苯甲酸叔丁酯(1-f)(110.4g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.5g)、[(4-(n,n-二甲氨基)苯基]二叔丁基膦(0.9g)、叔丁醇钠(105g)、甲苯(310ml)、四氢呋喃(460ml)混合，搅拌，氮气保护，加热至55℃反应4h。用含有l-半胱氨酸(100g)和nahco3(150g)的水溶液(1.5l)洗涤反应液2次(750ml
×
2)，然后用饱和nacl水溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，得化合物1-g(185g)。
[0166]
化合物1-g：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:7.95(d,1h),7.66(m,3h),7.40(d,1h),7.24(m,3h),6.76(d,1h),6.48(s,2h),3.28(m,4h),2.75(s,2h),2.22(m,6h),2.00(s,2h),1.42(t,2h),1.23(s,9h),0.95(s,6h),0.85(s,9h),0.61(s,6h).
[0167]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:163.9,156.3,154.6,149.8,149.3,147.6,134.0,133.1,132.9,132.6,129.5,128.9,124.9,122.2,113.9,113.3,109.7,106.3,102.8,79.6,59.6,52.0,46.6,46.0,34.7,28.8,27.8,27.5,26.2,25.7,25.1,18.5.esi-ms:m/z＝775.4205[m+h]
+
.
[0168]
6)化合物1-h的制备
[0169]
将化合物1-g(170g)、甲苯(1.7l)、三氟乙酸(100ml)的混合物加热至45℃，反应5h。浓缩反应液，加乙酸乙酯1.5l，用饱和nahco3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加1l甲苯和200ml乙酸乙酯，加热溶清后，降温析出固体，过滤，干燥，得化合物1-h(80g)。
[0170]
化合物1-h：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:12.14(br,1h),11.60(br,1h),7.99(d,1h),7.75(d,1h),7.65(d,2h),7.46(t,1h),7.40(d,1h),7.26(d,2h),6.72(dd,1h),6.36(m,2h),3.11(m,4h),2.73(s,2h),2.20(m,6h),1.99(s,2h),1.41(t,2h),0.94(s,6h).
[0171]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:166.4,158.9,155.2,148.9,148.2,145.4,135.1,
134.6,133.8,130.0,129.5,128.1,127.8,127.5,125.9,125.5,123.7,120.2,116.6,112.1,109.5,105.3,100.3,60.2,52.6,47.1,46.6,35.3,29.4,28.4,27.2,25.7.esi-ms:m/z＝605.2724[m+h]
+
.
[0172]
7)参考wo2014165044制备得到化合物1-k
[0173]
8)4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺(化合物i-1)
[0174]
将化合物1-h(6.1g)和二氯甲烷(100ml)混合，室温搅拌，加入4-二甲氨基吡啶(2.5g)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3.8g)，搅拌溶解，加入3-硝基-4-[[(四氢吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺(1-k)(3.2g)和三乙胺(3.1g)，室温反应3h。依次用5wt％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，加二氯甲烷(100ml)、meoh(10ml)、石油醚(100ml)，加热至回流，溶清，自然冷却析出固体，过滤，干燥，得化合物i-1(6.3g)。
[0175]
化合物i-1：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.69(s,1h),11.45(br,1h),8.53(m,2h),8.01(d,1h),7.78(dd,1h),7.64(d,2h),7.49(m,3h),7.24(d,2h),7.05(d,1h),6.65(dd,1h),6.36(dd,1h),6.19(d,1h),3.84(m,2h),3.28(m,4h),3.07(m,4h),2.77(s,2h),2.22(m,6h),1.97(m,2h),1.61(m,2h),1.39(t,2h),1.25(m,3h),0.93(s,6h).
[0176]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:157.5,154.1,147.5,147.0,145.2,135.2,134.0,132.0,129.5,129.0,127.5,127.2,127.0,126.7,125.4,125.0,123.2,119.7,117.5,114.7,108.8,99.8,66.6,59.7,59.5,51.9,47.9,46.5,46.1,34.7,33.8,30.1,28.8,27.8,25.2,20.7,14.0.esi-ms:m/z＝902.4[m+h]
+
.
[0177]
实施例2 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0178][0179]
1)化合物2-k的制备
[0180]
将化合物1-甲基-4-(羟基乙基)哌啶(1.45g)溶于四氢呋喃(20ml)中，移至冰浴下，向溶液中分批加入氢化钠(1g)，搅拌0.5h后，加入化合物3-硝基-4-氯苯磺酰胺(2g)，室温搅拌4h。加稀盐酸猝灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，
浓缩。经柱层析分离纯化得化合物2-k(2g)。化合物2-k：esi-ms:m/z＝342.1[m-h]-。
[0181]
2)化合物i-2的制备
[0182]
将化合物1-h(6.1g)和二氯甲烷(100ml)混合，室温搅拌，加入4-二甲氨基吡啶(2.5g)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3.8g)，搅拌溶解，加入化合物2-k(3.4g)和三乙胺(3.1g)，室温反应3h。依次用5wt％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离纯化得化合物i-2(6.3g)。
[0183]
化合物i-2：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.83(br,1h),11.74(s,1h),8.40(s,1h),8.11(d,1h),8.05(s,1h),7.70(d,2h),7.58(s,1h),7.54(m,2h),7.47(d,1h),7.30(d,2h),6.72(d,1h),6.42(s,1h),6.26(s,1h),4.29(t,2h),3.42(t,4h),3.10(m,4h),2.91(m,4h),2.79(s,2h),2.76(s,3h),2.23(m,2h),2.04(s,2h),1.93(m,2h),1.73(m,3h),1.47(s,2h),1.39(t,2h),0.96(s,6h).
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.1,158.7,158.5,155.4,154.2,146.8,146.0,138.7,135.7,134.2,132.7,131.3,129.3,128.4,126.0,125.7,120.3,118.6,116.2,116.1,109.5,103.3,100.5,68.3,58.6,54.0,51.1,46.9,44.4,43.1,34.7,34.4,30.3,29.4,29.1,28.3,25.7,25.2.esi-ms:m/z＝928.6[m-h]-.
[0184]
实施例3(s)-4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0185][0186]
1)化合物3-k的制备
[0187]
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(2.0g)、(s)-4-甲基-2-吗啉甲胺(1.3g)和n,n-二异丙基乙胺(2.7g)溶于乙腈(20ml)中，加热至80℃，反应5h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物3-k(1.9g)。化合物3-k：esi-ms:m/z＝329.1[m-h]-.
[0188]
2)化合物i-3的制备
[0189]
参考实施例2步骤2)中化合物i-2的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物3-k，得到化合物i-3。
[0190]
化合物i-3：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.72(s,1h),11.71(s,1h),8.66(br,1h),8.59(s,1h),8.04(s,1h),7.86(d,1h),7.70(m,2h),7.56(m,1h),7.53(m,2h),7.31(m,2h),7.18(d,1h),6.72(d,1h),6.41(s,1h),6.27(s,1h),4.09(t,2h),3.96(m,1h),3.71(t,4h),3.58(m,3h),3.51(d,2h),3.40(d,2h),3.04(m,3h),2.93(t,2h),2.84(s,3h),2.23(m,2h),2.05(s,2h),1.48(m,2h),0.96(s,6h).
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.2,158.9,158.6,158.3,154.0,147.8,146.8,146.3,145.9,141.9,135.6,134.3,132.6,
130.6,129.2,128.3,128.1,128.0,126.1,125.5,122.6,120.3,118.5,117.6,115.8,115.3,114.0,109.6,103.5,100.5,72.2,64.0,58.5,54.6,52.4,51.0,46.9,44.5,44.2,43.3,34.7,29.1,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝917.6[m+h]
+
.
[0191]
实施例4 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0192][0193]
1)化合物4-k的制备
[0194]
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(2.0g)、1,4-二氧己环-2-甲胺(1.2g)和n,n-二异丙基乙胺(2.7g)溶于乙腈(20ml)中，加热至80℃，反应5h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物4-k(2.0g)。化合物4-k：esi-ms:m/z＝316.1[m-h]-。
[0195]
2)化合物i-4的制备
[0196]
参考实施例2步骤2)中化合物i-2的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物4-k，得到化合物i-4。
[0197]
化合物i-4：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.71(s,1h),11.68(s,1h),8.59(t,1h),8.57(d,1h),8.04(d,1h),7.83(dd,1h),7.71(d,2h),7.55(d,1h),7.53(m,2h),7.30(m,2h),7.12(d,1h),6.72(dd,1h),6.40(dd,1h),6.27(d,1h),3.79(m,3h),3.65(m,6h),3.50(m,2h),3.41(m,2h),3.34(m,2h),3.03(m,2h),2.78(m,2h),2.22(m,2h),2.05(s,2h),1.48(m,2h),0.96(s,6h).
[0198]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,158.9,158.6,158.2,154.0,147.9,146.9,146.2,145.9,142.0,135.6,134.3,132.6,130.2,129.2,128.3,128.2,126.1,125.1,123.7,122.5,120.3,118.4,117.3,115.7,115.0,114.1,109.6,103.5,100.4,73.4,68.5,66.4,66.2,58.5,51.0,46.9,44.2,43.9,34.6,29.1,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝904.6[m+h]
+
.
[0199]
实施例5 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0200][0201]
1)化合物5-k的制备
[0202]
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(2.0g)、n-甲基-4-(2-氨基乙基)哌啶(1.4g)和n,n-二异丙基乙胺(2.7g)溶于乙腈(20ml)中，加热至80℃，反应5h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物5-k(2.1g)。化合物5-k：esi-ms:m/z＝341.1[m-h]-。
[0203]
2)化合物i-5的制备
[0204]
参考实施例2步骤2)中化合物i-2的制备方法，将其中的化合物2-k换成化合物5-k，得到化合物i-5。
[0205]
化合物i-5：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:8.58(t,1h),8.57(d,1h),8.04(d,1h),7.84(dd,1h),7.71(d,2h),7.55(d,1h),7.52(m,2h),7.30(m,2h),7.08(d,1h),6.72(dd,1h),6.40(dd,1h),6.27(d,1h),3.58(m,2h),3.42(m,4h),3.27(m,4h),3.04(m,4h),2.90(t,2h),2.75(s,3h),2.23(m,2h),2.04(s,2h),1.94(d,2h),1.57(m,2h),1.47(t,2h),1.35(m,2h),1.24(m,1h),0.96(s,6h).
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.2,158.9,158.6,158.4,158.2,154.0,147.6,146.8,146.3,145.9,141.9,135.6,134.4,132.6,130.1,129.2,128.3,126.0,125.8,124.8,123.7,122.6,120.3,118.4,117.6,115.4,115.3,114.1,109.6,58.4,53.9,51.0,46.9,44.2,43.1,34.7,34.3,30.8,29.4,29.1,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝929.7[m+h]
+
.
[0206]
实施例6 4-(4-{[2-(2-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0207]
[0208][0209]
1)化合物6-c的制备
[0210]
将化合物1-b(5.16g)、4-三苯基膦钯(0.17g)、k3po4(12.74g)、dmf(60ml)、水(60ml)混合搅拌10min，进一步加入2-三氟甲基苯硼酸(6.27g)，n2保护，100℃反应6h，反应完全。将30ml(含有5wt％nahco3+2wt％l-半胱氨酸)水溶液和50ml乙酸乙酯加入反应液，搅拌0.5h，过滤，分液，水相用乙酸乙酯60ml
×
2萃取，合并有机相，所得有机相用饱和nacl水溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析得化合物6-c(2g)。
[0211]
2)化合物6-e的制备
[0212]
将2-[(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-溴苯甲酸叔丁酯(化合物1-f)(77.8g)、boc-哌嗪(55.8g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9g)、[(4-(n,n-二甲氨基)苯基]二叔丁基膦(5.2g)、叔丁醇钠(96.1g)、甲苯(800ml)、四氢呋喃(300ml)混合，搅拌，氮气保护，加热至60℃反应24h。用含有l-半胱氨酸(100g)和nahco3(150g)的水溶液(1.5l)洗涤反应液2次(750ml
×
2)，饱和nacl水溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，得化合物6-e(40g)。化合物6-e：esi-ms:m/z＝495.4[m+h]+.
[0213]
3)化合物6-f的制备
[0214]
将化合物6-e(40g)、800ml四氢呋喃、270ml乙醇及15ml水混合，搅拌，加入koh(45.3g)固体，升温至80℃搅拌回流8h，反应完全。加入500ml水搅拌，用稀盐酸调节ph至5～6，过滤，用水(1l)打浆2次(500ml
×
2)，干燥得化合物6-f(35g)。
[0215]
4)化合物6-h的制备
[0216]
将化合物6-f(35g)和二氯甲烷(100ml)混合，室温搅拌，加入4-二甲氨基吡啶(38.5g)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(65.8g)，搅拌溶解，加入3-硝基-4-[[(四氢吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺(化合物1-k)(25.2g)，室温反应3h。依次用5wt％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，加
二氯甲烷(200ml)室温搅拌2h，过滤，干燥，得化合物6-h(40g)。
[0217]
5)化合物6-i的制备
[0218]
将化合物6-h加入500ml异丙醇中搅拌，加入50ml浓hcl，升温至65℃搅拌8h，反应完全。过滤，将滤饼溶于300ml水中，滴加饱和碳酸氢钠调ph 6～7，过滤，干燥，所得固体用200ml乙酸乙酯打浆，过滤烘干得化合物6-i(27g)。
[0219]
6)化合物i-6的制备
[0220]
将化合物6-c(1g)及化合物6-i(2.25g)溶于20ml甲醇中，搅拌，加入硼氢化钠(0.27g)，搅拌6h，反应完全。加入10ml饱和氯化铵水溶液淬灭，20ml乙酸乙酯萃取两次，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析得化合物i-6(200mg)。
[0221]
化合物i-6：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.73(s,1h),11.68(s,1h),8.61(m,1h),8.57(d,1h),8.04(d,1h),7.81(dd,1h),7.72(d,1h),7.61(m,1h),7.56(d,1h),7.50(dd,3h),7.25(d,1h),7.12(d,1h),6.72(dd,1h),6.40(m,1h),6.26(d,1h),3.84(dd,3h),3.61(d,2h),3.25(m,6h),3.12(d,2h),2.31(d,1h),1.88(m,5h),1.54(d,2h),1.51(m,1h),1.43(m,1h),1.23(m,4h),0.96(s,3h),0.92(s,3h).
[0222]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:163.9,158.8,158.5,158.2,153.9,147.9,146.8,145.9,140.2,135.6,134.3,133.3,132.5,131.0,130.0,128.4,128.3,126.8,125.6,124.7,120.3,118.4,115.5,114.1,109.7,103.4,100.4,67.0,58.9,48.4,47.0,44.2,34.6,34.3,30.6,29.1,29.0,28.8,27.6,24.6.esi-ms:m/z＝902.6[m+h]
+
.
[0223]
实施例7 4-(4-{[2-(3-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0224][0225]
1)化合物7-c的制备
[0226]
将化合物1-b(5.16g)、4-三苯基膦钯(0.17g)、k3po4(12.74g)、dmf(60ml)、水(60ml)混合搅拌10min，进一步加入3-三氟甲基苯硼酸(6.27g)，n2保护，100℃反应6h，反应完全。将30ml(含有5wt％nahco3+2wt％l-半胱氨酸)水溶液和50ml乙酸乙酯加入反应液，搅拌0.5h，过滤，分液，水相用乙酸乙酯60ml
×
2萃取，合并有机相，所得有机相用饱和nacl水溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析得化合物7-c(1.5g)。
[0227]
2)化合物i-7的制备
[0228]
将化合物7-c(1g)及化合物6-i(2.25g)溶于20ml甲醇中，搅拌，加入硼氢化钠(0.27g)，搅拌6h，反应完全。加入10ml饱和氯化铵水溶液淬灭，20ml乙酸乙酯萃取两次，饱
和氯化钠水溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析得化合物i-7(100mg)。
[0229]
化合物i-7：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.72(s,1h),11.67(s,1h),8.61(m,1h),8.57(d,1h),8.04(d,1h),7.80(dd,1h),7.63(d,1h),7.51(m,4h),7.37(m,2h),7.12(d,1h),6.70(dd,1h),6.39(m,1h),6.25(d,1h),3.84(dd,2h),3.58(s,4h),3.24(m,6h),3.05(s,2h),,2.22(s,2h),2.06(s,2h),1.88(m,1h),1.60(d,2h),1.46(m,2h),1.22(m,4h),0.96(s,6h).
[0230]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:163.9,158.8,158.5,158.2,153.9,147.9,146.8,145.9,142.9,135.6,134.3,132.5,130.2,130.0,129.9,129.7,128.3,125.6,124.7,124.4,123.4,122.7,120.3,118.4,115.5,114.1,109.6,103.4,100.4,67.0,58.3,50.9,48.4,46.9,44.1,34.6,34.3,30.6,29.1,29.0,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝902.6[m+h]
+
.
[0231]
实施例8(r)-4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0232][0233]
1)化合物8-k的制备
[0234]
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(0.64g)、(r)-(1,4-二噁烷)-2-甲胺盐酸盐(0.5g)和n,n-二异丙基乙胺(1.6g)溶于乙腈(10ml)中，加热至85℃，反应6.5h，室温冷却，静置过夜，过滤，得化合物8-k(0.65g)。化合物8-k：esi-ms:m/z＝316.2[m-h]-.
[0235]
2)化合物i-8的制备
[0236]
将化合物1-h(0.61g)和二氯甲烷(15ml)混合，室温搅拌，加入4-二甲氨基吡啶(0.24g)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.38g)，搅拌溶解，加入化合物8-k(0.61g)和三乙胺(0.30g)，室温反应12h。依次用5wt％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离纯化得化合物i-8。
[0237]
化合物i-8：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.72(d,2h),8.59(br,1h),8.04(s,1h),7.84(d,1h),7.71(d,2h),7.55(m,1h),7.53(m,2h),7.30(d,2h),7.12(d,1h),6.72(d,1h),6.40(s,1h),6.28(s,1h),3.80(t,3h),3.65(m,3h),3.58(m,2h),3.50(d,2h),3.40(m,2h),3.33(t,2h),3.04(m,2h),2.78(m,2h),2.23(m,2h),2.05(s,2h),1.48(t,2h),0.96(s,6h).
[0238]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,158.9,158.6,158.3,158.2,154.0,147.9,146.8,146.3,145.9,141.9,135.6,134.3,132.6,130.2,129.2,128.3,128.2,127.9,126.0,125.8,125.2,123.7,122.6,120.3,118.4,117.7,115.7,115.4,114.1,109.6,103.5,100.4,51.0,46.9,44.3,43.9,34.7,29.1,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝904.6[m+h]
+
.
[0239]
实施例9(s)-4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0240][0241]
1)化合物9-k的制备
[0242]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.6g)、(s)-2-(氨甲基)-1,4-二氧六环盐酸盐(0.5g)和n,n-二异丙基乙胺(1.6g)溶于乙腈(20ml)中，加热至85℃，反应5h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物9-k(0.39g)。化合物9-k：esi-ms:m/z＝316.1[m-h]-。
[0243]
2)化合物i-9的制备
[0244]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物9-k，得到化合物i-9。
[0245]
化合物i-9：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:8.59(t,1h),8.57(d,1h),8.04(d,1h),7.89(d,1h),7.84(dd,1h),7.70(d,1h),7.54(d,1h),7.52(m,2h),7.40(m,1h),7.11(d,1h),6.75(dd,1h),6.40(dd,1h),6.29(d,1h),3.79(m,4h),3.66(m,2h),3.62(m,2h),3.49(m,2h),3.39(t,2h),3.33(m,2h),3.03(m,5h),2.27(m,1h),2.21(m,1h),1.96(d,3h),1.48(t,2h),1.24(m,1h),0.97(s,6h).
[0246]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.0,158.7,158.2,154.0,147.9,146.8,146.3,145.9,142.0,135.6,134.3,132.6,130.2,129.2,128.3,128.2,128.0,126.0,125.8,125.1,123.7,122.6,120.3,118.4,117.3,115.7,115.0,114.1,109.6,103.5,100.5,73.4,68.5,66.4,66.2,58.5,51.0,46.9,44.2,43.8,34.7,29.1,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝905.4[m+h]
+
.
[0247]
实施例10(r)-4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(4-甲氧乙酰基吗啉-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0248][0249]
1)化合物10-k的制备
[0250]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.36g)、(r)-2-(氨甲基)-4-甲氧乙酰基吗啉盐酸盐(0.45g)和n,n-二异丙基乙胺(0.97g)溶于乙腈(20ml)中，加热至85℃，反应5h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物10-k(0.39g)。化合物10-k：esi-ms:m/z＝387.1[m-h]-。
[0251]
2)化合物i-10的制备
[0252]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物10-k，得到化合物i-10。
[0253]
化合物i-10：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:8.64(m,1h),8.58(d,1h),8.05(d,1h),7.83(dd,1h),7.71(d,2h),7.56(d,1h),7.52(m,2h),7.30(m,2h),7.16(m,1h),6.72(dd,1h),6.40(dd,1h),6.27(d,1h),4.22(m,3h),3.47(m,3h),3.27(m,5h),3.17(m,1h),3.00(m,2h),2.77(m,3h),2.64(m,1h),2.22(m,2h),2.05(m,3h),1.48(t,2h),1.24(m,4h),0.96(s,9h).esi-ms:m/z＝976.4[m+h]
+
.
[0254]
实施例11 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0255][0256]
1)化合物11-k的制备
[0257]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(1.56g)、[(4-甲氧基乙酰基哌啶-2-基)甲基]胺(1.56g)和n,n-二异丙基乙胺(2.30g)溶于乙腈(10ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物11-k(1.92g)。化合物11-k：esi-ms:m/z＝387.0[m+h]
+
.
[0258]
2)化合物i-11的制备
[0259]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物11-k，得到化合物i-11。
[0260]
化合物i-11：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.74(s,2h),8.64(t,1h),8.58(d,
1h),8.05(d,1h),7.82(d,1h),7.70(d,2h),7.54(d,3h),7.28(d,2h),7.14(d,1h),6.73(d,1h),6.40(s,1h),6.30(s,1h),4.35(d,1h),4.06(dd,2h),3.71(m,5h),3.32(t,4h),3.28(s,3h),2.93(m,5h),2.23(s,1h),2.06(d,3h),1.90(m,1h),1.73(d,2h),1.48(t,2h),1.17(m,3h),0.96(d,6h).
[0261]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:167.3,164.0,159.3,159.0,158.7,158.2,154.0,147.9,146.8,146.3,145.9,142.0,135.6,134.3,132.6,130.1,129.2,128.4,128.2,126.0,125.8,124.8,123.6,122.6,120.4,118.5,117.3,115.6,115.0,114.1,109.6,103.4,100.5,71.2,58.7,58.4,51.0,48.0,46.9,44.4,44.2,41.4,35.3,34.6,30.3,29.6,29.1,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝973.4[m+h]
+
.
[0262]
实施例12 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(3-二甲氨基丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0263][0264]
1)化合物12-k的制备
[0265]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(3.59g)、n1,n
1-二甲基-1,3-丙二胺(2.00g)和n,n-二异丙基乙胺(5.28g)溶于乙腈(20ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物12-k(4.15g)。化合物12-k：esi-ms:m/z＝301.1[m-h]-.
[0266]
2)化合物i-12的制备
[0267]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物12-k，得到化合物i-12。
[0268]
化合物i-12：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.56(s,1h),11.53(s,1h),8.53(m,1h),8.45(d,1h),7.95(d,1h),7.71(m,1h),7.65(dd,2h),7.57(d,1h),7.44(m,1h),7.34(d,1h),7.26(dd,2h),6.87(d,1h),6.63(d,1h),6.32(m,1h),6.23(m,1h),3.41(dd,3h),3.01(m,4h),2.86(m,2h),2.72(d,2h),2.58(m,6h),2.18(m,5h),1.98(m,2h),1.87(m,2h),1.40(m,2h),0.94(s,6h).
[0269]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:157.1,153.6,149.0,148.1,146.3,145.3,135.4,135.0,134.6,132.6,130.1,130.0,129.5,127.6,127.4,127.2,126.5,125.9,125.5,125.4,123.8,120.1,116.9,114.1,109.6,105.4,100.2,60.2,55.7,55.4,52.7,47.7,46.6,43.7,35.3,29.4,28.4,25.7,24.5.esi-ms:m/z＝889.4[m+h]
+
.
[0270]
实施例13 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(3-二乙氨基丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0271][0272]
1)化合物13-k的制备
[0273]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(2.82g)、n1,n
1-二乙基-1,3-丙二胺(2.00g)和n,n-二异丙基乙胺(4.14g)溶于乙腈(20ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物13-k(3.59g)。化合物13-k：esi-ms:m/z＝329.1[m-h]-.
[0274]
2)化合物i-13的制备
[0275]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物13-k，得到化合物i-13。
[0276]
化合物i-13：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.54(s,2h),8.48(m,1h),8.44(d,1h),7.94(d,1h),7.71(m,1h),7.65(dd,2h),7.58(d,1h),7.44(m,1h),7.33(d,1h),7.26(dd,2h),6.89(d,1h),6.62(d,1h),6.31(m,1h),6.24(m,1h),3.42(dd,3h),3.01(m,4h),2.96(m,5h),2.73(d,2h),2.18(m,6h),1.99(m,2h),1.88(m,2h),1.40(m,2h),1.11(t,6h),0.94(s,6h).
[0277]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:157.0,153.5,148.1,146.2,145.2,135.4,135.1,134.5,132.6,130.1,130.0,129.5,127.6,127.4,126.3,125.9,125.5,123.8,120.1,116.8,114.0,109.6,105.7,100.2,60.2,55.4,52.7,49.4,47.7,46.8,46.6,35.3,29.4,28.4,25.7,9.7.esi-ms:m/z＝917.4[m+h]
+
.
[0278]
实施例14 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氧基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0279][0280]
1)化合物14-k的制备
[0281]
将4-羟甲基四氢吡喃(0.50g)溶于四氢呋喃中(20ml)中(0℃)，缓慢加入氢化钠(纯度60％)(0.34g)，之后加入3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.79g)，室温反应5h，加入20ml 10％氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得化合物14-k(0.56g)。化合物14-k：esi-ms:m/z＝315.0[m-h]-.
1-基)-n-({3-硝基-4-[(2-二乙氨基乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0295][0296]
1)化合物16-k的制备
[0297]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(1.58g)、n1,n
1-二乙基乙二胺(1.00g)和n,n-二异丙基乙胺(2.32g)溶于乙腈(20ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物16-k(1.93g)。化合物16-k：esi-ms:m/z＝315.1[m-h]-.
[0298]
2)化合物i-16的制备
[0299]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物16-k，得到化合物i-16。
[0300]
化合物i-16：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.61(s,1h),11.52(s,1h),8.62(m,1h),8.52(d,1h),8.00(d,1h),7.80(m,1h),7.65(dd,2h),7.53(d,1h),7.46(m,1h),7.44(d,1h),7.25(dd,2h),6.97(d,1h),6.64(d,1h),6.35(m,1h),6.21(m,1h),3.51(m,3h),3.04(m,4h),2.91(m,2h),2.77(d,3h),2.72(m,2h),2.19(m,6h),1.98(m,2h),1.40(m,2h),1.06(t,6h),0.94(s,6h).
[0301]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:157.7,154.3,148.1,146.7,145.6,135.6,134.8,134.6,132.5,130.2,130.0,129.5,127.9,127.4,127.3,127.2,125.9,125.5,125.4,123.7,120.2,117.6,115.0,109.4,104.1,100.3,60.2,52.6,50.3,47.4,46.7,46.6,35.3,29.4,28.4,25.7,11.1.esi-ms:m/z＝903.4[m+h]
+
.
[0302]
实施例17 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-3-基甲基)氧基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0303][0304]
1)化合物17-k的制备
[0305]
将3-羟甲基四氢吡喃(0.50g)溶于四氢呋喃中(20ml)中(0℃)，缓慢加入氢化钠
(纯度60％)(0.34g)，之后加入3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.79g)，室温反应5h，加入20ml 10％氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得化合物17-k(0.52g)。化合物17-k：esi-ms:m/z＝315.0[m-h]-.
[0306]
2)化合物i-17的制备
[0307]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物17-k，得到化合物i-17。
[0308]
化合物i-17：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.69(s,1h),11.56(s,1h),8.37(m,1h),8.05(m,2h),7.66(dd,2h),7.52(m,3h),7.40(d,1h),7.25(dd,2h),6.67(d,1h),6.40(m,1h),6.21(m,1h),4.10(m,1h),3.87(m,1h),3.74(m,1h),3.35(m,6h),3.10(m,4h),2.83(m,2h),2.28(m,3h),2.18(m,2h),1.98(m,2h),1.62(m,1h),1.43(m,3h),1.24(m,1h),0.94(s,6h).
[0309]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:158.3,155.0,154.8,147.9,147.1,145.9,138.4,135.7,134.2,132.7,129.5,128.2,127.5,127.3,125.9,125.6,123.7,120.3,118.2,115.7,109.3,100.4,71.6,69.6,68.0,60.0,52.4,46.8,46.6,35.6,35.2,29.3,28.4,25.6,24.9.esi-ms:m/z＝903.3[m+h]
+
.
[0310]
实施例18 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(乙氧羰基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0311][0312]
1)化合物18-k的制备
[0313]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(2.63g)、甘氨酸乙酯盐酸盐(2.00g)和n,n-二异丙基乙胺(6.95g)溶于乙腈(30ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物18-k(3.26g)。化合物18-k：esi-ms:m/z＝302.1[m-h]-.
[0314]
2)化合物i-18的制备
[0315]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物18-k，得到化合物i-18。
[0316]
化合物i-18：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.68(s,1h),8.79(m,1h),8.69(d,1h),8.05(d,1h),7.86(m,1h),7.65(dd,2h),7.56(d,1h),7.50(m,2h),7.25(dd,2h),6.99(d,1h),6.67(d,1h),6.39(m,1h),6.18(m,1h),4.32(d,2h),4.19(m,2h),3.07(m,4h),2.76(m,2h),2.21(m,4h),2.17(m,2h),1.98(m,2h),1.40(m,2h),1.24(m,4h),0.94(s,6h).
[0317]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:169.7,158.4,155.0,148.0,147.2,146.9,145.9,135.8,134.4,132.6,130.5,129.5,128.2,127.9,127.2,125.5,123.7,120.2,118.5,
116.0,109.2,102.7,100.4,61.6,60.0,52.5,46.9,46.6,44.8,35.2,29.3,28.4,25.6,14.5.esi-ms:m/z＝890.3[m+h]
+
.
[0318]
实施例19 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(2-(n-甲基吡咯烷-2-基)乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0319][0320]
1)化合物19-k的制备
[0321]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(2.86g)、n-甲基-2-(2-氨乙基)-吡咯烷(2.00g)和n,n-二异丙基乙胺(4.20g)溶于乙腈(30ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物19-k(2.00g)。化合物19-k：esi-ms:m/z＝327.1[m-h]-.
[0322]
2)化合物i-19的制备
[0323]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物19-k，得到化合物i-19。
[0324]
化合物i-19：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.73(s,2h),8.64(m,1h),8.59(d,1h),8.04(d,1h),7.87(m,1h),7.70(dd,2h),7.56(d,1h),7.52(m,2h),7.30(dd,2h),7.16(d,1h),6.72(d,1h),6.40(m,1h),6.27(m,1h),3.55(m,6h),3.08(m,6h),2.83(m,5h),2.23(m,4h),1.91(m,5h),1.46(m,4h),0.96(s,6h).
[0325]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.3,159.0,158.4,158.3,154.0,147.5,146.8,146.3,145.9,141.9,135.6,134.5,132.6,130.4,129.2,128.3,128.2,127.9,126.0,125.8,122.6,118.5,117.5,115.4,115.2,114.1,109.6,103.5,100.5,82.7,66.6,58.4,55.6,51.0,46.9,44.2,39.1,34.7,29.4,29.3,29.1,28.3,27.0,25.2,21.5.esi-ms:m/z＝915.4[m+h]
+
.
[0326]
实施例20 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0327]
[0328]
1)化合物20-k的制备
[0329]
将4-羟基四氢吡喃(0.50g)溶于四氢呋喃中(20ml)中(0℃)，缓慢加入氢化钠(纯度60％)(0.39g)，之后加入3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.90g)，室温反应5h，加入20ml 10％氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得化合物20-k(0.52g)。化合物20-k：esi-ms:m/z＝301.1[m-h]-.
[0330]
2)化合物i-20的制备
[0331]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物20-k，得到化合物i-20。
[0332]
化合物i-20：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.75(s,2h),8.40(m,1h),8.06(m,2h),7.70(dd,2h),7.56(m,4h),7.30(dd,2h),6.72(d,1h),6.42(m,1h),6.26(m,1h),3.79(m,2h),3.67(m,2h),3.54(m,5h),3.28(m,2h),3.04(m,2h),2.77(m,2h),2.23(m,2h),2.04(m,2h),1.97(m,2h),1.65(m,2h),1.47(m,2h),0.96(s,6h).
[0333]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.1,158.9,158.6,158.5,153.9,146.7,146.3,146.0,139.5,135.7,133.9,132.6,131.3,129.2,128.4,126.1,125.9,123.7,122.6,120.4,118.7,117.6,116.9,115.3,113.8,109.5,103.2,100.5,74.4,64.2,58.5,51.0,46.9,44.2,34.7,31.3,29.1,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝889.3[m+h]
+
.
[0334]
实施例21 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[((四氢呋喃-3-基)甲基)氧基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0335][0336]
1)化合物21-k的制备
[0337]
将3-羟甲基四氢呋喃(0.50g)溶于四氢呋喃中(20ml)中(0℃)，缓慢加入氢化钠(纯度60％)(0.39g)，之后加入3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.90g)，室温反应5h，加入20ml 10％氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得化合物21-k(0.64g)。化合物21-k：esi-ms:m/z＝301.1[m-h]-.
[0338]
2)化合物i-21的制备
[0339]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物21-k，得到化合物i-21。
[0340]
化合物i-21：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.74(s,2h),8.40(m,1h),8.09(m,1h),8.05(m,1h),7.70(dd,2h),7.57(m,1h),7.53(m,1h),7.46(m,1h),7.30(dd,2h),6.72(d,1h),6.42(m,1h),6.27(m,1h),4.20(m,1h),4.16(m,2h),3.78(m,2h),3.75(m,2h),3.58(m,3h),3.04(m,6h),2.79(m,1h),2.23(m,2h),2.02(m,3h),1.68(m,2h),1.47(m,2h),0.96
(s,6h).
[0341]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.2,158.9,158.6,158.4,155.4,154.1,146.7,146.3,146.0,142.0,138.6,135.7,134.2,132.7,131.3,129.2,128.4,128.2,126.1,125.7,123.7,122.6,120.4,118.6,117.5,116.1,115.2,113.8,109.6,103.2,100.5,71.9,69.8,67.3,58.5,51.0,46.9,44.2,38.3,34.7,29.1,28.7,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝889.3[m+h]
+
.
[0342]
实施例22 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0343][0344]
1)化合物22-k的制备
[0345]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(1.41g)、n-2-氨基乙基吗啉(1.00g)和n,n-二异丙基乙胺(2.07g)溶于乙腈(20ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物22-k(2.00g)。化合物22-k：esi-ms:m/z＝329.1[m-h]-.
[0346]
2)化合物i-22的制备
[0347]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物22-k，得到化合物i-22。
[0348]
化合物i-22：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.76(s,2h),8.69(m,1h),8.60(d,1h),8.04(d,1h),7.90(m,1h),7.70(dd,2h),7.57(d,1h),7.52(m,2h),7.30(dd,2h),7.20(d,1h),6.72(d,1h),6.40(m,1h),6.27(m,1h),4.00(m,3h),3.86(m,3h),3.68(m,3h),3.58(m,5h),3.38(m,2h),3.06(m,6h),2.23(m,2h),2.05(m,2h),1.47(m,2h),0.96(s,6h).
[0349]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.2,159.0,158.7,158.4,154.1,147.2,146.8,146.3,145.9,135.7,134.5,132.6,131.1,129.2,128.4,128.1,126.1,125.8,123.7,122.6,118.5,117.7,115.4,115.3,113.9,109.5,103.4,100.5,63.8,58.5,54.3,51.8,51.0,46.9,44.2,37.3,34.7,29.1,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝917.4[m+h]
+
.
[0350]
实施例23 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(1-甲氧基环己烷-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0351][0352]
1)化合物23-k的制备
[0353]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.71g)、4-甲氧基环己氨(0.50g)和n,n-二异丙基乙胺(1.04g)溶于乙腈(20ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物23-k(0.63g)。化合物23-k：esi-ms:m/z＝328.1[m-h]-.
[0354]
2)化合物i-23的制备
[0355]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物23-k，得到化合物i-23。
[0356]
化合物i-23：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.72(s,1h),11.69(s,1h),8.57(d,1h),8.24(d,1h),8.05(d,1h),7.82(m,1h),7.70(dd,2h),7.55(d,1h),7.52(m,2h),7.30(dd,2h),7.16(d,1h),6.72(d,1h),6.40(m,1h),6.27(m,1h),3.65(m,3h),3.59(m,2h),3.26(m,6h),3.04(m,2h),2.78(m,2h),2.22(m,2h),2.05(m,6h),1.47(m,4h),1.32(m,2h),0.96(s,6h).
[0357]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.2,158.9,158.6,158.4,158.2,154.0,147.0,146.8,146.2,145.9,142.0,135.6,134.4,132.5,130.0,129.2,128.4,128.3,128.2,126.1,125.8,124.9,123.6,122.5,120.3,118.5,117.2,115.8,114.9,114.2,109.6,103.5,100.5,77.6,58.5,55.6,51.0,50.9,46.9,44.3,34.6,29.8,29.6,29.1,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝916.4[m+h]
+
.
[0358]
实施例24 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[((1r,4r)-1-甲氧基环己烷-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0359][0360]
1)化合物24-k的制备
[0361]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.71g)、反式-4-甲氧基环己氨(0.50g)和n,n-二异丙基乙胺(1.04g)溶于乙腈(20ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物
24-k(0.87g)。esi-ms:m/z＝328.1[m-h]-.
[0362]
2)化合物i-24的制备
[0363]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物24-k，得到化合物i-24。
[0364]
化合物i-24：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.70(s,2h),,8.57(d,1h),8.24(d,1h),8.04(d,1h),7.82(m,1h),7.70(dd,2h),7.54(d,1h),7.51(m,2h),7.30(dd,2h),7.16(d,1h),6.72(d,1h),6.40(m,1h),6.27(m,1h),3.65(m,3h),3.58(m,2h),3.26(m,4h),3.18(m,1h),3.03(m,2h),2.78(m,2h),2.23(m,2h),2.05(m,6h),1.46(m,4h),1.32(m,3h),0.96(s,6h).
[0365]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,158.9,158.6,158.2,154.0,147.0,146.8,146.3,145.9,142.0,135.6,134.4,132.5,130.0,129.2,128.4,128.3,128.2,126.1,125.0,124.9,123.7,122.5,120.3,118.5,117.5,115.8,114.2,109.6,103.5,100.5,77.6,58.5,55.6,51.0,50.9,46.9,44.3,34.7,29.8,29.6,29.1,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝916.4[m+h]
+
.
[0366]
实施例25 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[((n-乙基哌啶-4-基)甲基)氧基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0367][0368]
1)化合物25-k的制备
[0369]
将n-乙基-4-羟甲基哌啶(0.50g)溶于四氢呋喃中(20ml)中(0℃)，缓慢加入氢化钠(纯度60％)(0.28g)，之后加入将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.64g)，室温反应5h，加入20ml 10wt％氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得化合物25-k(0.72g)。化合物25-k：esi-ms:m/z＝342.1[m-h]-.
[0370]
2)化合物i-25的制备
[0371]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物25-k，得到化合物i-25。
[0372]
化合物i-25：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.76(s,2h),8.41(d,1h),8.12(m,1h),8.05(d,1h),7.70(dd,2h),7.54(d,2h),7.52(m,2h),7.30(dd,2h),6.72(d,1h),6.41(m,1h),6.27(m,1h),4.15(m,2h),3.58(m,5h),3.10(m,6h),2.92(m,4h),2.23(m,2h),2.05(m,3h),1.97(m,2h),1.57(m,2h),1.46(m,2h),1.23(m,4h),0.96(s,6h).
[0373]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.2,158.9,158.7,158.4,155.3,154.1,146.7,146.3,146.0,141.9,138.6,135.7,134.3,132.7,131.4,129.2,128.4,128.2,
127.9,126.0,125.8,125.7,123.7,122.6,120.4,118.6,117.5,116.1,115.2,113.7,112.9,109.5,103.3,100.5,73.5,58.4,51.0,47.9,46.9,44.2,34.7,33.3,29.1,29.0,28.3,26.1,25.2.esi-ms:m/z＝930.4[m+h]
+
.
[0374]
实施例26 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[((n-甲基吡咯-3-基)甲基)氧基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0375][0376]
1)化合物26-k的制备
[0377]
将1-甲基-3-吡咯烷甲醇(0.50g)溶于四氢呋喃中(20ml)中(0℃)，缓慢加入氢化钠(纯度60％)(0.35g)，之后加入3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.80g)，室温反应5h，加入20ml 10wt％氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得化合物26-k(0.68g)。化合物26-k：esi-ms:m/z＝314.1[m-h]-.
[0378]
2)化合物i-26的制备
[0379]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物26-k，得到化合物i-26。
[0380]
化合物i-26：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.87(m,1h),11.74(m,1h),8.44(d,1h),8.15(d,1h),8.04(d,1h),7.70(dd,2h),7.54(m,3h),7.46(m,1h),7.30(dd,2h),6.72(d,1h),6.42(m,1h),6.27(m,1h),4.28(m,7h),3.61(m,6h),2.87(m,4h),2.23(m,3h),2.05(m,2h),1.48(m,2h),1.24(m,4h),0.96(s,6h).
[0381]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.1,159.1,158.9,158.6,158.4,158.3,155.3,154.2,146.8,146.3,146.0,138.5,135.7,134.4,132.6,131.7,130.1,129.3,128.4,128.2,127.9,126.0,125.9,125.8,123.7,118.5,116.2,115.7,113.9,113.4,109.5,103.3,100.5,71.2,58.5,57.2,57.0,55.4,55.0,51.0,46.9,44.3,34.7,29.3,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝902.4[m+h]
+
.
[0382]
实施例27 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-噻喃-4-基)氧基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0383][0384]
1)化合物27-k的制备
[0385]
四氢-2h-硫代吡喃-4-醇(1.00g)加入到四氢呋喃(10ml)中(0℃)，再缓慢加入nah(1.13g)，之后加入3-硝基-4-氟苯磺酰胺(1.56g)室温反应5h，加入10wt％nacl水溶液(20ml)，用ea(50ml
×
3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液旋干，得化合物27-k(1.85g)。化合物27-k：esi-ms:m/z＝319.4[m+h]
+
.
[0386]
2)化合物i-27的制备
[0387]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物27-k，得到化合物i-27。
[0388]
化合物i-27：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.83(s,1h),11.74(s,1h),8.40(s,1h),8.07(d,2h),7.70(d,2h),7.59(s,1h),7.54(m,3h),7.30(d,2h),6.72(d,1h),6.43(s,1h),6.25(s,1h),3.68(m,2h),3.57(s,2h),3.27(m,2h),3.04(m,2h),2.80(t,4h),2.58(t,2h),2.23(s,2h),2.08(s,3h),2.04(s,2h),1.93(m,2h),1.48(s,2h),0.96(s,6h).
[0389]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.1,158.7,158.5,154.1,153.8,146.7,146.3,146.0,139.4,135.8,134.0,132.6,131.3,129.2,128.4,128.2,126.0,125.9,125.8,123.6,120.4,118.7,116.8,113.8,109.5,103.2,100.5,75.7,58.5,51.0,46.9,44.3,34.7,32.0,29.1,25.2,24.5.esi-ms:m/z＝905.5[m+h]
+
.
[0390]
实施例28 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0391][0392]
1)化合物28-k的制备
[0393]
将四氢噻喃-4-甲醇(1.12g)加入到四氢呋喃(10ml)中(0℃)，再缓慢加入nah(1.13g)，之后加入3-硝基-4-氟苯磺酰胺(1.56g)室温反应5h，加入10wt％nacl水溶液(20ml)，用ea(50ml
×
3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液旋干，得化合物28-k(1.88g)。化合物28-k：esi-ms:m/z＝333.4[m+h]
+
.
[0394]
2)化合物i-28的制备
[0395]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物28-k，得到化合物i-28。
[0396]
化合物i-28：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.83(s,1h),11.74(s,1h),8.40(s,1h),8.09(d,1h),8.05(s,1h),7.71(d,2h),7.58(s,1h),7.54(m,2h),7.45(d,1h),7.30(d,2h),6.72(d,1h),6.42(s,1h),6.26(s,1h),4.07(d,2h),3.68(m,2h),3.56(s,3h),3.27(m,2h),3.05(m,2h),2.65(m,4h),2.23(s,2h),2.06(d,4h),1.86(m,1h),1.46(m,4h),1.24(m,1h),0.96(s,6h).
[0397]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,158.7,158.4,155.5,154.1,146.7,146.3,146.0,138.6,135.7,134.2,132.6,131.2,129.2,128.3,127.9,126.0,125.8,125.7,123.7,120.3,118.6,116.0,113.8,109.6,103.3,100.5,75.0,58.5,51.0,46.9,44.3,36.8,34.7,32.0,30.4,29.1,28.3,27.7,25.2.esi-ms:m/z＝919.5[m+h]
+
.
[0398]
实施例29 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0399][0400]
1)化合物29-k的制备
[0401]
将四氢糠醇(0.87g)加入到四氢呋喃(10ml)中(0℃)，再缓慢加入nah(1.13g)，之后加入3-硝基-4-氟苯磺酰胺(1.56g)室温反应5h，加入10wt％nacl水溶液(20ml)，用ea(50ml
×
3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液旋干，得化合物29-k(1.71g)。化合物29-k：esi-ms:m/z＝303.0[m+h]
+
.
[0402]
2)化合物i-29的制备
[0403]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物29-k，得到化合物i-29。
[0404]
化合物i-29：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.82(s,1h),11.72(s,1h),8.39(s,1h),8.09(d,1h),8.06(s,1h),7.71(d,2h),7.58(s,1h),7.53(m,2h),7.49(d,1h),7.30(d,2h),6.72(d,1h),6.42(s,1h),6.27(s,1h),3.77(m,2h),3.68(m,3h),3.56(s,3h),3.28(m,2h),3.04(m,2h),2.78(m,2h),2.23(s,2h),2.06(m,4h),1.86(m,2h),1.76(m,1h),1.48(m,2h),0.96(s,6h).
[0405]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,158.7,158.4,155.4,154.1,146.7,146.3,146.0,138.8,135.7,134.1,132.7,131.3,130.1,129.2,128.3,128.2,126.0,125.8,125.6,120.3,118.6,116.2,115.7,113.7,109.6,103.3,100.5,76.4,72.6,68.2,58.5,
51.0,46.9,44.3,34.7,31.8,29.6,29.5,29.3,29.1,28.3,27.7,25.8,25.2.esi-ms:m/z＝889.3[m+h]
+
.
[0406]
实施例30 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0407][0408]
1)化合物30-k的制备
[0409]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(1.56g)、3-氨基四氢呋喃(0.74g)和n,n-二异丙基乙胺(2.30g)溶于乙腈(10ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物30-k(1.63g)。化合物30-k：esi-ms:m/z＝288.1[m+h]
+
.
[0410]
2)化合物i-30的制备
[0411]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物30-k，得到化合物i-30。
[0412]
化合物i-30：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.71(d,2h),8.57(d,1h),8.31(d,1h),8.03(d,1h),7.87(d,1h),7.71(d,2h),7.52(dd,3h),7.49(d,1h),7.13(d,2h),6.73(d,1h),6.38(s,1h),6.29(s,1h),4.36(m,1h),3.94(m,1h),3.88(m,1h),3.77(m,1h),3.72(m,3h),3.59(s,2h),3.29(m,2h),3.03(m,2h),2.78(m,2h),2.34(m,1h),2.23(s,2h),2.05(s,2h),1.91(m,1h),1.48(t,2h),0.96(s,6h).
[0413]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.2,158.9,158.6,158.3,154.0,146.9,146.3,145.8,142.0,135.5,134.5,132.5,130.6,129.2,128.3,128.1,128.0,126.1,125.8,125.6,123.6,120.3,118.2,117.4,115.8,114.3,109.6,103.6,100.4,76.4,72.7,66.9,58.5,53.7,51.0,46.9,44.2,34.6,33.0,29.1,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝874.6[m+h]
+
.
[0414]
实施例31 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(1-乙基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0415][0416]
1)化合物31-k的制备
[0417]
将(1-乙基吡咯烷-3-基)甲醇(0.52g)加入到四氢呋喃(10ml)中(0℃)，再缓慢加入nah(0.53g)，之后加入3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.73g)室温反应5h，加入10wt％nacl水溶液(20ml)，用ea(50ml
×
3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液旋干，得化合物31-k(0.90g)。化合物31-k：esi-ms:m/z＝330.1[m+h]
+
.
[0418]
2)化合物i-31的制备
[0419]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物31-k，得到化合物i-31。
[0420]
化合物i-31：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.90(s,1h),11.74(s,1h),8.44(dd,1h),8.15(dd,1h),8.05(t,1h),7.71(d,2h),7.58(t,1h),7.54(m,1h),7.52(s,1h),7.47(dd,1h),7.30(d,2h),6.72(dd,1h),6.42(s,1h),6.26(s,1h),4.30(m,4h),3.63(m,2h),3.57(s,2h),3.23(m,4h),2.97(m,4h),2.78(m,2h),2.23(s,2h),2.04(s,2h),1.48(t,2h),1.24(m,4h),0.96(s,6h).
[0421]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.1,159.2,158.8,158.6,158.4,154.1,146.7,146.3,146.0,138.6,135.7,134.5,132.6,130.2,129.2,128.4,126.0,123.7,120.3,118.5,118.0,116.2,115.7,109.5,103.4,100.5,71.1,58.5,55.0,54.9,53.1,52.7,51.0,49.9,49.7,46.9,44.3,36.0,35.8,34.7,29.1,28.3,26.5,26.0,25.2,11.1.esi-ms:m/z＝916.2[m+h]
+
.
[0422]
实施例32 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢呋喃-3-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0423][0424]
1)化合物32-k的制备
[0425]
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(1.43g)、四氢呋喃甲胺盐酸盐(1.00g)和n,n-二异丙基乙胺(3.53g)溶于乙腈(10ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物32-k(1.46g)。化合物32-k：esi-ms:m/z＝302.3[m+h]
+
.
[0426]
2)化合物i-32的制备
[0427]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物32-k，得到化合物i-32。
[0428]
化合物i-32：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.73(s,1h),11.68(s,1h),8.64(t,1h),8.58(d,1h),8.05(d,1h),7.83(dd,1h),7.71(d,2h),7.53(m,3h),7.30(d,2h),7.12(d,1h),6.72(dd,1h),6.40(s,1h),6.27(s,1h),3.81(m,1h),3.71(m,1h),3.64(m,1h),3.59(s,2h),3.51(m,1h),3.38(m,2h),3.29(m,2h),3.03(m,2h),2.78(m,2h),2.58(m,1h),2.23(s,2h),2.04(s,2h),1.99(m,1h),1.64(m,1h),1.48(t,2h),1.24(m,2h),0.96(s,6h).
[0429]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.2,158.9,158.6,158.4,158.2,154.0,147.8,146.8,146.2,145.8,142.0,135.6,134.3,132.5,130.1,129.2,128.3,128.2,126.0,125.8,124.9,123.6,122.5,120.4,118.5,117.2,116.2,115.5,109.6,103.5,100.5,70.8,67.3,58.5,51.0,46.9,45.8,44.2,38.0,34.6,29.8,29.1,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝888.5[m+h]
+
.
[0430]
实施例33 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙氧基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0431][0432]
1)化合物33-k的制备
[0433]
将4-亚乙基四氢-2h-吡喃(0.52g)加入到四氢呋喃(10ml)中(0℃)，再缓慢加入nah(0.53g)，之后加入3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.73g)室温反应5h，加入10wt％nacl水溶液(20ml)，用ea(50ml
×
3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液旋干，得化合物33-k(0.88g)。化合物33-k：esi-ms:m/z＝331.1[m+h]
+
.
[0434]
2)化合物i-33的制备
[0435]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物33-k，得到化合物i-33。
[0436]
化合物i-33：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.79(s,1h),11.76(s,1h),8.39(s,1h),8.09(d,2h),7.71(d,2h),7.62(s,1h),7.53(m,3h),7.30(d,2h),6.72(d,1h),6.44(s,1h),6.25(s,1h),4.63(m,1h),3.88(d,2h),3.58(s,2h),3.29(m,4h),3.03(m,2h),2.78(m,2h),2.23(s,2h),2.04(s,2h),1.84(m,1h),1.69(d,1h),1.52(m,2h),1.35(m,2h),1.25(m,6h),0.96(s,6h).
[0437]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.1,158.8,158.6,158.3,154.7,154.1,146.6,146.3,146.1,139.4,135.8,134.0,132.7,130.9,129.2,128.4,128.0,126.0,
125.8,123.6,120.4,118.9,117.6,116.4,115.2,113.6,109.5,103.1,100.5,80.2,67.3,67.1,58.5,51.0,46.9,44.2,34.7,29.5,29.1,28.5,28.3,28.1,25.2,16.3.esi-ms:m/z＝917.7[m+h]
+
.
[0438]
实施例34(r)-4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0439][0440]
1)化合物34-k的制备
[0441]
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(0.38g)、(r)-4-甲基-2-吗啉甲胺(0.25g)和n,n-二异丙基乙胺(0.52g)溶于乙腈(10ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物34-k(0.45g)。化合物34-k：esi-ms:m/z＝331.1[m+h]
+
.
[0442]
2)化合物i-34的制备
[0443]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物34-k，得到化合物i-34。
[0444]
化合物34-k：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.72(s,2h),8.66(s,1h),8.59(s,1h),8.05(s,1h),7.86(d,1h),7.71(d,2h),7.53(m,3h),7.31(d,2h),7.18(d,1h),6.73(d,1h),6.41(s,1h),6.27(s,1h),3.97(m,2h),3.69(m,2h),3.51(m,2h),3.40(d,1h),3.06(m,3h),2.94(m,2h),2.84(s,3h),2.23(s,2h),2.04(s,2h),1.48(s,2h),1.35(m,3h),1.24(s,4h),0.96(s,6h).
[0445]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.0,158.6,158.3,154.0,147.8,146.8,146.3,145.9,141.9,135.6,134.3,132.6,130.5,130.1,129.2,128.3,126.0,125.5,123.6,122.6,120.3,118.4,115.8,114.0,109.6,103.5,100.4,72.2,64.0,58.5,54.5,52.4,51.0,46.9,44.5,34.7,31.7,29.5,29.3,29.1,28.3,27.0,28.1,25.2,22.5.esi-ms:m/z＝917.4[m+h]
+
.
[0446]
实施例35 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0447][0448]
1)化合物35-k的制备
[0449]
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(0.54g)、(1-异丁酰基哌啶-4-基)甲胺(0.5g)和n,n-二异丙基乙胺(0.73g)溶于乙腈(10ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物34-k(0.78g)。化合物34-k：esi-ms:m/z＝385.2[m+h]
+
.
[0450]
2)化合物i-35的制备
[0451]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物35-k，得到化合物i-35。
[0452]
化合物i-35：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.72(s,1h),11.67(s,1h),8.64(t,1h),8.58(d,1h),8.05(d,1h),7.82(dd,1h),7.70(d,2h),7.53(m,3h),7.30(d,2h),7.14(d,1h),6.72(dd,1h),6.40(s,1h),6.26(s,1h),4.41(d,1h),3.96(d,1h),3.56(s,3h),3.32(t,4h),2.98(t,3h),2.85(m,3h),2.23(s,2h),2.04(s,2h),1.91(m,1h),1.76(m,2h),1.48(t,2h),1.24(s,1h),1.14(m,1h),0.96(s,12h).
[0453]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:174.5,164.0,158.7,158.5,158.3,154.0,147.9,146.8,146.3,146.0,135.7,134.3,132.6,130.1,129.2,128.3,128.2,127.9,126.0,125.8,124.8,123.6,120.3,118.4,118.3,115.9,115.6,114.1,109.6,103.4,100.4,58.5,51.0,48.0,46.9,45.0,44.3,41.4,35.5,34.7,30.7,29.7,29.5,29.1,28.3,25.2,20.0,19.9.esi-ms:m/z＝971.7[m+h]
+
.
[0454]
实施例36 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0455][0456]
1)化合物36-k的制备
[0457]
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(1.20g)、2-氨甲基四氢吡喃(0.70g)和n,n-二异丙基乙胺(1.64g)溶于乙腈(10ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物
36-k(1.74g)。化合物36-k：esi-ms:m/z＝316.0[m+h]
+
.
[0458]
2)化合物i-36的制备
[0459]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物36-k，得到化合物i-36。
[0460]
化合物i-36：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.71(s,1h),11.67(s,1h),8.62(t,1h),8.57(d,1h),8.04(d,1h),7.82(dd,1h),7.70(d,2h),7.53(m,3h),7.30(d,2h),7.11(d,1h),6.72(dd,1h),6.40(s,1h),6.27(s,1h),3.58(m,4h),3.48(m,2h),3.36(m,3h),3.28(m,2h),3.03(m,2h),2.78(m,2h),2.22(s,2h),2.04(s,2h),1.80(d,1h),1.65(d,1h),1.48(m,4h),1.28(m,2h),0.96(s,6h).
[0461]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,158.7,158.4,158.2,154.0,147.9,146.8,146.3,146.0,135.6,134.3,132.6,130.1,129.2,128.2,126.0,125.0,123.7,120.3,115.8,114.1,109.6,103.4,100.4,75.6,68.0,58.5,51.0,47.9,46.9,44.3,34.7,30.7,29.5,29.2,29.1,28.3,26.0,25.2,22.9.esi-ms:m/z＝902.7[m+h]
+
.
[0462]
实施例37 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(3-吗啉丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0463][0464]
1)化合物37-k的制备
[0465]
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(1.37g)、n-(3-氨丙基)吗啉(1.0g)和n,n-二异丙基乙胺(1.87g)溶于乙腈(10ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物37-k(1.74g)。化合物37-k：esi-ms:m/z＝345.1[m+h]
+
.
[0466]
2)化合物i-37的制备
[0467]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物37-k，得到化合物i-37。
[0468]
化合物i-37：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.74(s,1h),11.70(s,1h),8.67(t,1h),8.60(d,1h),8.05(d,1h),7.87(dd,1h),7.70(d,2h),7.53(m,3h),7.31(d,2h),7.14(d,1h),6.73(dd,1h),6.41(s,1h),6.27(s,1h),3.98(d,2h),3.65(t,3h),3.59(m,2h),3.52(m,2h),3.45(d,2h),3.30(m,2h),3.20(t,2h),3.07(m,4h),2.78(m,2h),2.23(m,2h),2.00(m,4h),1.47(t,2h),1.24(m,1h),0.96(s,6h).
[0469]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.3,159.0,158.7,158.4,154.0,147.5,146.8,146.3,145.9,141.9,135.6,134.4,132.6,130.4,129.2,128.4,128.3,128.2,
127.9,126.0,125.8,125.1,123.6,122.6,120.3,118.5,117.6,115.4,115.2,114.0,109.6,103.4,100.4,63.8,58.4,54.1,51.6,51.0,46.9,44.2,34.7,29.2,29.1,28.3,25.1,22.8.esi-ms:m/z＝931.4[m+h]
+
.
[0470]
实施例38 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-3-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0471][0472]
1)化合物38-k的制备
[0473]
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(1.37g)、(四氢-2h-吡喃-3-基)甲胺盐酸盐(0.85g)和n,n-二异丙基乙胺(2.70g)溶于乙腈(10ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物38-k(1.74g)。化合物38-k：esi-ms:m/z＝316.1[m+h]
+
.
[0474]
2)化合物i-38的制备
[0475]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物38-k，得到化合物i-38。
[0476]
化合物i-38：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.73(s,1h),11.67(s,1h),8.58(d,2h),8.05(d,1h),7.83(d,1h),7.71(d,2h),7.53(m,3h),7.31(d,2h),7.11(d,1h),6.73(d,1h),6.40(s,1h),6.27(s,1h),3.72(m,6h),3.29(m,5h),3.05(m,2h),2.78(m,2h),2.23(m,2h),2.06(m,2h),1.84(m,2h),1.60(m,1h),1.48(m,3h),1.27(m,2h),0.96(s,6h).
[0477]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,158.9,158.6,158.2,154.0,147.8,146.8,146.3,145.9,141.9,135.7,134.3,132.6,130.2,129.2,128.3,128.3,128.2,127.9,126.0,125.8,124.8,123.6,122.7,120.3,118.4,115.5,114.1,109.6,103.5,100.4,70.5,68.0,58.5,54.1,51.0,46.9,44.9,44.3,35.3,34.7,29.1,28.3,27.2,25.2,25.0.esi-ms:m/z＝902.2[m+h]
+
.
[0478]
实施例39 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(4-异丁酰基吗啉-2-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0479][0480]
1)化合物39-k的制备
[0481]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(1.48g)、4-异丁酰基-2-吗啉甲胺(1.5g)和n,n-二异丙基乙胺(2.20g)溶于乙腈(10ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物39-k(2.2g)。化合物39-k：esi-ms:m/z＝387.0[m+h]
+
.
[0482]
2)化合物i-39的制备
[0483]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物39-k，得到化合物i-39。
[0484]
化合物i-39：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.76(s,2h),8.32(d,1h),8.06(d,1h),7.91(d,1h),7.87(s,1h),7.71(d,2h),7.59(s,1h),7.53(d,2h),7.30(d,2h),7.26(d,1h),6.73(d,1h),6.43(s,1h),6.26(s,1h),3.91(d,1h),3.68(m,1h),3.59(m,4h),3.29(m,1h),3.12(m,7h),2.79(t,3h),2.38(m,1h),2.23(s,2h),2.04(m,2h),1.47(m,2h),1.39(s,1h),1.24(s,1h),1.01(s,6h),0.96(s,6h).
[0485]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:176.9,164.0,159.2,158.9,158.9,158.6,154.1,148.4,146.7,146.3,146.0,142.0,138.2,135.7,133.0,132.6,129.2,128.4,128.2,128.0,127.6,126.0,125.8,123.6,122.6,120.9,120.4,118.6,117.4,115.1,113.9,109.6,103.3,100.5,74.2,65.8,58.5,53.7,51.0,50.1,46.9,44.2,41.0,34.6,34.4,29.1,28.3,25.2,20.0.esi-ms:m/z＝973.6[m+h]
+
.
[0486]
实施例40 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0487][0488]
1)化合物40-k的制备
[0489]
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(1.31g)、1-乙酰基-3-哌啶甲胺(1.30g)和n,n-二异丙基乙胺(1.80g)溶于乙腈(10ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物
40-k(2.10g)。化合物40-k：esi-ms:m/z＝357.3[m+h]
+
.
[0490]
2)化合物i-40的制备
[0491]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物40-k，得到化合物i-40。
[0492]
化合物i-40：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.72(s,1h),11.67(s,1h),8.61(m,2h),8.05(d,1h),7.83(t,1h),7.71(d,2h),7.54(d,3h),7.30(d,2h),7.13(dd,1h),6.72(d,1h),6.40(s,1h),6.27(s,1h),4.10(dd,1h),3.69(m,3h),3.58(s,2h),3.31(m,4h),3.08(m,2h),2.91(t,1h),2.71(m,2h),2.23(s,2h),2.04(s,2h),1.98(d,3h),1.72(m,3h),1.48(m,2h),1.28(m,2h),0.96(s,6h).
[0493]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:168.7,164.0,158.9,158.6,158.2,154.0,147.8,146.8,146.3,145.9,141.9,135.6,134.3,132.6,129.2,128.3,128.2,127.9,126.0,125.8,123.6,122.6,120.3,120.2,118.4,117.8,115.6,115.5,114.1,109.6,103.4,100.4,58.5,51.0,49.8,46.9,45.6,45.5,44.8,44.3,41.9,35.9,34.7,29.1,28.2,25.2,24.2,21.8.esi-ms:m/z＝943.2[m+h]
+
.
[0494]
实施例41 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0495][0496]
1)化合物41-k的制备
[0497]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(1.57g)、1-甲基磺酰基-3-哌啶甲胺(1.65g)和n,n-二异丙基乙胺(2.31g)溶于乙腈(10ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物41-k(2.40g)。化合物41-k：esi-ms:m/z＝393.1[m+h]
+
.
[0498]
2)化合物i-41的制备
[0499]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物41-k，得到化合物i-41。
[0500]
化合物41-i：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.72(s,1h),11.67(s,1h),8.61(m,2h),8.06(s,1h),7.84(s,1h),7.71(m,2h),7.54(d,3h),7.23(d,3h),6.73(s,1h),6.41(s,1h),6.28(s,1h),3.49(m,8h),3.04(m,2h),2.81(m,3h),2.55(m,4h),2.23(s,2h),2.05(m,2h),1.79(m,2h),1.48(s,2h),1.21(m,2h),0.96(s,9h).
[0501]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,158.9,158.6,158.3,154.0,147.8,146.8,146.3,146.0,141.9,135.7,134.4,132.6,130.2,129.2,128.3,126.0,125.0,123.7,
120.3,118.4,118.0,115.6,114.1,109.6,103.4,100.5,58.5,51.0,49.3,46.9,46.4,45.7,44.3,35.1,34.7,34.5,29.1,28.3,27.4,25.2,24.1.esi-ms:m/z＝979.6[m+h]
+
.
[0502]
实施例42 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(n-乙基吗啉-3-基)甲基]氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0503][0504]
1)化合物42-k的制备
[0505]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.85g)、n-乙基-3-氨甲基吗啉(0.67g)和n,n-二异丙基乙胺(1.25g)溶于乙腈(20ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物42-k(1.19g)。化合物42-k：esi-ms:m/z＝343.1[m-h]-.
[0506]
2)化合物i-42的制备
[0507]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物42-k，得到化合物i-42。
[0508]
化合物i-42：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.73(s,2h),8.69(d,1h),8.60(d,1h),8.05(d,1h),7.92(m,1h),7.70(dd,2h),7.58(d,1h),7.52(m,2h),7.17(d,2h),6.72(d,2h),6.40(m,1h),6.27(m,1h),3.58(m,10h),3.30(m,3h),3.04(m,4h),2.77(m,3h),2.24(m,2h),2.05(m,2h),1.47(m,2h),1.23(m,4h),0.96(s,6h).
[0509]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.2,159.0,158.7,158.4,154.0,146.8,146.3,145.9,141.9,135.7,132.6,131.3,129.2,128.4,128.1,126.1,125.8,122.6,120.4,118.6,115.3,113.9,109.5,103.4,100.5,58.4,51.0,46.9,44.2,34.7,29.1,28.3,25.2.esi-ms:m/z＝931.4[m+h]
+
.
[0510]
实施例43 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(4-乙酰基吗啉-3-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0511]
[0512]
1)化合物43-k的制备
[0513]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.65g)、4-乙酰基-3-吗啉甲胺(0.70g)和n,n-二异丙基乙胺(0.95g)溶于乙腈(10ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物43-k(0.95g)。化合物43-k：esi-ms:m/z＝359.1[m+h]
+
.
[0514]
2)化合物i-43的制备
[0515]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物43-k，得到化合物i-43。
[0516]
化合物i-43：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.77(s,2h),8.33(d,1h),8.08(d,1h),7.91(d,1h),7.76(s,1h),7.71(d,2h),7.56(s,1h),7.51(d,2h),7.30(d,2h),7.27(d,1h),6.71(d,1h),6.45(s,1h),6.22(s,1h),3.75(d,1h),3.68(m,2h),3.58(m,7h),3.30(m,4h),3.08(m,2h),2.98(m,2h),2.27(s,2h),2.04(m,3h),1.47(m,2h),1.33(m,2h),1.24(m,1h),0.96(s,6h).
[0517]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,159.1,158.7,158.2,154.0,147.9,146.5,146.2,145.8,142.0,135.6,134.4,132.7,130.2,129.4,128.2,126.0,125.5,123.7,122.6,120.2,118.5,115.9,114.1,109.7,103.3,100.4,58.5,54.6,52.5,51.1,46.8,44.6,34.8,31.5,29.6,29.3,29.1,28.3,27.0,25.2,22.5.
[0518]
esi-ms:m/z＝945.4[m+h]
+
.
[0519]
实施例44 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(4-异丁酰基吗啉-3-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0520][0521]
1)化合物44-k的制备
[0522]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(0.26g)、4-异丁酰基-3-吗啉甲胺(0.26g)和n,n-二异丙基乙胺(0.38g)溶于乙腈(10ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物44-k(0.40g)。化合物44-k：esi-ms:m/z＝387.1[m+h]
+
.
[0523]
2)化合物i-44的制备
[0524]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物44-k，得到化合物i-44。
[0525]
化合物i-44：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.72(s,2h),8.30(d,1h),8.06(d,1h),7.90(d,1h),7.77(s,1h),7.70(d,2h),7.54(s,1h),7.50(d,2h),7.30(d,2h),7.27(d,1h),6.72(d,1h),6.43(s,1h),6.21(s,1h),3.76(d,1h),3.69(m,2h),3.55(m,7h),3.31(m,
4h),2.98(m,3h),2.27(s,2h),2.05(m,2h),1.47(m,2h),1.32(m,2h),1.23(m,1h),1.00(s,6h),0.96(s,6h).
[0526]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:176.8,164.0,159.2,158.8,158.7,154.0,148.5,146.8,146.4,146.1,142.0,138.2,135.7,133.2,132.5,129.2,128.5,128.2,128.0,127.6,126.1,125.9,123.7,122.7,121.0,120.2,118.6,117.4,115.2,113.9,109.7,103.4,100.4,74.2,65.9,58.5,54.6,51.0,50.1,46.9,44.3,41.0,34.6,34.5,29.1,28.3,25.3,20.0.esi-ms:m/z＝973.4[m+h]
+
.
[0527]
实施例45 4-(4-{[2-(4-三氟甲基苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基}-哌嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(n-甲氧乙酰基哌啶-3-基)甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酰胺
[0528][0529]
1)化合物45-k的制备
[0530]
将3-硝基-4-氟苯磺酰胺(1.03g)、n-甲氧乙酰基-3-氨甲基哌啶(1.04g)和n,n-二异丙基乙胺(1.51g)溶于乙腈(20ml)中，加热至85℃，反应6h，室温冷却，静置过夜，抽滤，得化合物45-k(1.53g)。化合物45-k：esi-ms:m/z＝385.1[m-h]-.
[0531]
2)化合物i-45的制备
[0532]
参考实施例8步骤2)中化合物i-8的制备方法，将其中的化合物8-k换成化合物45-k，得到化合物i-45。
[0533]
化合物i-45：1h nmr(500mhz,dmso-d6),δ:11.72(s,1h),11.66(s,1h),8.65(d,1h),8.59(d,1h),8.05(d,1h),7.83(m,1h),7.70(dd,2h),7.56(d,1h),7.51(m,2h),7.30(m,2h),7.14(d,1h),6.72(d,1h),6.40(m,1h),6.27(m,1h),4.07(m,4h),3.72(m,2h),3.58(m,3h),3.28(m,5h),3.11(m,1h),3.03(m,2h),2.78(m,4h),2.23(m,2h),2.06(m,2h),1.82(m,2h),1.67(m,1h),1.47(m,2h),1.28(m,2h),0.96(s,6h).
[0534]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6),δ:164.0,158.8,158.6,158.3,154.0,147.8,146.8,146.3,146.0,141.9,135.7,134.3,132.6,130.2,129.2,128.3,128.2,126.1,125.8,123.7,120.3,118.4,115.5,115.4,114.1,109.6,103.4,100.5,71.6,71.2,58.7,58.5,51.0,48.6,46.9,45.6,45.4,45.1,44.3,42.2,36.0,35.3,34.7,29.1,28.3,25.2,24.9,24.5.esi-ms:m/z＝973.4[m+h]
+
.
[0535]
参考实施例45的制备过程制备以下化合物：
[0536][0537][0538]
试验例1
[0539]
1.体外蛋白结合抑制活性
[0540]
1.1bcl-2/bak结合抑制活性筛选
[0541]
用试剂盒(型号：bcl-2/bak(bh3)binding assay kits，来源于cisbio)中的稀释缓冲液将500nm的tag1-bcl-2蛋白母液稀释成5nm，同时将20μm的tag2-bak蛋白母液稀释成
120nm，先每孔加入5μl的tag1-bcl-2蛋白稀释液，然后用纳升加样仪将dmso溶解的受试化合物加入到孔中，4倍梯度，共7个浓度，使化合物终浓度为2000nm-0.488nm，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒dmso)，设2个重复孔，最后再每孔加入5μl的tag2-bak蛋白稀释液，离心混匀，25℃孵育15min。用试剂盒中的检测缓冲液将100
×
的anti-tag1-eu
3+
稀释成1
×
的使用浓度，同时将100
×
的anti-tag2-xl665稀释成1
×
的使用浓度。将anti-tag1-eu
3+
和anti-tag2-xl665按1：1混匀，每孔加入5μl的混合液，25℃反应2h及以上。pe envision多功能酶标仪器读板(激发620nm，发射665nm)。以化合物浓度对数为横坐标，信号值为纵坐标，四参数分析，拟合量效曲线，计算ic
50
。结果见表1。
[0542]
1.2bcl-xl/bak结合抑制活性筛选
[0543]
用试剂盒(型号：bcl-xl/bak(bh3)binding assay kits，来源于cisbio)中的稀释缓冲液将300nm的tag1-bcl-xl蛋白母液稀释成2nm，同时将10μm的tag2-bak蛋白母液稀释成80nm，先每孔加入5μl的tag1-bcl-xl蛋白稀释液，然后用纳升加样仪将dmso溶解的不同受试化合物加入到孔中，4倍梯度，共7个浓度，使化合物终浓度为2000nm-0.488nm，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒dmso)，设2个重复孔，最后再每孔加入5μl的tag2-bak蛋白稀释液，离心混匀，25℃孵育15min。用试剂盒中的检测缓冲液将100
×
的anti-tag1-eu
3+
稀释成1
×
的使用浓度，同时将100
×
的anti-tag2-xl665稀释成1
×
的使用浓度。将anti-tag1-eu
3+
和anti-tag2-xl665按1：1混匀，每孔加入5μl的混合液，25℃反应2h及以上。pe仪器读板(激发620nm，发射665nm)。以化合物浓度对数为横坐标，信号值为纵坐标，四参数分析，拟合量效曲线，计算ic
50
。结果见表1。
[0544]
表1化合物抑制bcl-2/bak和bcl-xl/bak结合活性
[0545][0546]
2.人血小板毒性实验(caspase3活性测定)
[0547]
使用肝素钠抗凝管抽取10ml人全血，混匀，90g离心10min，收集上清，继续1950g离心10min。弃上清，用4ml pbs重悬混匀后，1190g离心5min，弃上清，再用4ml pbs重悬混匀，1190g离心5min，弃上清，用pbs重悬血小板并调整密度为2～3
×
108个/ml。按2～3
×
107个/ml的密度接种于96孔板，100μl/孔，阴性对照孔加50μl对照缓冲液，化合物孔每孔加入50μl对应浓度的化合物，使化合物终浓度为2.5μm、1.25μm或1μm，37℃培养箱中孵育90min。将96孔板中的液体分别转移到1.5ml离心管中。4℃6000g离心5min，弃上清，置于冰上待用。用试剂盒中提供的水将5
×
的裂解液稀释成1
×
的裂解液，同时按1:200的比例加蛋白酶抑制剂cocktail，配制成待用裂解混合液。每个离心管中加入40μl裂解混合液，用移液器将底部的血小板重悬，冰上裂解15～20min，4℃14000g离心10min，样品分装待用。用试剂盒中提供的水将10
×
的检测液稀释成1
×
的检测液，同时按1:600的比例加底物ac-devd-amc，配置成反应混合液。空白对照孔加入5μl检测缓冲液，40μl反应混合液。样品阴性对照孔，加入5μl对照血小板裂解液，40μl反应混合液。化合物组，加入5μl血小板裂解液，40μl反应混合液。其中40μl的反应混合液最后加入，轻轻混合，pe envision多功能酶标仪进行读板(激发360nm，发射460nm)，每10min检测一次，检测6次。根据释放的amc荧光强度的大小，可以测定caspase-3的活性，即每个孔所对应拟合直线的斜率代表caspase活性大小(表2所示)。
[0548]
表2化合物对人血小板caspase3活性作用
[0549][0550]
注：数据做了归一化处理。
[0551]
3.化合物对dohh-2及rs4；11细胞的增殖抑制作用
[0552]
dohh-2细胞(来源于德国dsmz)在rpmi 1640培养基(含有5％fbs、1％丙酮酸钠)、37℃、含5％co2饱和湿度的细胞培养箱中培养。取处于指数生长期状态良好的dohh-2细胞，收集细胞至离心管，低速台式离心机，1500转/min，离心3min，弃上清，用移液器加入5ml上述培养基进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，用上述培养基进行稀释，调整细胞密度至8
×
104个/ml。使用排枪接种于96孔板上，100μl/孔，置于37℃、含5％co2饱和湿度的细胞培养箱中培养。培养24h后，使用纳升加样仪进行化合物加样，3倍稀释，共8个浓度梯度，每一浓度设置2个重复孔，最高浓度10μm，以不加化合物的细胞作为阴性对照，72小时后加cck-8，10μl/孔，4小时后envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，抑制率(％)＝(阴性对照组平均值-实验组平均值)/(阴性对照组平均值-空白组平均值)
×
100％，以化合物浓度对数为横坐标，抑制率为纵坐标，四参数分析，拟合量效曲线。
[0553]
rs4；11细胞(来源于南京科佰)在prmi1640培养基(含10％fbs)、37℃、含5％co2饱和湿度的细胞培养箱中培养。取处于指数生长期状态良好的rs4；11细胞一皿，收集细胞至离心管，低速台式离心机，1500转/min，离心3min，弃上清，用移液器加入5ml完全培养基(rpmi基础培养基+10％fbs)进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至2
×
105个/ml，再加入等量的rpmi基础培养基调整血清浓度为5％，细胞密度为1
×
105个/ml种板。使用排枪接种于96孔板上，100μl/孔，置于37℃、含5％co2饱和湿度的细胞培养箱中培养。培养24h后，使用纳升加样仪进行化合物加样，每一浓度设置2个重复孔，以不加化合物的细胞作为阴性对照，72小时后加cck-8，10μl/孔，4小时后envision酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，抑制率(％)＝(阴性对照组平均值—实验组平均值)/(阴性对照组平均值—空白组平均值)
×
100％，以化合物浓度对数为横坐标，抑制率为纵坐标，四参数分析，拟合量效曲线。上述结果见表3。
[0554]
表3化合物对dohh-2细胞增殖的抑制作用
[0555][0556]
4.体外溶解性评价
[0557]
1000μl最终的体系中，含990μl ph7.4的pbs缓冲液、10μl(100μm)受试化合物及有机溶剂(乙腈)的比例为1％(体积比)。放入25℃静置16h后离心(12000rpm，20℃)10min，取出20μl上清液，用含内标(地西泮20ng/ml)的乙腈400μl终止反应。吸取上清液30μl，加入150μl 50％乙腈水稀释混匀，0.5μl进样分析。化合物在ph7.4的pbs缓冲液中溶解性见表4。
[0558]
表4化合物在ph7.4的pbs缓冲液中溶解度
[0559]
化合物溶解度(μm)i-11.2
[0560]
5.体外肝微位体稳定性评价
[0561]
300μl最终的温孵体系中，含30μl肝微粒体(蛋白浓度：0.15mg/ml)，30μl nadph+mgcl2，3μl受试化合物(于乙腈中，终浓度为1μm)，237μl pbs缓冲液(ph7.4)。其中有机溶剂(乙腈)的比例为1％(体积比)。每个种属(人、大鼠与小鼠)做2份，每份0.3ml。每管先配好总体积为270μl的底物及酶的混匀液，和nadph分别在37℃预温孵5min后，加入30μl nadph+mgcl2混合，分别于0、15、30、60min取出50μl用含内标(地西泮)的冰乙腈300μl终止反应。
[0562]
取50μl所得温孵样品，加入300μl含内标(地西泮20ng/ml)的冰乙腈沉淀，涡旋震荡5min后，离心(12000rpm，4℃)10min。吸取上清液75μl，加入75μl超纯水稀释混匀，0.5μl进样分析。实验结果见表5-1及表5-2。
[0563]
表5-1化合物体外人、大鼠肝微粒体代谢稳定性(1μm)
[0564][0565]
表5-2化合物体外肝微粒体代谢稳定性(1μm)
[0566][0567]
6.体外cyp450酶抑制评价
[0568]
500μl最终的温孵体系中，含50μl肝微粒体(蛋白浓度：0.2mg/ml)，1μl混合的cyp450特异性底物(cyp1a2、2b6、2c9、2c19、2d6、3a4)，398μl pbs缓冲液(ph7.4)，1μl特异性阳性抑制剂(阳性对照组)或受试化合物，50μl nadph+mgcl2。其中有机溶剂(乙腈)的比例为0.5％(体积比)。每个cyp450亚型做2份，每份0.5ml。每管先配好总体积为450μl的底物和酶的混匀液及nadph分别在37℃预温孵5min后，加入50μl nadph+mgcl2混合，于30min取出50μl用含内标(地西泮)的冰乙腈300μl终止反应。另外平行做2份空白(kb)各500μl，不加nadph，作为阴性对照组。
[0569]
吸取50μl所得温孵样品，加入300μl含内标(地西泮)的冰乙腈沉淀，涡旋震荡5min后，离心(12000rpm，4℃)10min。吸取上清液50μl，加入100μl超纯水，稀释混匀，1μl进样分析。
[0570]
7.体外蛋白结合率评价
[0571]
血浆样品配制：分别吸取450μl相应种属(大鼠、小鼠、狗、猴、人)的空白血浆，加入50μl相应受试化合物溶液及阳性对照紫杉醇，即得血浆样品溶液，使化合物血浆药物浓度分别为1μm、10μm，其中有机溶剂乙腈比例为1％(体积比)。
[0572]
预处理好的透析膜置于平衡透析装置中，吸取100μl血浆样品溶液及pbs缓冲液，分别加到透析膜的两侧(样品侧及缓冲液侧)(n＝3)，用贴膜将平衡装置封好后，放入37℃温孵过夜(100rpm)，达到透析平衡后，分别从样品侧及缓冲液侧吸取50μl样品，分别加入等体积的空白pbs缓冲液及空白血浆，以使两种基质相同。
[0573]
100μl所得温孵样品，加入500μl含内标(地西泮)的冰乙腈沉淀，涡旋震荡5min后，离心(12000rpm，4℃)10min。吸取上清液75μl，加入75μl超纯水稀释混匀，1μl进样分析。
[0574]
8.大鼠体内药代动力学评价
[0575]
sd大鼠，体重180～220g，适应3～5天后，随机分为2组，每组3只，按5mg/kg剂量分别灌胃受试样品。
[0576]
受试动物(sd大鼠)给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。
[0577]
灌胃给药后，于0min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h于眼眶取血0.2ml左右，edta-k2抗凝后，30min内转移到4℃，4000rpm，10min条件下离心分离血浆。收集全部血浆后立即于-20℃保存待测。
[0578]
吸取50μl上述处理得到的待测血浆样品，加入300μl含内标(地西泮20mg/ml)的乙腈溶液，振荡混匀5min，12000rpm离心10min，取上清75μl，加入75μl超纯水稀释，混匀，吸取2μl用于lc/ms/ms测定，记录色谱图。
[0579]
通过大鼠体内药物动力学实验评估受试化合物的口服暴露量。化合物i-1的药代参数如下表6所示。
[0580]
表6化合物(i-1)的大鼠体内药代参数
[0581]