一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-a]嘧啶羧酸的制备方法
技术领域
[0001]
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-a]嘧啶羧酸的制备方法。
背景技术：
[0002]
7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-a]嘧啶羧酸是一些医药和农药的关键中间体，关于它的合成工艺报道较少。
技术实现要素：
[0003]
本发明的目的是：提供一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-a]嘧啶羧酸的制备方法，该制备方法具有成本低、工艺稳定且产品纯度高的优点。
[0004]
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-a]嘧啶羧酸的制备方法，化学反应式如下：具体包括以下步骤：1）在碱的作用下，草酸二乙酯与乙腈在有机溶剂中进行亲核加成反应，生成化合物a；2）在酸的作用下，化合物a在有机溶剂与水合肼进行关环反应得到化合物b；3）3,4-二甲氧基苯乙酮在算的作用下与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到化合物c4）在酸的作用下，化合物b与化合物c在有机溶剂中进行关环反应生成化合物d；5）在碱的作用下，化合物d在有机溶剂与水中水解成7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-a]嘧啶羧酸，即化合物e。
[0005]
进一步的，所述步骤1）中的具体步骤为：向有机溶剂中加入乙腈，碱，0-5℃下搅拌加入加草酸二乙酯，加毕，20-30℃下继续反应12h，待反应完全，后处理得到化合物a。
[0006]
进一步的，所述碱为有机碱，选自叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙醇钠，甲醇钠中的一种。
[0007]
进一步的，所述有机溶剂为非质子性溶剂，选自选自苯甲醚，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种。
[0008]
进一步的，原料sma：乙腈：有机碱质量比为：1.0:1.0~3.0:0.5-2.0，最优质量比为1.0:1.5:0.9。。
[0009]
进一步的，所述步骤2）中的具体步骤为：向反应瓶中加入有机溶剂和化合物a，搅拌降温至0-5℃，向反应瓶中滴加酸，滴毕，搅拌30min，再滴加水合肼，滴毕后，升温至80℃，反应14h，反应完全后处理得到化合物b。
[0010]
进一步的，所述有机溶剂选用甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，进一步的，所述酸为甲酸，乙酸，盐酸，硫酸中的一种。
[0011]
进一步的，化合物a：酸：水合肼质量比优选：1.0:0.5~2.0:0.2~0.8, 最优质量比为1:0.5:0.3。
[0012]
进一步的，所述步骤3）具体包括向向反应瓶加入有机溶剂，3，4-二甲氧基苯乙酮与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌下滴加酸，滴毕搅拌升温至20-30℃反应8h，反应完全，后处理得到化合物c。
[0013]
进一步的，所述有机溶剂选用甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种，进一步的，所述酸为甲酸，乙酸，盐酸，硫酸中的一种。
[0014]
进一步的，所述步骤4）具体包括向向反应瓶加入有机溶剂，化合物b，化合物c，搅拌下滴加酸，滴毕搅拌升温至回流反应5h，反应完全，后处理得到化合物d，进一步的，所述酸为盐酸、乙酸,硫酸的一种。
[0015]
进一步的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种。
[0016]
进一步的，化合物b：化合物c：酸：有机溶剂质量比优选：1.0:0.8~3.0:0.5~2.0:4.0~8.0 最优质量比为1.0:1.5:0.8:5.0。
[0017]
进一步的，所述步骤5）具体包括向反应瓶加入有水和机溶剂，化合物d，搅拌下加入碱，滴毕搅拌，20-30℃反应3h，反应完全，后处理得到化合物e，进一步的，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种，进一步的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇，四氢呋喃中的一种。
[0018]
进一步的，化合物d：碱：水：有机溶剂质量比优选：1.0:0.1~0.5:3.0~8.0:3.0~8.0 最优质量比为1.0:0.3:5.0:5.0。
[0019]
采用本发明的技术方案的有益效果是：本发明中的7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-a]嘧啶羧酸的制备方法原材料易得，成本低，工艺稳定，且制备的7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-a]嘧啶羧酸化学纯度高。
具体实施方式
[0020]
下面结合具体实施方式对本发明中的一种7-(3,4-二甲氧苯基)-2-吡唑[1,5-a]嘧啶羧酸的制备方法作进一步说明。
[0021]
实施例1：化合物a的合成合成路线如下：
向三口反应瓶中加入150.0 g乙腈，100.0 g草酸二乙酯，600.0 g苯甲醚，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加90.0 g乙醇钠，加毕，20-30℃下继续反应12h，tlc监控无原料剩余，过滤，用100.0 g苯甲醚漂洗，收率：86.0%，hplc：98.50%。
[0022]
实施例2：化合物a的合成合成路线如下：向三口反应瓶中加入150.0 g乙腈，100.0 g草酸二乙酯，400.0 g甲基叔丁基醚，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加150.0 g乙醇钠，加毕，20-30℃下继续反应12h，tlc监控无原料剩余，过滤，用100 ml甲基叔丁基醚漂洗，收率：75.30%，hplc：96.40%。
[0023]
实施例3：化合物a的合成合成路线如下：向三口反应瓶中加入100.0 g乙腈，100.0 g草酸二乙酯，800.0 g甲基叔丁基醚，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加90.0 g叔丁醇钠，加毕，20-30℃下继续反应12h，tlc监控无原料剩余，过滤，用100.0 g甲基叔丁基醚漂洗，收率：85.8.0%，hplc：91.20%。
[0024]
实施例4：化合物a的合成合成路线如下：向三口反应瓶中加入300.0 g乙腈，100.0 g草酸二乙酯，600.0 g乙酸乙酯，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加90.0 g甲醇钠，加毕，20-30℃下继续反应12h，tlc监控无原料剩余，过滤，用100.0 g甲基叔丁基醚漂洗，收率：82.2%，hplc：96.1%。
[0025]
实施例5：化合物b的合成合成路线如下：
向三口反应瓶中加入400.0 g甲醇，100.0 g化合物a，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加50.0 g乙酸，加毕，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加30.0 g水合肼，加毕，回流反应14h，tlc监控无原料剩余，减压脱溶除去甲醇，加入500 ml水和500 ml乙酸乙酯，搅拌分液，加入500 ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用500 ml 20%氯化钠溶液水洗1次，有机相无水硫酸镁干燥后减压脱溶得65.50 g化合物b，收率：56.7%，hplc：90.60%。
[0026]
实施例6：化合物b的合成合成路线如下：向三口反应瓶中加入400.0 g乙醇，100.0 g化合物a，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加100.0 g乙酸，加毕，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加50.0 g水合肼，加毕，回流反应14h，tlc监控无原料剩余，减压脱溶除去乙醇，加入500 ml水和500 ml乙酸乙酯，搅拌分液，加入500 ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用500 ml 20%氯化钠溶液水洗1次，有机相无水硫酸镁干燥后减压脱溶得43.4 g化合物b，收率：45.60%，hplc：87.90%。
[0027]
实施例7：化合物b的合成合成路线如下：向三口反应瓶中加入400.0 g乙醇，100.0 g化合物a，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加200.0 g盐酸(37%) ，加毕，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加50.0 g水合肼，加毕，回流反应14h，tlc监控无原料剩余，减压脱溶除去乙醇，加入500 ml水和500 ml乙酸乙酯，搅拌分液，加入500 ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用500 ml 20%氯化钠溶液水洗1次，有机相无水硫酸镁干燥后减压脱溶得62.7g化合物b，收率：41.20%，hplc：85.3%。
[0028]
实施例8：化合物b的合成合成路线如下：
向三口反应瓶中加入400.0 g乙醇，100.0 g化合物a，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加150.0 g硫酸(98%)，加毕，0-5℃下搅拌反应0.5h，滴加80.0 g水合肼，加毕，回流反应14h，tlc监控无原料剩余，减压脱溶除去乙醇，加入500 ml水和500 ml乙酸乙酯，搅拌分液，加入500 ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用500 ml 20%氯化钠溶液水洗1次，有机相无水硫酸镁干燥后减压脱溶得38.0 g化合物b，收率：39.90%，hplc：84.60%。
[0029]
实施例9：化合物c的合成合成路线如下：向三口反应瓶中加入400.0 g乙醇，100.0 g化合物sma，66.0 gn,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌下滴加66.0 g乙酸，加毕，20-30℃下搅拌反应8h，hplc监控无原料剩余，减压脱溶除去乙醇，加入500 ml异丙醚，降温至0-10℃，过滤，干燥后减压脱溶得115.7 g化合物b，收率：88.60%，hplc：98.30%。
[0030]
实施例10：化合物c的合成合成路线如下：向三口反应瓶中加入400.0 g四氢呋喃，100.0 g化合物sma，66.0 gn,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌下滴加109.0 g硫酸(98%)，加毕，20-30℃下搅拌反应8h，hplc监控无原料剩余，减压脱溶除去四氢呋喃，加入500 ml异丙醚，降温至0-10℃，搅拌1h，过滤，干燥后减压脱溶得117.6g化合物b，收率：90.10%，hplc：99.10%。
[0031]
实施例11：化合物d的合成合成路线如下：
向三口反应瓶中加入500.0 g乙酸乙酯，100.0g化合物b，150.0 g化合物c, 搅拌溶清，加入80.0 g乙酸，加毕搅拌升温至回流反应5h，hplc监控无原料剩余，减压脱溶除去乙酸乙酯，加入200 ml乙酸乙酯重结晶，过滤，40℃下减压干燥下得到黄色固体化合物d，收率：75.10%，hplc：98.90%。
[0032]
实施例12：化合物d的合成合成路线如下：向三口反应瓶中加入800.0 g乙醇，100.0 g化合物b，200.0 g化合物c, 搅拌溶清，加入50.0 g乙酸，加毕搅拌升温至回流反应5h，hplc监控无原料剩余，减压脱溶除去乙醇，加入200 ml乙酸乙酯重结晶，过滤，40℃下减压干燥下得到黄色固体化合物d，收率：65.10%，hplc：97.70%。
[0033]
实施例13：化合物d的合成合成路线如下：向三口反应瓶中加入400.0 g乙醇，100.0g化合物b，300.0 g化合物c, 搅拌溶清，加入150.0 g硫酸(98%)，加毕搅拌升温至回流反应5h，hplc监控无原料剩余，减压脱溶除去乙醇，加入200 ml乙酸乙酯重结晶，过滤，40℃下减压干燥下得到黄色固体化合物d，收率：63.8%，hplc：97.20%。
[0034]
实施例14：化合物d的合成合成路线如下：
向三口反应瓶中加入800.0 g甲醇，100.0 g化合物b，100.0 g化合物c, 搅拌溶清，加入200.0 g硫酸(98%)，加毕搅拌升温至回流反应5h，hplc监控无原料剩余，减压脱溶除去甲醇，加入200 ml乙酸乙酯重结晶，过滤，40℃下减压干燥下得到黄色固体化合物d，收率：63.80%，hplc：95.20%。
[0035]
实施例15：化合物d的合成合成路线如下：向三口反应瓶中加入400.0 g乙酸，100.0 g化合物b，150.0 g化合物c, 搅拌溶清，搅拌升温至回流反应5h，hplc监控无原料剩余，减压脱溶除去乙酸，加入200 ml乙酸乙酯重结晶，过滤，40℃下减压干燥下得到黄色固体化合物d，收率：70.40%，hplc：97.10%。
[0036]
实施例16：化合物e的合成合成路线如下：向三口反应瓶中加入500.0 g无水乙醇和500.0 g水，100.0 g化合物d，搅拌溶清，加入30.0 g氢氧化钠，升温至20-30℃反应2h，hplc监控无原料剩余，将反应液降温至0-5℃，向反应瓶内滴加盐酸，调节ph值至1-2，过滤，用200 ml水漂洗，60℃下鼓风干燥得到83.50g黄色固体化合物e，收率：91.20%，hplc：98.90%。1h nmr (400 mhz, dmso) δ 13.32 (s, 1h), 8.67 (d, j = 4.4 hz, 1h), 8.02
ꢀ–ꢀ
7.82 (m, 1h), 7.80 (d, j = 1.9 hz, 1h), 7.41 (t, j = 17.7 hz, 1h), 7.32
ꢀ–ꢀ
7.03 (m, 1h), 4.05
ꢀ–ꢀ
3.76 (m, 6h)。
[0037]
实施例17：化合物e的合成合成路线如下：
1h), 8.67 (d, j = 4.4 hz, 1h), 8.02
ꢀ–ꢀ
7.82 (m, 1h), 7.80 (d, j = 1.9 hz, 1h), 7.41 (t, j = 17.7 hz, 1h), 7.32
ꢀ–ꢀ
7.03 (m, 2h), 4.05
ꢀ–ꢀ
3.76 (m, 6h)。
[0040]
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实验例的细节，而且在不背离本发明的精神和基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的同等要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
[0041]
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的权利方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。