与胃癌热化疗敏感相关的microRNA及其应用

本发明属于医学领域，具体涉及与胃癌热化疗敏感相关的microrna及其应用。

背景技术：

1、胃癌(gastric cancer，gc)是威胁全球人类健康的常见消化系统恶性肿瘤，发病率与死亡率逐年增高。可接受手术的部分胃癌患者预后较好，但晚期且伴有腹膜转移的胃癌患者，即使在行标准胃癌根治术后，部分患者预后仍不理想，主要由于晚期胃癌患者易出现复发转移；此外，许多患者在初诊时已经出现腹膜转移，即使行胃癌根治术及全身化疗后仍有近50％患者出现肿瘤复发，此类患者5年生存率低于10％。尽管胃癌的临床研究在近些年取得了较大的进展，但晚期胃癌的治疗效果仍有待提升。

2、对于胃癌腹膜转移的患者，腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitonealchemotherapy，hipec)是目前推荐的治疗方案。hipec是通过精准控温的热疗联合化疗的灌注治疗方式，为肿瘤腹腔内播散所致的腹膜癌提供了一种新的预防与治疗方案。一些前瞻性与回顾性临床试验证实，减瘤术(cytoreductive surgery,crs)联合术中hipec的治疗方案可显著降低胃癌腹膜转移的发生。

3、腹腔热灌注化疗(hipec)是将抗癌药物与灌注液共同加热至目标温度，持续循环灌注并充盈腹腔，用以预防和治疗腹膜癌(peritoneal cancer，pc)及其并发的恶性腹水的一种治疗技术。国内外的前瞻性与回顾性临床试验证实通过减瘤术(cytoreductivesurgery，crs)联合腹腔热灌注化疗(hipec)的综合治疗策略在延长胃癌伴腹膜转移患者的总生存时间方面具有独特的优势，并且国内外学者普遍认为crs联合hipec的综合治疗方式应纳入预防和治疗胃癌腹膜复发转移的治疗标准。虽然腹腔热灌注化疗已经在基础研究、临床试验中获得了较大的进展，但在临床实践中，由于肿瘤的异质性，不同胃癌患者对hipec的反应性不尽相同，这表明胃癌发生发展的内在机制上，某些基因突变或者异常表达，导致患者对hipec治疗敏感或耐受。

4、通过预测胃癌对hipec的敏感性，可以更好地指导临床治疗，避免对病人造成不必要的损伤。但是，关于hipec发挥治疗胃癌腹膜转移内在的分子机制并不明确，还有待进一步探究。因此，通过对热灌注化疗发挥抗肿瘤作用的机制进行探究，从分子水平筛选出预测胃癌腹膜转移患者的预后和提高hipec治疗效果的靶点，探索有效抑制胃癌腹膜转移的方法，对提高胃癌腹膜转移患者的治愈率、生存率及生活质量有重要的临床价值和意义。

5、小分子核糖核酸(micrornas，mirnas)最初是在1993年发现的一类不编码蛋白质，而是通过抑制靶基因表达的小rna。其长度一般只有19～25个核苷酸，并且序列在生物中高度保守。一般作为rna蛋白质复合物，也称为rna诱导沉默复合物(rna-induced silencingcomplex，risc)的靶标识别元件，在调节基因的表达过程中发挥不容忽视的生物学功能，并且参与生理或包括肿瘤在内的病理性的各种生物学过程。近年来对于mirna参与emt过程的研究越来越成熟，研究报道显示mirna可能通过靶向激活或抑制不同的基因参与调节肿瘤细胞迁移的能力。mir-200家族和mir-205通过靶向zeb1和sip1调节乳腺癌的emt过程；此外，有研究显示mir-9靶向抑制e-cadherin表达，β-catenin入核增加激活emt过程，从而促进了裸鼠体内肿瘤细胞的肺转移。

6、mir-183-5p的登记号为mimat0000261(www.mirbase.org)，序列为uauggcacugguagaauucacu(seq id no.：1)。有研究表明，mir-183-5p在肺癌中通过抑制pik3ca发挥抑癌作用(meng f,zhang l.mir-183-5p functions as a tumor suppressorin lung cancer through pik3ca inhibition[j].experimental cell research,2019,374(2):315-322.)；mir-183-5p可能通过某些信号通路，特别是上皮-间质转化通路参与膀胱癌的发生和发展(gao j m,huang l z,huang z g,et al.clinical value andpotential pathways of mir-183-5p in bladder cancer:a study based on mirna-seqdata and bioinformatics analysis[j].oncology letters,2018,15(4):5056-5070.)；在人乳腺癌组织中，显著高表达的mir-183-5p可以通过靶向pdcd4促进细胞增殖和抑制细胞凋亡；mir-183-5p的上调可能通过靶向socs-6基因来增强人胰腺腺癌细胞的增殖和转移能力；而在胰腺导管腺癌组织中发现mir-183-5p的表达降低；并与肿瘤分级、转移和tnm分期显着相关。与mir-183-5p高表达的患者相比，mir-183-5p低表达患者的总生存期往往明显更差；在黑色素瘤组织和细胞中发现低表达mir-183-5p与较差的总体存活率相关，而mir-183-5p的高表达导致体外和体内细胞生长的显着抑制。mir-183-5p在不同的肿瘤中差异较大，有时甚至完全相反。

7、有文献报导，mir-183-5p是胃癌的潜在预后生物标志物并通过调节eef2调节细胞功能(li w,cui x,qi a,et al.mir-183-5p acts as a potential prognosticbiomarker in gastric cancer and regulates cell functions by modulating eef2[j].pathology-research and practice,2019,215(11):152636.)。但是，目前关于mir-183-5p调控胃癌发生发展的生物学功能以及内在分子机制尚不明确。mir-183-5p在胃癌hipec中的应用，更是没有任何研究报导。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供与胃癌热化疗敏感相关的microrna及其应用。

2、本发明所采取的技术方案是：

3、本发明的第一个方面，提供：

4、定量mir-183-5p表达量的试剂在制备胃癌腹腔热灌注化疗疗效预测试剂中的应用。

5、在一些应用的实例中，所述定量mir-183-5p表达量的试剂选自pcr试剂、rna芯片。

6、在一些应用的实例中，所述mir-183-5p表达量为胃癌肿瘤组织的mir-183-5p表达量。

7、本发明的第二个方面，提供：

8、制剂在制备胃癌热化疗增效剂中的应用，所述制剂可靶向结合mir-183-5p、mir-183-5p的转录或翻译产物。

9、在一些应用的实例中，所述inhibitor的序列为agugaauucuaccagugccaua(seq idno.：2)。

10、本发明的第三个方面，提供：

11、一种预测胃癌腹腔热灌注化疗敏感性的系统，包括：

12、mir-183-5p表达量定量装置，用于定量胃癌肿瘤组织样本中的mir-183-5p表达量；

13、敏感性预测装置，基于mir-183-5p的表达量，确定胃癌腹腔热灌注化疗敏感性；

14、结果输出装置，用于输出敏感性预测装置的预测结果。

15、在一些系统的实例中，所述定量mir-183-5p表达量的装置选自pcr检测装置、rna芯片。

16、本发明的有益效果是：

17、发明人研究发现，热化疗可以下调mir-183-5p的表达，进而上调ppp2ca的表达，抑制胃癌细胞转移，因此mir-183-5p可作为胃癌热疗增敏标记物，为腹腔热灌注化疗发挥更佳治疗效果，有利于指导胃癌的治疗及预后。