一种用于治疗的磺酰胺类化合物其及制备方法和用途与流程

本发明涉及生物医药，具体涉及一种用于治疗的磺酰胺类化合物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、托拉塞米化学名为l-[4-(3-甲基苯基)氨基吡啶-3-基]磺酰-3-异丙基脲，是新一代高效髓袢利尿剂。在心血管科主要应用于充血性心力衰竭、高血压等疾病的治疗。在临床上，托拉塞米适应证广，利尿作用迅速、强大且持久，不良反应发生率低，是如今临床上常用的高效利尿剂，可以抑制钠和氯的重吸收，有利尿、利钠等作用。

2、目前托拉塞米上市剂型有注射剂、片剂、胶囊剂。由于托拉塞米在水中几乎不溶，在注射剂的制备过程中，需加入大量助溶剂，这对患者用药安全性带来极大的隐患。

3、在中国专利cn110606860a公开了一种吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物、其制备方法及其用途，其方法是利用托拉塞米体内活性代谢产物进行磷酸酯化，以达到提高水溶性的目的，其体内作用效果基本与托拉塞米一致。

4、经检索发现，托拉塞米在体内的半衰期约为4小时，在体内作用时间较短，且水溶性较差等缺点，我公司通过对该类药物不断的研究，结果惊奇的发现一种新型的利尿剂具有作用效果更长，药效更优等特点，是一种更优的利尿剂。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种磺酰胺类化合物或其药用盐，其结构如式ⅰ所示：

2、ⅰ

3、其中y为o、ch2或y不存在；z为ch2或z不存在；当y、z均不存在时，o直接与p相连；当y存在而z不存在时，y直接与o相连；当z存在而y不存在时，z直接与p相连；x为卤素、三氟甲基；

4、r为氢、金属元素、有机碱和碱性氨基酸等，金属元素包括碱金属和碱土金属；有机碱的包括三甲胺、葡甲胺或二异丙基乙基胺，碱性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸；r1为c1～c6的烷烃。

5、优选的，所述磺酰胺类化合物或其药用盐选自如下化合物：

6、化合物1

7、化合物2

8、化合物3

9、化合物4

10、化合物5

11、化合物6

12、化合物7

13、化合物8

14、化合物9

15、化合物10

16、化合物11

17、化合物12

18、化合物13

19、化合物14

20、化合物15

21、化合物16

22、化合物17

23、化合物18

24、化合物19

25、化合物20

26、托拉塞米

27、m3

28、对照化合物1

29、对照化合物2

30、对照化合物3

31、对照化合物4

32、对照化合物5

33、对照化合物6

34、对照化合物7

35、对照化合物8

36、对照化合物9

37、对照化合物10

38、对照化合物11

39、本发明的第二方面在于提供一种磺酰胺类化合物或其药用盐的制备方法，包括以下步骤：

40、m1化合物制备：4-氯吡啶-3-磺酰胺、3-氟-4-氨基苯酚、三乙胺、正丁醇加入三口瓶中，升温回流反应，反应20h，减压蒸除溶剂，残余物中加入二氯甲烷萃取，过滤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得m1。

41、m2化合物制备：同m1化合物制备方法，将3-氟-4-氨基苯酚变更为3-氯-4-氨基苯酚。

42、m3化合物制备：同m1化合物制备方法，将3-氟-4-氨基苯酚变更为2-氟-4-氨基苯酚。

43、

44、m4化合物制备：同m1化合物制备方法，将3-氟-4-氨基苯酚变更为2-氯-4-氨基苯酚。

45、m5化合物制备：同m1化合物制备方法，将3-氟-4-氨基苯酚变更为3-氟-5-氨基苯酚。

46、m6化合物制备：同m1化合物制备方法，将3-氟-4-氨基苯酚变更为2-三氟甲基-4-氨基苯酚。

47、m7化合物制备：同m1化合物制备方法，将3-氟-4-氨基苯酚变更为3-氨基-4-氟苯酚。

48、m8化合物制备：同m1化合物制备方法，将3-氟-4-氨基苯酚变更为3-氨基-4-氯苯酚。

49、m9化合物制备：同m1化合物制备方法，将3-氟-4-氨基苯酚变更为2-氨基-4-氯苯酚。

50、m10化合物制备：同m1化合物制备方法，将3-氟-4-氨基苯酚变更为2-氨基-4-氟苯酚。

51、m11化合物制备：同m1化合物制备方法，将3-氟-4-氨基苯酚变更为2-溴-4-氨基苯酚。

52、m12化合物制备：同m1化合物制备方法，将3-氟-4-氨基苯酚变更为2-氨基-4-溴苯酚。

53、

54、m13化合物制备：将m1化合物、异丙氨基甲酸甲酯、碳酸钾、乙二醇二乙醚、吡啶加入三口瓶中，回流反应30h。冷却至室温，过滤，将滤饼溶解在水中，醋酸调节ph至5，有固体析出，过滤，得m13。

55、m14化合物制备：同m13化合物制备方法，将m1变更为m2。

56、m15化合物制备：同m13化合物制备方法，将m1变更为m3。

57、m16化合物制备：同m13化合物制备方法，将m1变更为m4。

58、m17化合物制备：同m13化合物制备方法，将m1变更为m5。

59、m18化合物制备：同m13化合物制备方法，将m1变更为m6。

60、m19化合物制备：同m13化合物制备方法，将m1变更为m7。

61、m20化合物制备：同m13化合物制备方法，将m1变更为m8。

62、m21化合物制备：同m13化合物制备方法，将m1变更为m9。

63、m22化合物制备：同m13化合物制备方法，将m1变更为m10。

64、m23化合物制备：同m13化合物制备方法，将m1变更为m11。

65、m24化合物制备：同m13化合物制备方法，将m1变更为m12。

66、m25化合物制备：同m15化合物制备方法，将异丙氨基甲酸甲酯变更为乙基氨基甲酸甲酯。

67、

68、m26化合物制备：同m20化合物制备方法，将异丙氨基甲酸甲酯变更为环己基氨基甲酸甲酯。

69、

70、m15、m14与三氯氧磷反应分别制得化合物9、化合物10。

71、m13、m14、m15、m16、m17、m18、m19、m21、m22、m24和m26与三氯氧磷反应，制得对应的磷酸酯，再与氢氧化钠或氢氧化钾，制得化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11。

72、m13-m16化合物和m25与氯溴甲烷经氯甲基化、酯化、成盐制得化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16。

73、m13、m15、m16、m20化合物与羟甲基膦酸二乙酯反应，再经脱乙酯、成盐制得化合物17、化合物18、化合物19、化合物20。

74、本发明的第三方面在于提供一种药物组合物，其包括治疗量的磺酰胺类化合物和/或其药用盐，以及其他药学上可接受的辅料。

75、所述载体是指药学领域常规的载体，如：稀释剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、崩裂剂、香味剂和甜味剂。

76、本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.10%～99.5%（重量比）。

77、本发明的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化，其日剂量为0.001～30mg/kg体重（口服）或0.005～40mg/kg体重（注射）。

78、本发明的第四方面提供磺酰胺类化合物或其药用盐在制备利尿剂中的用途。

79、本发明的有益效果在于提供的磺酰胺类化合物或其药用盐具有溶解度高、稳定性高、作用时间更长，更优的药效等特点，是一种新型的利尿剂。