一种环烷氨基烷氧基取代的芳基并吡喃酮类化合物及其用途

本发明一种新化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、各种比例混合物 在内的立体异构体以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合 物其药学上可接受的盐、溶剂化物、各种比例混合物在内的立体异构体的用途， 特别是在制备抗病毒药物中的用途。

背景技术：

1、本领域已开发了一系列抗病毒药物，例如针对流感病毒的药物巴洛沙韦(baloxavir marboxil)、帕拉米韦(peramivir)、拉尼米韦(laninamivir octanoate)、 奥司他韦、(oseltamivir phosphate)、扎那米韦(zanamivir)、金刚乙胺 (rimantadine)、金刚烷胺(amantadine)等，但针对副流感病毒、呼吸道合 胞病毒、腺病毒、冠状病毒等呼吸道病毒尚无有效药物，需要采用广谱抗病毒 药物，如利巴韦林，或者干扰素等。同时，针对新型冠状病毒肺炎常用洛匹那 韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir)、磷酸氯喹(chloroquine phosphate)、阿比多尔 (arbidol)、达芦那韦(darunavir)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、法匹拉韦 (favipiravir)、瑞德西韦(remdesivir)等药物。上述抗病毒药物在治疗效果和使用 安全性上仍有诸多不足，因此，本领域仍然需要开发新型的抗病毒治疗药物。

2、

3、

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种异黄酮类衍生物及其药学上可接受的盐。

2、本发明的第一方面，提供一种式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、光学纯异构体、立体异构体或它们的混合物，

3、

4、其中，x1、x2各自独立地选自下组：o、nr7；其中，所述的r7选自下组： 氢、烷基、取代的烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基；

5、x3选自下组：o、nr8；其中，所述r8选自下组：氢、烷基；

6、r1a、r1b、r1c各自独立地选自下组：氢、羟基、烷氧基；

7、r2选自下组：取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；

8、r3a、r3b各自独立地选自下组：氢、烷基、卤素；

9、r4a、r4b各自独立地选自下组：氢、烷基、卤素；

10、r5选自下组：氢或烷氧基；

11、r6选自下组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、氨基 烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的c2-c6酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基，或(ch2)tr7； 其中，t为1、2、3、4、5或6；其中，所述r7选自下组：c2-c6酰基、c2-c6酰胺 基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、nr8cor9；所述r8选自下组：氢、烷基； r9选自下组：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；

12、a环为取代或未取代的环烷基；

13、n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

14、其中，各个取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基替代： 氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基；

15、并且，所述式i化合物不包括

16、上述各式中，除非特别说明，烷基为c1-c6的烷基、芳基为c6-c10的芳基、 环烷基为c3-c8的环烷基、烷氧基为c1-c6的烷氧基、烯基为c2-c6的烯基、炔基 为c2-c6的炔基、杂芳基为5-12元(较佳地为5-7元)的杂芳基。

17、在另一优选例中，x1为o；并且/或者

18、x2为o。

19、在另一优选例中，所述的r7选自下组：氢、烷基。

20、在另一优选例中，x3为o。

21、在另一优选例中，r1a、r1b、r1c各自独立地选自氢。

22、在另一优选例中，r2为取代或未取代的芳基，优选为取代或未取代的苯基。

23、在另一优选例中，r3a、r3b各自独立地选自下组：氢、c1-c4的烷基、卤素。

24、在另一优选例中，r4a、r4b各自独立地选自下组：氢、c1-c4的烷基、卤素。

25、在另一优选例中，r5选自氢或c1-c4烷氧基。

26、在另一优选例中，r6选自下组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代 的芳基烷基、氨基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取 代或未取代的c2-c6酰基、或(ch2)tr7；其中，t为1、2、3、4、5或6；r7选自下 组：c2-c6酰基、c2-c6酰胺基、芳基nr8cor9，所述r8选自下组：氢、烷基； r9选自下组：烷基、芳基。

27、在另一优选例中，a环为取代或未取代的c3-c7环烷基，优选为c3-c6环烷基。

28、在另一优选例中，n为1、2、3或4。

29、在另一优选例中，所述的r6选自下组：氢、取代或未取代的烷基。

30、在另一优选例中，所说的r6选自下组：氢、未取代的烷基。

31、在另一优选例中，所述式i化合物具有式ii所示的结构，

32、

33、其中，r9a、r9b、r9c各自独立地选自下组：氢、羟基、卤素、氰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c6-c10芳基、5-12元杂芳基；

34、r10a、r10b、r10c、r10d、r10e各自独立地选自下组：氢、羟基、c1-c6烷氧 基、卤素、氰基；

35、m为1、2、3、4或5。

36、在另一优选例中，式ii所述化合物选自下组：

37、

38、在另一优选例中，所述式i化合物具有式iii所示的结构，

39、

40、r11a、r11b、r11c各自独立地选自下组：氢、羟基、卤素、氰基、c1-c6烷基、 c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6的烷氧基c6-c10芳基、5-12元杂芳基；

41、r12选自下组：取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、氨基烷基、 取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的c2-c6酰基、 取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基，或(ch2)tr7；其中， t为1、2、3、4、5或6；其中，所述r7选自下组：c2-c6酰基、c2-c6酰胺基、芳 基、杂芳基、环烷基、杂环基、nr8cor9；所述r8选自下组：氢、烷基；r9选 自下组：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；

42、r13a、r13b、r13c、r13d、r13e各自独立地选自下组：氢、羟基、烷氧基、卤 素、氰基。

43、在另一优选例中，式iii所述化合物选自下组：

44、

45、

46、本发明的第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面 所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学纯异构体或立体异构体；以及药学上 可接受的载体。

47、本发明的第三方面，提供一种式i化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化 物、光学纯异构体、立体异构体或它们的混合物，本发明第二方面所述的药物 组合物的用途，所述用途为用于制备药物组合物；

48、

49、x1、x2各自独立地选自下组：o、nr7；其中，所述的r7选自下组：氢、 烷基、取代的烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基；

50、x3选自下组：o、nr8；其中，所述r8选自下组：氢、烷基；

51、r1a、r1b、r1c各自独立地选自下组：氢、羟基、烷氧基；

52、r2选自下组：取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；

53、r3a、r3b各自独立地选自下组：氢、烷基、卤素；

54、r4a、r4b各自独立地选自下组：氢、烷基、卤素；

55、r5选自下组：氢或烷氧基；

56、r6选自下组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、氨基 烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的c2-c6酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基，或(ch2)tr7； 其中，t为1、2、3、4、5或6；其中，所述r7选自下组：c2-c6酰基、c2-c6酰胺 基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、nr8cor9；所述r8选自下组：氢、烷基； r9选自下组：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；

57、a环为取代或未取代的环烷基；

58、n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

59、其中，各个取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基替代： 氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基；

60、且所述的药物组合物用于选自下组的用途：

61、(1)改善，缓解或逆转由病毒感染引发的疾病或病症；

62、(2)作为sars-cov-2病毒ace-2受体拮抗剂；

63、(3)作为感染后炎性细胞因子抑制剂。

64、在另一优选例中，所述的病毒选自下组：流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状 病毒(如sars-cov-2病毒)、副流感病毒。

65、在另一优选例中，所述的感染为病毒感染。

66、在另一优选例中，所述的病毒选自下组：流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状 病毒(如sars-cov-2病毒)、副流感病毒。

67、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施 例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技 术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。