1.本发明属于蒿乙醚原料药制备技术领域，具体涉及一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺。
背景技术：
2.疟疾是一种主要的热带寄生虫病，疟原虫是疟疾的病原体，最危险的物种是恶性疟原虫，它是导致疟疾并发症(如脑型疟疾)的罪魁祸首。青蒿素是一种天然存在的倍半萜内酯，在人类疟疾的药物治疗中具有重要价值。青蒿素及其衍生物(双氢青蒿素、蒿甲醚/蒿乙醚、青蒿琥酯)对现代疟疾治疗至关重要，因此需要有效合成这些化合物的途径。
3.在过去，针对蒿甲醚/蒿乙醚的合成工作已广泛发展。从青蒿素合成蒿甲醚/蒿乙醚包括两个步骤。第一步涉及羰基的还原，第二步发生醚化。如专利cn1694887a公开了一种以青蒿素为原料制备β-蒿乙醚的方法，该方法是在新的多羟基催化剂的存在下用少量在乙醇中的硼氢化钠使青蒿素于室温还原为二氢青蒿素，在酸催化剂的存在下使二氢青蒿素酰化，然后用 1％乙酸乙酯的正己烷溶液从含水反应混合物中萃取出蒿乙醚，之后将不纯的蒿乙醚进行后处理和纯化，获得80-86％(w/w)的纯α和β蒿乙醚。
4.专利cn102887907a公开了一种以青蒿素为原料单反应釜法半合成β-蒿乙醚的方法。该方法是在无水乙醇或者四氢呋喃等中极性醚类溶剂体系，以硼氢化钾等硼氢化物作为还原剂，还原得到的双氢青蒿素。不经分离纯化，加甲磺酸或者磷酸等调ph值至中性，再继续加入路易斯酸znbr2等催化剂反应制备蒿乙醚。反应完成直接以萃取和结晶重结晶方式分离纯化得到高产率β-蒿乙醚(1kg青蒿素制得β-蒿乙醚0.85kg)，含量大于99.0％。
5.已报道的方法有着良好的收率，但还存在一些局限性，例如使用酸催化剂、杂质种类多且含量大，使用柱色谱分离等，步骤多且繁琐。
技术实现要素：
6.为了解决上述技术问题，本发明提供了一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺，该方法以青蒿素为原料，一锅法中间不经过出双氢青蒿素中间体直接得到β-蒿乙醚；实现以简单操作、低成本、高收率，制备纯度高达98％以上β-蒿乙醚，可以达到药典规定的纯度要求，脱水双氢蒿乙醚、双氢青蒿素、青蒿素等的含量低，符合β-蒿乙醚的工业化生产需求，具有工业应用价值。
7.为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
8.一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺，包括如下步骤：
9.(1)青蒿素在还原剂作用下发生还原反应，得到双青蒿素有机溶液；
10.(2)向步骤(1)得到的双青蒿素有机溶液中加入催化剂和阳离子型交换树脂进行醚化反应，得到蒿乙醚原液。
11.阳离子交换树脂作为催化剂的一种，大量应用于有机合成反应中。本发明采用阳离子型交换树脂代替常规酸催化剂，该催化剂可回收循环利用，解决了酸排放量的问题，与
传统酸催化法相比，避免了反应工艺存在设备腐蚀性大、环境污染严重等问题，同时能满足催化效率高、高转化率、绿色环保、经济的新型工业要求。
12.优选地，所述催化剂为原低碳酸酯催化剂；进一步优选地，所述催化剂为原甲酸三乙酯和原乙酸三乙酯中的至少一种。
13.优选地，步骤(2)中所述原低碳酸酯催化剂与青蒿素的摩尔比为1：3-1。
14.优选地，步骤(2)中所述阳离子型交换树脂与青蒿素的质量比为0.5-1：1。
15.优选地，步骤(2)中所述醚化反应的溶剂为非极性有机溶剂和乙醇的混合液。
16.进一步优选地，所述混合液中非极性有机溶剂和乙醇的体积比为1-4：1。
17.进一步优选地，所述非极性有机溶剂为正己烷、环己烷和正庚烷的至少一种。
18.进一步优选地，所述醚化反应的温度为10-20℃，反应时间为1-2h。
19.在一些优选实施例中，本发明还包括以下步骤：
20.s3、调节步骤(2)得到的蒿乙醚原液的ph值，过滤回收阳离子型交换树脂，滤液加水萃取，分液收集有机相，向有机相中加入无水硫酸钠搅拌干燥，精滤，得到含蒿乙醚的有机相；减压浓缩，得到蒿乙醚。
21.优选地，步骤s3中所述ph值为6-8。
22.进一步优选地，步骤s3中采用碳酸氢钠溶液调节ph值为6-8。
23.优选地，所述减压浓缩具体为：减压浓缩至溶剂蒸出较慢时改用油泵继续高真空度减压蒸馏，至无溶剂蒸出，趁热导出产品，称重得到淡黄色油状物，即为β-蒿乙醚。
24.在一些优选实施例中，步骤(1)中所述还原剂与青蒿素的摩尔比为1-2：1。
25.优选地，所述还原剂为硼氢化钠和/或硼氢化钾。
26.优选地，所述还原剂加入时反应体系的温度为-5℃，并控制还原剂的加入速度使反应温度不超过于10℃。
27.优选地，所述还原反应的温度为-5-10℃，反应时间为2-3h。
28.优选地，所述还原反应的溶剂为无水乙醇。
29.进一步优选地，所述无水乙醇和青蒿素的体积质量比为4-8：1。
30.进一步优选地，所述还原反应结束后，调节反应体系的ph为6-8，并通过减压蒸馏去除部分乙醇，使所述混合液中非极性有机溶剂和乙醇的体积比为1-4：1。
31.本发明的有益效果为：
32.(1)本发明以青蒿素为原料，一锅法中间不经过出双氢青蒿素中间体直接得到β-蒿乙醚；实现以简单操作、低成本、高收率，制备纯度高达98％以上，可以达到药典规定的纯度要求，同时，脱水双氢蒿乙醚、双氢青蒿素、青蒿素等杂质的含量低，符合β-蒿乙醚的工业化生产需求，具有工业应用价值。
33.(2)本发明采用阳离子型交换树脂代替常规酸催化剂，该催化剂可回收循环利用，解决了酸排放量的问题，与传统酸催化法相比，避免了反应工艺存在设备腐蚀性大、环境污染严重等问题，同时能满足催化效率高、高转化率、绿色环保、经济的新型工业要求。
34.(3)本发明意外的发现，采用阳离子交换树脂对杂质的控制更加突出，其中脱水双氢蒿乙醚、双氢青蒿素、青蒿素的含量低，后处理通过简单萃取和干燥等形式，可以很好的去除副产物、盐和水分等杂质，使最终的蒿乙醚的含量和纯度能够稳定符合α，β-蒿乙醚原料药药典要求。
具体实施方式
35.以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
36.在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
37.当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
38.本发明对所采用原料的来源不作限定，如无特殊说明，本发明所采用的原料均为本技术领域普通市售品。所述阳离子交换树脂购自上海一莱特新材料科技有限公司，型号为yltc-1，所述阳离子交换树脂的预处理方法为：将阳离子交换树脂先用温水浸泡清洗，抽干，再用无水乙醇浸泡，除去其中所含有机物和色素，抽干，再用1mol/l盐酸和1mol/l氢氧化钠交替洗涤两遍，再用4-5倍树脂体积的1mol/l盐酸浸泡树脂3小时，最后已经转型活化的阳离子交换树脂用真空泵抽干，在50℃，0.095mpa真空干燥至衡重，备用。
39.实施例1
40.一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺，包括如下步骤：
41.s1、称取100g青蒿素加入反应瓶，再加入无水乙醇400ml，搅拌制冷，当反应瓶内温至
ꢀ‑
5℃，开始分批次加入固体硼氢化钠20g，1小时加完，控制反应温度不超过10℃；硼氢化钠加完继续反应30min后，薄层层析，青蒿素斑点完全消失，加入醋酸28ml终止反应，反应体系ph值为6.5；减压蒸馏除去乙醇200ml，停止蒸馏；
42.s2、边搅拌降温，边加入正己烷200ml，至内温20℃，加入50g预处理后的阳离子交换树脂，17.5g原甲酸三乙酯，继续保持温度反应1小时，薄层层析，双氢青蒿素斑点小于1
‰
，反应结束；
43.s3、加入质量分数为10％的碳酸氢钠溶液40ml至ph7，过滤，回收阳离子交换树脂，再生后可重复利用。滤液中加150m纯化水萃取，分液收集有机相，加入无水硫酸钠5g搅拌干燥，精滤，得含蒿乙醚的有机相；减压浓缩至干，称重得到淡黄色固体蒿乙醚104.9g。
44.经高效液相色谱法测定，其中蒿乙醚纯度99.8％，脱水双氢蒿乙醚0.05％、双氢青蒿素 0.08％、青蒿素0.07％。
45.实施例2
46.一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺，包括如下步骤：
47.s1、称取100g青蒿素加入反应瓶，再加入无水乙醇400ml，搅拌制冷，当反应瓶内温至
ꢀ‑
5℃，开始分批次加入固体硼氢化钠20g，1小时加完，控制反应温度不超过10℃；硼氢化钠加完继续反应30min后，薄层层析，青蒿素斑点完全消失，加入醋酸28ml终止反应，反应体系ph值为6.5；减压蒸馏除去乙醇200ml，停止蒸馏；
48.s2、边搅拌降温，边加入正己烷800ml，至内温20℃，加入100g预处理后的阳离子交换树脂，52.46g原甲酸三乙酯，继续保持温度反应1小时，薄层层析，双氢青蒿素斑点小于1‰
，反应结束；
49.s3、加入质量分数为10％的碳酸氢钠溶液40ml至ph7，过滤，回收阳离子交换树脂，再生后可重复利用。滤液中加150m纯化水萃取，分液收集有机相，加入无水硫酸钠5g搅拌干燥，精滤，得含蒿乙醚的有机相；减压浓缩至干，称重得到淡黄色固体蒿乙醚103.8g。
50.经高效液相色谱法测定，其中蒿乙醚纯度99.2％，脱水双氢蒿乙醚0.25％、双氢青蒿素 0.28％、青蒿素0.27％。
51.实施例3
52.一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺，包括如下步骤：
53.s1、称取100g青蒿素加入反应瓶，再加入无水乙醇400ml，搅拌制冷，当反应瓶内温至
ꢀ‑
5℃，开始分批次加入固体硼氢化钠20g，1小时加完，控制反应温度不超过10℃；硼氢化钠加完继续反应30min后，薄层层析，青蒿素斑点完全消失，加入醋酸28ml终止反应，反应体系ph值为6.5；减压蒸馏除去乙醇200ml，停止蒸馏；
54.s2、边搅拌降温，边加入正己烷400ml，至内温20℃，加入70g预处理后的阳离子交换树脂，26.23g原甲酸三乙酯，继续保持温度反应1小时，薄层层析，双氢青蒿素斑点小于1
‰
，反应结束；
55.s3、加入质量分数为10％的碳酸氢钠溶液40ml至ph7，过滤，回收阳离子交换树脂，再生后可重复利用。滤液中加150m纯化水萃取，分液收集有机相，加入无水硫酸钠5g搅拌干燥，精滤，得含蒿乙醚的有机相；减压浓缩至干，称重得到淡黄色固体蒿乙醚106.6g。
56.经高效液相色谱法测定，其中蒿乙醚纯度99.7％，脱水双氢蒿乙醚0.14％、双氢青蒿素 0.08％、青蒿素0.08％。
57.实施例4
58.一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺，包括如下步骤：
59.s1、称取100g青蒿素加入反应瓶，再加入无水乙醇400ml，搅拌制冷，当反应瓶内温至
ꢀ‑
5℃，开始分批次加入固体硼氢化钠20g，1小时加完，控制反应温度不超过10℃；硼氢化钠加完继续反应30min后，薄层层析，青蒿素斑点完全消失，加入醋酸28ml终止反应，反应体系ph值为6.5；减压蒸馏除去乙醇200ml，停止蒸馏；
60.s2、边搅拌降温，边加入正己烷600ml，至内温20℃，加入60g预处理后的阳离子交换树脂，21g原甲酸三乙酯，继续保持温度反应1小时，薄层层析，双氢青蒿素斑点小于1
‰
，反应结束；
61.s3、加入质量分数为10％的碳酸氢钠溶液40ml至ph7，过滤，回收阳离子交换树脂，再生后可重复利用。滤液中加150m纯化水萃取，分液收集有机相，加入无水硫酸钠5g搅拌干燥，精滤，得含蒿乙醚的有机相；减压浓缩至干，称重得到淡黄色固体蒿乙醚108.2g。
62.经高效液相色谱法测定，其中蒿乙醚纯度99.9％，脱水双氢蒿乙醚0.02％、双氢青蒿素 0.05％、青蒿素0.03％。
63.对比例1
64.一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺，包括如下步骤：
65.s1、称取100g青蒿素加入反应瓶，再加入无水乙醇400ml，搅拌制冷，当反应瓶内温至
ꢀ‑
5℃，开始分批次加入固体硼氢化钠20g，1小时加完，控制反应温度不超过10℃；硼氢化钠加完继续反应30min后，薄层层析，青蒿素斑点完全消失，加入醋酸28ml终止反应，反应体
系ph值为6.5；减压蒸馏除去乙醇200ml，停止蒸馏；
66.s2、边搅拌降温，边加入正己烷600ml，至内温20℃，加入80g原甲酸三乙酯，继续保持温度反应1小时，薄层层析，双氢青蒿素斑点小于1
‰
，反应结束；
67.s3、加入质量分数为10％的碳酸氢钠溶液40ml至ph7，过滤，回收阳离子交换树脂，再生后可重复利用。滤液中加150m纯化水萃取，分液收集有机相，加入无水硫酸钠5g搅拌干燥，精滤，得含蒿乙醚的有机相；减压浓缩至干，称重得到淡黄色固体蒿乙醚12.8g。
68.经高效液相色谱法测定，其中蒿乙醚纯度96.0％，脱水双氢蒿乙醚2.35％、双氢青蒿素 1.38％、青蒿素0.27％。
69.对比例2
70.一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺，包括如下步骤：
71.s1、称取100g青蒿素加入反应瓶，再加入无水乙醇400ml，搅拌制冷，当反应瓶内温至
ꢀ‑
5℃，开始分批次加入固体硼氢化钠20g，1小时加完，控制反应温度不超过10℃；硼氢化钠加完继续反应30min后，薄层层析，青蒿素斑点完全消失，加入醋酸28ml终止反应，反应体系ph值为6.5；减压蒸馏除去乙醇200ml，停止蒸馏；
72.s2、边搅拌降温，边加入正己烷600ml，至内温20℃，加入60ghy沸石分子筛，21g原甲酸三乙酯，继续保持温度反应1小时，薄层层析，双氢青蒿素斑点小于1
‰
，反应结束；
73.s3、加入质量分数为10％的碳酸氢钠溶液40ml至ph7，过滤，回收阳离子交换树脂，再生后可重复利用。滤液中加150m纯化水萃取，分液收集有机相，加入无水硫酸钠5g搅拌干燥，精滤，得含蒿乙醚的有机相；减压浓缩至干，称重得到淡黄色固体蒿乙醚25.9g。
74.经高效液相色谱法测定，其中蒿乙醚纯度97.3％，脱水双氢蒿乙醚1.15％、双氢青蒿素 1.18％、青蒿素0.37％。
75.对比例3
76.一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺，包括如下步骤：
77.s1、称取100g青蒿素加入反应瓶，再加入无水乙醇400ml，搅拌制冷，当反应瓶内温至
ꢀ‑
5℃，开始分批次加入固体硼氢化钠20g，1小时加完，控制反应温度不超过10℃；硼氢化钠加完继续反应30min后，薄层层析，青蒿素斑点完全消失，加入醋酸28ml终止反应，反应体系ph值为6.5；减压蒸馏除去乙醇200ml，停止蒸馏；
78.s2、边搅拌降温，边加入正己烷600ml，至内温20℃，加入60g预处理后的阳离子交换树脂，13.12g原甲酸三乙酯，继续保持温度反应1小时，薄层层析，双氢青蒿素斑点小于1
‰
，反应结束；
79.s3、加入质量分数为10％的碳酸氢钠溶液40ml至ph7，过滤，回收阳离子交换树脂，再生后可重复利用。滤液中加150m纯化水萃取，分液收集有机相，加入无水硫酸钠5g搅拌干燥，精滤，得含蒿乙醚的有机相；减压浓缩至干，称重得到淡黄色固体蒿乙醚96.9g。
80.经高效液相色谱法测定，其中蒿乙醚纯度97.8％，脱水双氢蒿乙醚0.65％、双氢青蒿素 0.88％、青蒿素0.67％。
81.对比例4
82.一种制备蒿乙醚的绿色生产工艺，包括如下步骤：
83.s1、称取100g青蒿素加入反应瓶，再加入无水乙醇400ml，搅拌制冷，当反应瓶内温至
ꢀ‑
5℃，开始分批次加入固体硼氢化钠20g，1小时加完，控制反应温度不超过10℃；硼氢化
钠加完继续反应30min后，薄层层析，青蒿素斑点完全消失，加入醋酸28ml终止反应，反应体系ph值为6.5；减压蒸馏除去乙醇200ml，停止蒸馏；
84.s2、边搅拌降温，边加入正己烷600ml，至内温20℃，加入30g预处理后的阳离子交换树脂，50g原甲酸三乙酯，继续保持温度反应1小时，薄层层析，双氢青蒿素斑点小于1
‰
，反应结束；
85.s3、加入质量分数为10％的碳酸氢钠溶液40ml至ph7，过滤，回收阳离子交换树脂，再生后可重复利用。滤液中加150m纯化水萃取，分液收集有机相，加入无水硫酸钠5g搅拌干燥，精滤，得含蒿乙醚的有机相；减压浓缩至干，称重得到淡黄色固体蒿乙醚54.2g。
86.经高效液相色谱法测定，其中蒿乙醚纯度98.6％，脱水双氢蒿乙醚0.65％、双氢青蒿素 0.50％、青蒿素0.25％。
87.以上是结合具体实施例对本发明进一步的描述，但这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。