一种羟氯喹侧链精制方法与流程

1.本发明属于化学技术领域，具体的说，涉及一种羟氯喹侧链精制方法。


背景技术：

2.目前，羟氯喹是用来治疗结缔组织病红斑狼疮的一线基础用药，也是治疗类风湿性关节炎的联合首选用药，随着羟氯喹再国内临床使用的推广，中间体5-(n-乙基-n-2-羟乙基胺)-2-戊胺的需求量也越来越大。
3.5-(n-乙基-n-2-羟乙基胺)-2-戊胺(cas no.:69559-11-1),俗称羟氯喹侧链,是合成羟氯喹的关键中间体，羟氯喹侧链以5-氯-2-戊酮为原料与n-乙基乙醇胺直接反应之后,再氨化还原制得。但是由于5-氯-2-戊酮不稳定,与n-乙基乙醇胺反应收率很低,中间产物也不稳定,致使羟氯喹侧链粗品的总收率和纯度不高，羟氯喹侧链粗品存在大量的杂质，因此羟氯喹侧链粗品需要通过减压蒸馏的方式得到羟氯喹侧链精品，而在减压蒸馏的过程中，这些杂质含量不合格的馏分需要重复蒸馏，从而也大大增加了能耗。


技术实现要素：

4.为解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种羟氯喹侧链精制方法。
5.本发明目的是这样实现的：
6.一种羟氯喹侧链精制方法，其关键在于按以下步骤进行：
7.a、成盐：将有机酸和醇类溶剂搅拌溶解混匀后，加入到羟氯喹侧链粗品中，搅拌并降温析晶，过滤出的滤饼用少量醇类溶剂洗涤，然后减压烘干得到固体；
8.b、解盐：取步骤a烘干的固体，加入碱和无水乙醇，升温并搅拌，之后降温析晶，过滤出的滤饼用无水乙醇洗涤，而滤液在65℃减压浓缩至无馏分，得到的浓缩液进行减压蒸馏，收集100～120℃的馏分，得到无色液体，即得到gc纯度99％以上的羟氯喹侧链精品。反应式如下所示：
[0009][0010]
同时本技术方法还适用于氯喹侧链的精制，反应式如下所示：
[0011][0012]
优选地，所述步骤a具体为：将有机酸和醇类溶剂升温至60～70℃搅拌溶解混匀后，加入到羟氯喹侧链粗品中，搅拌30分钟后，降温至0～10℃搅拌析晶并1小时；过滤出的
滤饼用少量异丙醇洗涤，滤饼再60℃下减压烘干得到固体。
[0013]
优选地，所述步骤b具体为：取出步骤a最后烘干的所述固体，向固体中加入无水乙醇和按摩尔比加入碱，升温40～50℃搅拌1～2h，降温至10～20℃，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤。滤液在65℃减压浓缩至无馏分，得到的浓缩液在-0.095mpa下进行减压蒸馏，收集100～120℃的馏分，得到无色液体。
[0014]
优选地，所述有机酸相对于羟氯喹侧链粗品折纯重量比范围是0.9～1.3。
[0015]
优选地，所述有机酸为dl-扁桃酸或对硝基苯甲酸或3-硝基-4-氯苯甲酸或对羟基苯甲酸。
[0016]
优选地，所述醇类溶剂相对于羟氯喹侧链粗品折纯重量比范围为7～10。
[0017]
优选地，所述醇类溶剂为异丙醇或叔丁醇或异丁醇。
[0018]
优选地，所述碱的摩尔比为1.1～1.3。
[0019]
优选地，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
[0020]
有益效果：
[0021]
本发明方法主要解决羟氯喹侧链粗品从精馏纯化改进为通过成盐结晶，除掉了绝大部分的杂质，后续通过简单蒸馏即能得到高纯度成品，改进后的方法有一下优势：
[0022]
a、能耗：原工艺精馏塔粗蒸、精蒸处理得到单位重量的成品所需能耗为40～45kw/hrs，现工艺结晶、成盐、简单蒸馏处理得到单位重量的成品所需能耗估计约为18～22kw/hrs，节省一半能耗。
[0023]
b、周期：原工艺精蒸周期约72hrs，现工艺纯化周期约24～30hrs，大大节省了生产周期；
[0024]
c、收率方面：两种工艺收率基本相当，但现工艺得到的成品纯度更高、杂质更小
[0025]
d、还有节省了因反复套蒸导致增加的工时、降低减压蒸馏的难度、对设备要求也进一步降低，具有普适性。
附图说明
[0026]
无
具体实施方式
[0027]
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0028]
实施例1
[0029]
(成盐)：加入85g dl-扁桃酸和600g异丙醇，升温60～70℃搅拌溶解后，加入100g羟氯喹侧链粗品，其折纯重量65g，搅拌30min后，降温至0～10℃搅拌析晶1h。过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤。滤饼在60度减压烘干得到92g固体，折纯收率75.6％。
[0030]
(解盐)：取81g烘干的上述固体转入三口瓶，加入12g氢氧化钠(1.2eq)和324g无水乙醇，升温40～50℃搅拌1～2小时，降温至10～20℃，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤。滤液在65℃减压浓缩至无馏分。得到的浓缩液于-0.095mpa进行减压蒸馏，收集100～120℃的馏分，得到35.2g无色液体，收率81.4％，gc纯度99％以上；总收率61.2％。
[0031]
实施例2
[0032]
(成盐)：加入60gdl-扁桃酸和550g异丙醇，升温60～70℃搅拌溶解后，加入100g羟
氯喹侧链粗品，其折纯重量65g，搅拌30min后，降温至0～10℃搅拌析晶1h；过滤出的滤饼用少量异丙醇洗涤，滤饼在60度减压烘干得到90g固体，折纯收率73.9％。
[0033]
(解盐)：取85g烘干的上述固体转入三口瓶，加入12.5g氢氧化钠(1.2eq)和338g无水乙醇，升温40～50℃搅拌1～2小时，降温至10～20℃，过滤出的滤饼用无水乙醇洗涤；滤液在65℃减压浓缩至无馏分，得到的浓缩液于-0.095mpa进行减压蒸馏，收集100～120℃的馏分，得到37.3g无色液体，收率82.2％，gc纯度99％以上；总收率60.7％。
[0034]
实施例3
[0035]
(成盐)：加入80g dl-扁桃酸和580g异丙醇，升温60～70℃搅拌溶解后，加入100g羟氯喹侧链粗品，其折纯重量65g，搅拌30min后，降温至0～10℃搅拌析晶1h。过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤。滤饼在60度减压烘干得到91g固体，折纯收率74.8％。
[0036]
(解盐)：取83g烘干的上述固体转入三口瓶，加入12.2g氢氧化钠(1.2eq)和329g无水乙醇，升温40～50℃搅拌1～2小时，降温至10～20℃，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤。滤液在65℃减压浓缩至无馏分。得到的浓缩液于-0.095mpa进行减压蒸馏，收集100～120℃的馏分，得到36.6g无色液体，收率82.6％，gc纯度99％以上；总收率61.8％。
[0037]
最后需要说明的是，上述描述仅仅为本发明的优选实施例，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不违背本发明宗旨及权利要求的前提下，可以做出多种类似的表示，这样的变换均落入本发明的保护范围之内。