一种西他列汀中间体的制备方法

1.本发明涉及一种西他列汀中间体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。


背景技术：

2.西他列汀是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-1v(dpp-1v)抑制剂，其化学名为(3r)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，cas号为486460-32-6。2006年10月，美国fda批准西他列汀上市，作为第一个二肽基酶-4(dpp-4)抑制剂类ⅱ型糖尿病治疗药物。
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而3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4，3-a]吡嗪盐酸盐是西他列汀合成中用到的关键中间体，其结构式如下所示：
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目前，对于该西他列汀中间体的合成主要有以下几种方式。如专利(公开号：wo2004103276a)公开的一种以甘氨酸甲酯与2-(n-叔丁氧羰基)氨基乙醛经还原胺化，苄氧羰酰氯保护仲氨基，酸性条件下脱叔丁氧羰基，在三甲基铝作用下环合，氢解脱保护基后，经甲基化，环合等反应制得，其合成路线如下：
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该路线反应步骤较多且繁琐，需要用到较昂贵的甲基化试剂(三甲基氧鎓四氟硼酸)和钯炭。
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又如现有文献报道的以氯化吡嗪为原料与水合肼经肼解、三氟乙酸酐酰化、多聚磷酸环合、钯炭催化加氢还原，其合成路线如下：
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但是，该合成路线中也用到价格昂贵的钯炭，且采用氢气具有一定的危险性，不利于安全生产。
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又如现有的在org.lett.,2005,(6):1039-1042.以三氟乙酸乙酯、水合肼和氯乙酰氯为原料经肼解，三氯氧磷关环，乙二胺亲核取代，盐酸甲醇关环制得，其合成路线如下：
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在国内的企业中主要采用该路线合成，具有合成路线短的优点，但其脱水环合时的反应条件比较剧烈，用到腐蚀性强毒性大的三氯氧磷且高温下才能完成脱水关环，后处理需用冰水破解有一定的危险性，产生大量难处理的含磷废水，对环境污染大的问题。


技术实现要素：

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本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种西他列汀中间体的制备方法，解决的问题是如何实现合成路线反应温和以及对环境污染少。
[0015]
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
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在缚酸剂存在下，将底物式ⅱ化合物在式ⅲ化合物氯亚甲基二甲基氯化铵的作用下进行环合反应，得到相应的西他列汀中间体式ⅰ化合物；
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通过在式ⅲ化合物的作用下，能够使双酰肼结构的式ⅱ化合物(以下可简称双酰肼)脱水环合形成相应的产物，同时，使反应体系在缚酸剂的作用下，能够有效的除去反应生成的小分子酸，使反应更有效的进行。更具体的讲，通过氯亚甲基二甲基氯化铵的作用，能够有效的促使底物双酰肼脱去小分子水环合形成产物的环状结构，且通过本方法能够使反应在温和的条件下即可实现反应，避免在高温下进行反应，减小杂质的产生，提高产物收率和纯度质量；另一方面，减少了采用三氯氧磷等产生大量废水的问题，大大的减少因含磷废水的产生对环境的污染，更有利于实现对环保污染少的优点。
[0019]
在上述西他列汀中间体的制备方法中，作为优选，所述环合反应的温度在20℃～35℃的条件下进行。由于通过采用本合成路线，使反应在式ⅲ化合物的作用下进行，能够实现在上述较温和的温度条件下即可实现双酰肼的脱水环合，使反应在温和的条件下进行，避免了在高温下反应存在反应剧烈的危险性，也避免了在高温下长时间反应，更有效的避免其它杂质的产生，更有利于使产物具有高纯度和收率的效果。作为更进一步的优选，所述环合反应的温度在25℃～30℃的条件下进行。
[0020]
在上述西他列汀中间体的制备方法中，作为优选，所述缚酸剂选自有机碱或无机碱。目的在于能够有效的除去反应过程中生产的小分子酸，更有利于反应进行，提高原料的转化率和产物收率，且也有利于提高产物的纯度质量。这里的反应最好是采用有机碱，更有
利于反应温和进行。作为进一步的优选，所述有机胺选自三乙胺、二乙胺或吡啶；所述无机机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
[0021]
在上述西他列汀中间体的制备方法中，所述环合反应在有机溶剂中进行。进一步的，所述环合反应在卤代烷烃溶剂、醚类溶剂、芳烃溶剂和腈类溶剂中的一种或几种中进行。这里的卤代烷烃可以是c
1-c4的卤代烷烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等；醚类溶剂如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃等；芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；所述腈类溶剂如乙腈等。这些溶剂更有利于反应进行，使反应均匀进行。作为优选，所述环合反应在四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和乙腈中的一种或几种中进行。对于溶剂的用量可根据一般的用量使用即可。
[0022]
在上述西他列汀中间体的制备方法中，作为优选，所述底物式ⅱ化合物与式ⅲ化合物氯亚甲基二甲基氯化铵的摩尔比为1：1.0～1.3。能够使原料更有效的利用，减少原料的浪费，提高转化率和更好的保证产物收率及纯度质量的效果。
[0023]
在上述西他列汀中间体的制备方法中，作为优选，所述式ⅱ化合物：缚酸剂的摩尔比为1：1.0～1.5。能够更好的保证反应的进行，且也能够更好的提高原料的利用率，减少浪费。
[0024]
在上述西他列汀中间体的制备方法中，作为优选，所述环合反应结束后，除去反应液中的溶剂，再向剩余物中加入水和非水溶性溶剂进行处理。能够更好的除去体系中的盐等水溶物杂质，而非水溶性溶剂能更好的提取出产物，更有利于保证产物的纯度质量。作为进一步的优选，所述非水溶性溶剂选自甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷。通过采用两相溶剂体系，更有利于提出产物和保证产物纯度质量的效果。更进一步最好使加入的水和非水溶性溶剂的质量比为1：1～1.2。
[0025]
上述西他列汀中间体的制备方法，所述反应的具体反应方程式如下：
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综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
[0028]
通过以本发明原料进行合成，能够有效避免高温反应和减少对环境的污染，且氯亚甲基二甲基氯化铵的作用下能够使底物双酰肼高效脱去小分子水形成关环得到相应的最终产物，得到的产物具有高收率和纯度质量的效果，摩尔收率达到90％以上；同时，采用的试剂能够减少对设备腐蚀，提高操作安全。
具体实施方式
[0029]
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
[0030]
实施例1
[0031]
本实施例中的各原料和产物的结构式如下所示(其它实施例中的以下各原料和产物的结构式相同)：
[0032][0033]
其中具体制备方法为：在洁净的反应器中，将原料式ⅱ化合物双酰肼1mol溶于500ml乙腈中，再加入1.0mol的式ⅲ化合物氯亚甲基二甲基氯化铵(vilsmeier reagent)和1.0mol的三乙胺，然后，控制体系的反应温度在室温下反应8小时，反应结束后，减压浓缩回收乙腈，得到产物剩余物，再向剩余物中加水200ml和200ml的乙酸乙酯进行提取产物，静置、分层，收集有机相，有机相用盐水洗涤2次，每次用100ml，收集有机相，加无水硫酸钠2.0g进行脱水、干燥后，过滤收集滤液浓缩除去溶剂，得最终产品式ⅰ化合物西他列汀中间体，摩尔收率90.5％，产物纯度达到99.2％以上。
[0034]
实施例2
[0035]
在洁净的反应器中，将原料式ⅱ化合物双酰肼1mol溶于400ml乙腈中，再加入1.2mol的式ⅲ化合物氯亚甲基二甲基氯化铵(vilsmeier reagent)和1.3mol的三乙胺，然后，控制体系的反应温度在30℃下反应6小时，反应结束后，减压浓缩回收乙腈，得到产物剩余物，再向剩余物中加水200ml和200ml的乙酸乙酯进行提取产物，静置、分层，收集有机相，有机相用盐水洗涤2次，每次用100ml，收集有机相，加无水硫酸钠2.0g进行脱水、干燥后，过滤收集滤液浓缩除去溶剂，得最终产品式ⅰ化合物西他列汀中间体，摩尔收率92.1％，产物纯度达到99.4％以上。
[0036]
实施例3
[0037]
在洁净的反应器中，将原料式ⅱ化合物双酰肼1mol溶于400ml乙腈中，再加入1.3mol的式ⅲ化合物氯亚甲基二甲基氯化铵(vilsmeier reagent)和1.5mol的三乙胺，然后，控制体系的反应温度在25℃下反应8小时，反应结束后，减压浓缩回收乙腈，得到产物剩余物，再向剩余物中加水200ml和200ml的乙酸乙酯进行提取产物，静置、分层，收集有机相，有机相用盐水洗涤2次，每次用100ml，收集有机相，加无水硫酸钠2.0g进行脱水、干燥后，过滤收集滤液浓缩除去溶剂，得最终产品式ⅰ化合物西他列汀中间体，摩尔收率92.4％，产物纯度达到99.3％以上。
[0038]
实施例4
[0039]
在洁净的反应器中，将原料式ⅱ化合物双酰肼1mol溶于500ml四氢呋喃中，再加入1.1mol的式ⅲ化合物氯亚甲基二甲基氯化铵(vilsmeier reagent)和1.2mol的三乙胺，然后，控制体系的反应温度在30℃下反应7小时，反应结束后，减压浓缩回收四氢呋喃，得到产物剩余物，再向剩余物中加水200ml和200ml的二氯甲烷进行提取产物，静置、分层，收集有机相，有机相用盐水洗涤2次，每次用100ml，收集有机相，加无水硫酸钠2.0g进行脱水、干燥后，过滤收集滤液浓缩除去溶剂，得最终产品式ⅰ化合物西他列汀中间体，摩尔收率91.8％，产物纯度达到99.2％以上。
[0040]
实施例5
[0041]
在洁净的反应器中，将原料式ⅱ化合物双酰肼1mol溶于500ml乙腈中，再加入1.1mol的式ⅲ化合物氯亚甲基二甲基氯化铵(vilsmeier reagent)和1.2mol的吡啶，然后，控制体系的反应温度在20℃下反应10小时，反应结束后，减压浓缩回收乙腈，得到产物剩余物，再向剩余物中加水200ml和200ml的二氯甲烷进行提取产物，静置、分层，收集有机相，有机相用盐水洗涤2次，每次用100ml，收集有机相，加无水硫酸钠2.0g进行脱水、干燥后，过滤收集滤液浓缩除去溶剂，得最终产品式ⅰ化合物西他列汀中间体，摩尔收率92.1％，产物纯度达到99.2％以上。
[0042]
实施例6
[0043]
在洁净的反应器中，将原料式ⅱ化合物双酰肼1mol溶于500ml乙腈中，再加入1.0mol的式ⅲ化合物氯亚甲基二甲基氯化铵(vilsmeier reagent)和1.1mol的三乙胺，然后，控制体系的反应温度在35℃下反应6小时，反应结束后，减压浓缩回收乙腈，得到产物剩余物，再向剩余物中加水200ml和200ml的甲苯进行提取产物，静置、分层，收集有机相，有机相用盐水洗涤2次，每次用100ml，收集有机相，加无水硫酸钠2.0g进行脱水、干燥后，过滤收集滤液浓缩除去溶剂，得最终产品式ⅰ化合物西他列汀中间体，摩尔收率91.6％，产物纯度达到99.1％以上。
[0044]
实施例7
[0045]
在洁净的反应器中，将原料式ⅱ化合物双酰肼1mol溶于500ml乙腈中，再加入1.1mol的式ⅲ化合物氯亚甲基二甲基氯化铵(vilsmeier reagent)和1.2mol的碳酸氢钠，然后，控制体系的反应温度在32℃下反应5小时，反应结束后，减压浓缩回收乙腈，得到产物剩余物，再向剩余物中加水200ml和240ml的乙酸乙酯进行提取产物，静置、分层，收集有机相，有机相用盐水洗涤2次，每次用100ml，收集有机相，加无水硫酸钠1.5g进行脱水、干燥后，过滤收集滤液浓缩除去溶剂，得最终产品式ⅰ化合物西他列汀中间体，摩尔收率90.2％，产物纯度达到99.0％以上。
[0046]
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
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尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。