1.本发明属于化学医药领域，具体涉及三唑联芳(杂)环衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
2.小分子靶向抗肿瘤药物由于疗效明确，安全性高，可以实现针对肿瘤患者的精准治疗，因此已经成为近年肿瘤药物研发的热点和趋势。
3.二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase，dhodh)存在于人类线粒体内膜，是一种含铁的黄素依赖酶。其在生物体内催化核酸中嘧啶核苷酸从头合成途径中的第4步反应，是嘧啶核苷酸合成的限速酶。核酸核苷酸的代谢异常是肿瘤细胞增殖异常的重要基础。在人体内的嘧啶核苷合成分为从头合成和补救合成。在正常人体组织中，从头合成途径对肠道尿嘧啶核苷酸库的贡献大，补救合成对肾核苷酸库的贡献大，从头和补救合成途径对肝脏核苷酸库贡献相当。但在多种肿瘤发生发展过程中，从头合成贡献至少是补救合成贡献的五倍。嘧啶核苷酸从头合成第四步关键的限速酶dhodh，其位于线粒体内膜外表面，并参与线粒体氧化磷酸化。目前研究证明dhodh在多种肿瘤，如结直肠癌、甲状腺髓样癌、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、慢性淋巴细胞白血病、乳腺癌及黑色素瘤中高表达并与其发生发展密切相关。dhodh基因敲除或酶活性的降低可明显抑制嘧啶核苷酸从头合成，抑制dna、rna、糖蛋白和磷脂等合成，致使肿瘤细胞因缺失营养而导致细胞周期阻滞，细胞增殖抑制，从而达到抗肿瘤效果。因此，dhodh已成为治疗癌症的重要分子标靶。目前为止，已经上市dhodh抑制剂来氟米特和特立氟胺分别用于类风湿性关节炎和治疗多发性硬化症的治疗。在研的dhodh抑制剂种类较少、骨架多样性不足且其主要用于血液系统恶性肿瘤治疗。但是dhodh抑制剂用于多种肿瘤治疗及其机制还有待于进一步研究。因此，dhodh已经成为潜在的抗肿瘤治疗靶点，针对其进行特异性抑制剂的开发和研究具有重要的意义。
4.目前，针对dhodh小分子抑制剂包括布喹那(brequinar)，其具有一定抗肿瘤活性，分别于1986、1988和1990年进行了用于治疗肿瘤的i期临床试验，但其抗肿瘤活性有限，而且骨髓抑制等副作用较大，一直未被临床批准用于恶性肿瘤治疗。因此，研发高效低毒的dhodh抑制剂用于肿癌治疗具有特别重要的意义。
技术实现要素：
5.本发明提供了一种三唑联芳(杂)环衍生物，其结构如式i所示
[0006][0007]
其中，x、y、z为c或n
[0008]
r1～r4为-h、卤素、-oh、甲氧基，
[0009]
r5～r9为-h、卤素、-oh、甲氧基、氨基、硝基、甲氧羰基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基
[0010]r10
～r
12
为-h、卤素、-oh、甲氧基、烷烃、烯烃、炔烃。
[0011]
根据权利要求1所述的三唑联芳(杂)环衍生物，其特征在于：结构式如下所示：
[0012][0013]
所述的三唑联芳(杂)环衍生物的制备方法，合成路线为
[0014]
路线：
[0015][0016]
r1～r4为-h、卤素、-oh、甲氧基，
[0017]
r5～r9为-h、卤素、-oh、甲氧基、氨基、硝基、甲氧羰基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基。
[0018]r10
为-h、卤素、-oh、甲氧基、烷烃、烯烃、炔烃、不同取代的芳香、杂、脂肪环。
[0019]
上述式ii所示三唑联芳(杂)环衍生物的制备操作步骤包括：
[0020]
a、中间体1是在取原料1与不同取代的芳基硼酸催化下得到，所述的催化剂为[1，1′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，[1，1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；所述的碱为碳酸铯、碳酸钾等中的任意一种；所述的反应温度为90℃～100℃；所述的原料1、硼酸、碱、配体的摩尔比为1∶1.3∶6∶0.1；所述反应时间为12h-24h；
[0021]
b、中间体2是在中间体1重氮化后叠氮得到，所述操作，零下十五摄氏度反应条件下，将中间体1的四氢呋喃溶液滴入三氟化硼的乙醚溶液中，反应10-30min后，滴入叔丁醇异丁酯反应1-2h，加入叔丁醇异丁酯反应2h，观察有沉淀(深色油状液滴)出现，则将反应升温至零下5应并加入10ml正戊烷，再升温至25烷加入10ml正戊烷，得到固体或是深色油状液滴产物。将产物放入新的反应瓶中，加入叠氮钠和30ml乙腈溶液(乙腈∶水＝3∶1)，80：反应1-4h；
[0022]
c、式2.1化合物是在，中间体2和原料2下通过点击化学获得，所述的反应温度为常温；催化剂：抗坏酸钠(15mg)，硫酸铜5mg，；所述的原料2：中间体2：抗坏酸钠∶硫酸铜的摩尔比：1∶1.3∶0.5∶0.2，反应时间为12h-24h；
具体实施方式
[0023]
实施例1、3.5-二氟-(3
’‑
甲氧基-[1，1
′‑
联苯])-4-氨基(中间体1a)的制备
[0024][0025]
将4-溴-3.5-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和间甲氧基苯硼酸730mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg 481mmol6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环∶水＝3∶1)氮气保护，80保反应3.5h。tlc监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水na2so4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约690mg，收率为61％.
[0026]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：8.02-7.94(m，4h)，7.40-7.33(m，2h)，5.27(s，2h)，3.87(s，3h).(esi，正离子)m/z：236.20[m+h]
+
。
[0027]
实施例2、3.5-二氟-(2-氟-[1，1
′‑
联苯])-4-氨基(中间体1b)的制备
[0028][0029]
将4-溴-3.5-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和邻氟苯硼酸730mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg 481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环∶水＝3∶1)氮气保护，80保反应3.5h。tlc监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水na2so4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约650mg，收率为60％.
[0030]
1h-nmr(400mhz，cdcl3)：8.02-7.94(m，4h)，7.40-7.33(m，2h)，5.27(s，2h).(esi，正离子)m/z：224.20[m+h]
+
。
[0031]
实施例3、2，6-二氟-4
’‑
异丙基-[1，1
′‑
联苯]-4-苯胺(中间体1c)的制备
[0032][0033]
将4-溴-2.6-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和对异丙基苯硼酸788mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg 481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环∶水＝3∶1)氮气保护，80保反应3.5h。tlc监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水na2so4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约690mg，收率为69％.
[0034]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.63-7.54(m，4h)，7.38(d，j＝8.2hz，2h)，5.27(s，2h)，3.00(dt，j＝13.8，6.9hz，1h)，1.32(d，j＝6.9hz，6h).(esi，正离子)m/z：248.20[m+h]
+
。
[0035]
实施例4、(4
′‑
氨基-2
′
，6，6
′‑
三氟[1，1
′‑
联苯]-3-基甲醇(中间体1d)的制备
[0036][0037]
将4-溴-2.6-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和(5-(二甲基氨基)-2-氟苯基)硼酸820mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg 481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环∶水＝3∶1)氮气保护，80保反应3.5h。tlc监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水na2so4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约570mg，收率为49％.1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.10-7.87(m，2h)，7.55(d，j＝6.4hz，2h)，7.43(t，j＝9.6hz，1h)，5.36(t，j＝5.2hz，1h)，4.58(d，j＝4.4hz，2h)，3.66(s，2h).ms m/z(esi)：254.07[m+h]
+
.
[0038]
实施例5、2
′
，6
′‑
二氟-n3，n
3-二甲基-[1，1
′‑
联苯]-3，4
′‑
二胺(中间体1e)的制备
[0039][0040]
将4-溴-2.6-二氟-苯胺1g(4.81mmol)和对异丙基苯硼酸740mg(4.81mmol.1eq)碳酸钾(4.82g 24.88mmol 6eq)[1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(425.35mg481mmol 6eq)置于100ml的两口瓶，注入30ml(二氧六环∶水＝3∶1)氮气保护，80保反应3.5h。tlc监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水na2so4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约520mg，收率为47％.1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.84(d，j＝7.6hz，2h)，7.35(dd，j＝7.6，1.6hz，1h)，6.86(d，j＝5.6hz，2h)，6.81(d，j＝7.6hz，1h)，3.66(s，2h)，2.95(s，6h).ms m/z(esi)：249.11[m+h]
+
.
[0041]
实施例6、3.5-二氟-(3-甲氧基-[1，1
′‑
联苯])-4-叠氮基(中间体2a)的制备
[0042][0043]
将300mg 3.5-二氟-(3-甲氧基-[1，1
′‑
联苯])-4-苯胺(中间体1a)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈∶水＝3∶1)，80℃反应1h。tlc监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水na2so4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约190mg，收率为57％.
[0044]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：8.02-7.94(m，4h)，7.40-7.33(m，2h)，3.87(s，3h).(esi，正离子)m/z：262.20[m+h]
+
。
[0045]
实施例7、3.5-二氟-(2-氟-[1，1
′‑
联苯])-4-叠氮基(中间体2b)的制备
[0046][0047]
将300mg 3.5-二氟-(2-氟-[1，1
′‑
联苯])-4-苯胺(中间体1b)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈∶水＝3∶1)，80℃反应1h。tlc监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水na2so4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约210mg，收率为63％.
[0048]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：8.02-7.94(m，4h)，7.40-7.33(m，2h)，5.27(s，2h).(esi，正离子)m/z：250.10[m+h]
+
。
[0049]
实施例8、4-叠氮基-2，6-二氟-4
′‑
异丙基-1，1
′‑
联苯(中间体2c)的制备
[0050][0051]
将300mg 2，6-二氟-4
’‑
异丙基-[1，1
′‑
联苯]-4-苯胺(中间体1c)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈∶水＝3∶1)，80℃反应1h。tlc监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水na2so4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1硅胶柱层析
分离纯化，得淡黄色油状液体约150mg，收率为48％.
[0052]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.63-7.54(m，4h)，7.38(d，j＝8.2hz，2h)，3.00(dt，j＝13.8，6.9hz，1h)，1.32(d，j＝6.9hz，6h).(esi，正离子)m/z：274.20[m+h]
+
[0053]
实施例9、(4
′‑
叠氮基-2
′
，6，6
′‑
三氟[1，1
′‑
联苯]-3-基)甲醇(中间体2d)的制备
[0054][0055]
将300mg(4
′‑
氨基-2
′
，6，6
′‑
三氟[1，1
′‑
联苯]-3-基甲醇(中间体1d)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈∶水＝3∶1)，80℃反应1h。tlc监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水na2so4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约120mg，收率为25％.
[0056]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.92-7.85(m，2h)，7.59-7.50(m，2h)，7.49-7.44(m，2h)，5.34(t，j＝5.6hz，1h)，4.60(d，j＝6.4hz，2h).ms m/z(esi)：236.08[m+h]
+
。
[0057]
实施例10、4
′‑
叠氮基-2
′
，6
′‑
二氟-n，n-二甲基-[1，1
′‑
联苯]-3-胺(中间体2e)的制备
[0058][0059]
将300mg 2
′
，6
′‑
二氟-n3，n3_二甲基-[1，1
′‑
联苯]-3，4
′‑
二胺(中间体1e)上一步的产物溶于分析纯的四氢呋喃(10ml)中，缓慢滴入处于零下15处的含有((1.5ml)三氟化硼乙醚溶液的反应瓶中，反应5min后，在滴入0.9ml的叔丁醇异丁酯，反应2h，观察有沉淀析出，反应升温至零下5温并加入10ml正戊烷，再升温至25℃加入10ml正戊烷，再加入过滤取滤饼置于新的反应瓶中而后加入294mg叠氮钠，注入30ml(乙腈∶水＝3∶1)，80℃反应1h。tlc监察反应完毕后，后处理减压蒸馏至剩余约10ml，溶液倒入分液漏斗，用二氯甲烷萃取2-3次，无水na2so4干燥，过滤，减压蒸馏旋干得黑色油状液滴，用石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1硅胶柱层析分离纯化，得淡黄色油状液体约140mg，收率为46％.
[0060]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.84(d，j＝7.6hz，2h)，7.35(dd，j＝7.6，1.6hz，1h)，6.86(d，j＝5.6hz，2h)，6.81(d，j＝7.6hz，1h)，2.95(s，6h).ms m/z(esi)：275.11[m+h]
+
。
[0061]
实施例11、苯基(1-(2，2
′
，6-三氟-[1，1
′‑
联苯]-4-基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)甲醇(3a)的制备
[0062][0063]
取100mg的1-苯基-2-丙炔-1-醇，溶于体积为1∶1的水和叔丁醇中，然后加入229mg的4-叠氮基-2，2
′
，6-三氟-1，1
′‑
联苯，加入抗坏酸钠(15mg)，硫酸铜5mg，常温过夜反应。tlc监测反应完毕后，然后减压蒸馏出去反应溶剂，加入二氯甲烷萃取3-4次，有机相干燥过滤浓缩，柱层析手段(pe∶dcm＝2∶1)后得淡黄色固体120mg(收率为：41.5％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.36(dt，j＝4.6，2.5hz，2h)，8.29-8.24(m，2h)，7.87(dqd，j＝14.6，7.4，1.4hz，2h)，7.62-7.54(m，2h)，7.54-7.44(m，2h)，7.34-7.27(m，1h)，7.25(d，j＝9.0hz，1h)，5.58(s，1h)，5.45(s，1h)。
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ176.64，172.19，161.23，161.07，158.59，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41，127.87，124.20，124.16，116.17，115.92，115.68，109.11，109.04。hrms m/z(esi)calcd for c
21h14
f3n3o[m+h]
+
382.1089；found，382.1091.
[0064]
实施例12、1-苯基-1-(1-(2，2
′
，6-三氟-[1，1
′‑
联苯]-4-基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)乙烷-1-醇(3b)的制备
[0065][0066]
化合物的3b的反应条件于3a类似。白色固体(收率为31.5％)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.36(dt，j＝4.6，2.5hz，2h)，8.29-8.24(m，2h)，7.87(dqd，j＝14.6，7.4，1.4hz，2h)，7.62-7.54(m，2h)，7.54-7.44(m，2h)，7.34-7.27(m，1h)，7.25(d，j＝9.0hz，1h)，5.45(s，1h)，1.58(s，3h)。
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ176.64，172.19，161.23(d，j＝248.46hz)，161.07(d，j＝8.08hz)158.59(d，j＝8.08hz)，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41(d，j＝8.08hz)，127.87，124.20，124.16，116.17(d，j＝22.22hz)，115.92(d，j＝16.16hz)，115.68(d，j＝20.20hz)，109.11(d，j＝31.31hz)，109.04(d，j＝12.12hz)，39.04(s)。hrms m/z(esi)calcd for c
22h16
f3n3o[m+h]
+
396.1245；found，396.1291.
[0067]
实施例13、4-环戊基-1-(2，2
′
，6-三氟-[1，1
′‑
联苯]-4-基)-1h-1，2，3-三唑(3c)的制备
[0068][0069]
化合物的3c的反应条件于3a类似。棕色固体41mg，收率为31％.
[0070]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(d，j＝6.4hz，1h)，7.36(t，j＝6.4hz，1h)，7.31-7.14(m，5h)，3.09-2.98(m，1h)，2.82(dd，j＝11.2，4.2hz，1h)，2.69(d，j＝12.8hz，1h)，2.48-2.38(m，1h)，2.17(s，1h)，3.00(dt，j＝13.8，6.9hz，1h)，1.77(dd，j＝6.4，6.4hz，1h)，1.32(d，j＝6.9hz，6h)，0.97(d，j＝6.8hz，6h)。hrms m/z(esi)calcd for c
19h16
f3n3[m+h]
+
344.1296；found，344.1278.
[0071]
实施例14、2
′
，6，6
′‑
三氟-n，n-二甲基-4
′‑
(4-(嘧啶-5-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)-[1，1
′‑
联苯]-3-胺(3d)的制备
[0072][0073]
化合物的3d的反应条件于3a类似。所得化合物棕色固体55mg，收率为41.3％.
[0074]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.36(dt，j＝4.6，2.5hz，2h)，8.29-8.24(m，2h)，7.87(dqd，j＝14.6，7.4，1.4hz，2h)，7.62-7.54(m，2h)，7.54-7.44(m，1h)，3.01(s，6h)。
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ176.64，172.19，161.23(d，j＝248.46hz)，161.07(d，j＝8.08hz)158.59(d，j＝8.08hz)，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41(d，j＝8.08hz)，127.87，124.20，124.16，116.17(d，j＝22.22hz)，115.92(d，j＝16.16hz)，115.68(d，j＝20.20hz)，109.11(d，j＝31.31hz)，109.04(d，j＝12.12hz)，39.04(s)。hrms m/z(esi)calcd for c
20h15
f3n6[m+h]
+
397.1310；found，397.1323.
[0075]
实施例15、(2
′
，6，6
′‑
三氟-4
′‑
(4-(2-(羟甲基)嘧啶-5-基)-1h-1，2，3-三唑-1-基)-[1，1
′‑
联苯]-3-基)甲醇(3e)的制备
[0076]
[0077]
化合物的3e的反应条件于3a类似，所得化合物棕色固体46mg，收率为34.5％.1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.36(dt，j＝4.6，2.5hz，2h)，8.29-8.24(m，2h)，7.87(dqd，j＝14.6，7.4，1.4hz，2h)，7.62-7.54(m，1h)，7.54-7.44(m，1h)，5.27(m，2h)，5.72(m，2h)，4.7(m，2h)，4.6(m，2h)。
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ176.64，172.19，161.23(d，j＝248.46hz)，161.07(d，j＝8.08hz)158.59(d，j＝8.08hz)，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41(d，j＝8.08hz)，127.87，124.20，124.16，116.17(d，j＝22.22hz)，115.92(d，j＝16.16hz)，115.68(d，j＝20.20hz)，109.11(d，j＝31.31hz)，109.04(d，j＝12.12hz)，39.04(s)。hrms m/z(esi)calcd for c
20h14
f3n5o2[m+h]
+
414.1110；found，414.1145.
[0078]
实施例16、5-(1-(2，6-二氟-4
′‑
异丙基-[1，1
′‑
联苯]-4-基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-2-羧酸(3f)的制备
[0079][0080]
化合物的3f的反应条件于3a类似，所得化合物棕色固体41mg，收率为22.4％.1h nmr(400mhz，cdcl3)δ12.73(s，1h)，8.36(dt，j＝4.6，2.5hz，2h)，8.29-8.24(m，2h)，7.87(dqd，j＝14.6，7.4，1.4hz，2h)，7.62-7.54(m，2h)，7.54-7.44(m，1h)，2.8(m，1h)，1.2(m，6h)。
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ176.64，172.19，161.23，161.07，158.59，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41，127.87，124.20，124.16，116.17，115.92，115.68，109.11，109.04，39.04(s)。hrms m/z(esi)calcd for c
22h17
f2n5o2[m+h]
+
422.1350；found，422.1323.
[0081]
实施例17、5-(1-(2，6-二氟-3
′‑
甲氧基-[1，1
′‑
联苯]-4-基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-2-胺(3g)的制备
[0082][0083]
化合物的3g的反应条件于3a类似，所得化合物棕色固体67mg，收率为46％.1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.36(dt，j＝4.6，2.5hz，2h)，8.29-8.24(m，2h)，7.87(dqd，j＝14.6，7.4，1.4hz，2h)，7.62-7.54(m，2h)，7.54-7.44(m，1h)，3.81(s，3h)。
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ176.64，172.19，161.23，161.07，158.59，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41，127.87，124.20，124.16，116.17，115.92，115.68，109.11，109.04，39.04(s)。hrms m/z(esi)calcd for c
19h14
f2n6o[m+h]
+
381.1197；found，381.1163.
[0084]
实施例18、n-甲基-5-(1-(2，2
′
，6-三氟-[1，1
′‑
联苯]-4-基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-2-胺(3h)的制备
[0085][0086]
化合物的3c的反应条件于3a类似。所得化合物棕色固体62mg，收率为36％.1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.36(dt，j＝4.6，2.5hz，2h)，8.29-8.24(m，2h)，7.87(dqd，j＝14.6，7.4，1.4hz，2h)，7.62-7.54(m，2h)，7.54-7.44(m，1h)，2.29(m，3h)。
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ176.64，172.19，161.23，161.07，158.59，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41，127.87，124.20，124.16，116.17，115.92，115.68，109.11，109.04，39.04(s)。hrms m/z(esi)calcd for c
19h13
f3n6[m+h]
+
383.1154；found，383.1112.
[0087]
实施例19、2，4-二甲基-5-(1-(2，2
′
，6-三氟-[1，1
′‑
联苯]-4-基)-1h-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶(3i)的制备
[0088][0089]
化合物的3c的反应条件于3b类似，所得化合物棕色固体63mg，收率为39％.1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.36(dt，j＝4.6，2.5hz，1h)，8.29-8.24(m，2h)，7.87(dqd，j＝14.6，7.4，1.4hz，2h)，7.62-7.54(m，2h)，7.54-7.44(m，1h)，2.72(m，3h)，2.29(m，3h)。
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ176.64，172.19，161.23，161.07，158.59，146.13，135.84，134.72，133.37，133.00，131.41，127.87，124.20，124.16，116.17，115.92，115.68，109.11，109.04，39.04(s)。hrms m/z(esi)calcd for c
19h13
f3n6[m+h]
+
383.1154；found，383.1112.
[0090]
实施例20、本发明三唑联芳(杂)环衍生物的体外酶活性实验
[0091]
体外酶活抑制分析采用上海睿智公司提供的测试服务完成。
[0092]
1实验方法
[0093]
将纯化后的hsdhodh蛋白用测活溶液(50mmol
·
l-1 hepes ph 8.0，150mmol
·
l-1
kcl，0.1％triton x-100)稀释至10nmol
·
l-1
，加入辅酶q及dcip至其终浓度分别为100及120μmol
·
l-1
。混匀后用排枪以每孔199μl加入到96孔板中，之后置于室温下孵育5min，然后每孔加入1μl底物dho至其终浓度为500μmol
·
l-1
。运用酶标仪读取600nm处吸光值，一共读
150μl，振荡混匀15min，用酶标仪(λ用酶标仪(λ0再加)波长570nm测定吸光度，取其平均值。相对细胞增殖抑制率＝(对照组a570-实验组a570/对照组a 570
×
100％。实验数据用均数表示，化合物对细胞增殖抑制作用均用抑制率表示。
[0107]
3.1实验结果
[0108]
采用以上方法检测了化合物对mcf-7，hct116，a549，hepg2，a375增殖抑制活性，化合物对细胞增殖抑制作用结果见表2。
[0109]
表2化合物在体外对多种人肿瘤细胞增殖抑制活性
[0110][0111][0112]
表2中的“nd”表示没有测定抑制作用。
[0113]
化合物体外对肿瘤细胞增殖抑制实验结果显示，与阳性化合物相比，合成的化合物3d、3e对于人肺癌细胞有更高的抑制活性，而且，化合物3e对人结直肠癌细胞株、人黑色素瘤细胞株也有更强的活性。数据表明三唑联芳(杂)环衍生物对于多种肿瘤细胞株上都一定的抑制效果。