一种新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法。


背景技术：

2.1-甲基吡咯烷-2-基丙烯酸盐酸盐结构式为：
[0003][0004]
属于d-脯氨酸衍生物，是恒瑞医药公司研发的抗肿瘤药物新药吡咯替尼 (pyrotinib)的一个关键中间体。
[0005]
目前的合成方法中有以下三种：
[0006]
1、wo2017186140a1中公开方法：
[0007][0008]
该反应需要柱层析纯化，不利于生产。
[0009]
2、cn108314639b中公开的方法：
[0010][0011]
该方法跟wo2017186140a1的方法一样，需要在boc保护下，先将脯氨酸反应成醇，再进行氧化得到醛。
[0012]
3、cn111018767b中公开的方法：
[0013][0014]
该方法制备酰氯的过程中，产物收率较低，且整个反应容易粘稠，后处理不方便，同时在还原过程中，需要特殊催化剂，价格昂贵，成本较高。


技术实现要素：

[0015]
针对现有技术中所存在的不足，本发明的目的在于提供另一种新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法，无需将脯氨酸反应成醇，操作简单，处理方便。
[0016]
为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：一种新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法，其特征在于：以d-脯氨酸为原料，经过甲基化得到中间体z1或采用boc保护基或cbz保护基对氮进行保护得到boc保护的中间体z1或cbz保护的中间体z1，中间体z1、boc保护的中间体z1或cbz保护的中间体z1与十二硫醇进行酯化反应得到甲酸硫酯中间体，甲酸硫酯中间体再经过福山还原得到1-甲基吡咯烷-2-甲醛或boc保护的或cbz保护的甲醛中间体，所述boc保护的或cbz保护的甲醛中间体再脱去相应的保护基并甲基化得到1-甲基吡咯烷-2-甲醛，反应式为：
[0017][0018]
上述方案中：1-甲基吡咯烷-2-甲醛再经过witting反应得到1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸乙酯，1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸乙酯经过水解后得到1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸或其盐酸盐，反应式为：
[0019][0020]
上述方案中：中间体z1的合成为：将d-脯氨酸溶于甲醇中，加入多聚甲醛和催化剂，投入高压釜中，通入氢气，反应至监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体z1。
[0021]
上述方案中：boc保护的中间体z1的合成为：在反应容器中投入d-脯氨酸和二氯甲烷，室温搅拌下加入三乙胺，搅拌后，加入二碳酸二叔丁酯，保温25-30℃反应5-6小时，降温至0℃，用盐酸调节ph值1-2，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得无色油状物，加入石油醚打浆，析出白色固体，过滤，干燥得boc保护的中间体z1。
[0022]
上述方案中：cbz保护的中间体z1的合成为：在反应容器中投入d-脯氨酸和水，搅拌溶清，加入碳酸钠，搅拌30分钟，降温至0℃左右，滴加预先配置的氯甲酸苄酯甲苯溶液，滴加完毕，保温0℃左右，反应30分钟，升温至20-25℃反应至反应完毕，加入水，过滤，滤液分层，水层用甲苯提取，合并水层，用盐酸调ph值至1-2，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到油状物cbz保护的中间体z1。
[0023]
上述方案中：甲酸硫酯中间体的合成为：在反应容器中加入中间体z1或 boc保护的中间体z1或cbz保护的中间体z1，加入缩合剂1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、dmap，加入二氯甲烷，氮气置换后，氮气保护下，降温至 0-5℃；滴加预先配置好的十二硫醇二氯甲烷溶液，保温反应1-1.5小时，加水洗涤，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，溶剂旋干，得到黄色油状物甲酸硫酯中间体。
[0024]
上述方案中：1-甲基吡咯烷-2-甲醛的合成为：在反应容器中投入氮甲基保护的甲酸硫酯中间体、pd/c、丙酮，氮气置换后，氮气保护下，降温至0-5℃，滴加三乙基硅烷，滴加完毕，保温反应8-9小时，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷提取，饱和碳酸钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，旋干，得1-甲基吡咯烷-2-甲醛。
[0025]
上述方案中：在反应容器中投入boc保护的甲酸硫酯、pd/c、丙酮，氮气置换后，氮气保护下，降温至0-5℃，滴加三乙基硅烷，滴加完毕，保温反应8-9小时，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入50ml二氯甲烷提取， 40ml饱和碳酸钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥后，旋干，得boc保护的甲醛中间体；
[0026]
在反应容器中中投入boc保护的甲醛中间体，加入二氯甲烷，室温搅拌下滴加三氟乙酸，室温反应1-1.5小时，反应完毕，将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷，加入碳酸钠，搅拌下，滴加入碘甲烷,室温下搅拌反应2-3小时，过滤，减压浓缩至干，得到1-甲基吡咯烷-2-甲醛。
[0027]
上述方案中：在反应容器中投入cbz保护的甲酸硫酯中间体、pd/c、丙酮，氮气置换后，氮气保护下，降温至0-5℃，滴加三乙基硅烷，滴加完毕，保温反应8-9小时，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入50ml二氯甲烷提取，40ml饱和碳酸钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥后，旋干，得cbz保护的甲醛中间体；
[0028]
在高压釜中投入cbz保护的甲醛中间体、甲醇和多聚甲醛，加入pd/c，通入氢气，50℃反应，监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到 1-甲基吡咯烷-2-甲醛。
[0029]
上述方案中：在反应容器中加入1-甲基吡咯烷-2-甲醛、二氯甲烷， 10～15℃下，
滴加入预先配置好的乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的二氯甲烷溶液，保温反应16-18小时，反应完毕后，加水，用盐酸调节ph值至2-3，分去有机层，水层加入二氯甲烷，用4n氢氧化钠调ph值至8-9，取有机层减压浓缩至干，得到酒红色油状物1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸乙酯；
[0030]
在反应容器中加入1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸乙酯、加入氢氧化钠溶液， 40℃反应2-3小时，反应完毕，将反应液浓缩至干，用盐酸溶液调节ph值至 6-7，加入乙酸乙酯萃取，萃取完毕，用盐酸调ph值至2-3，将反应液旋干，得到白色固体，异丙醇重结晶，得到产品白色固体1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸。
[0031]
有益效果：本发明以d-脯氨酸为原料经过甲基化或采用boc保护基或cbz 保护基对氮进行保护，然后与十二硫醇进行酯化反应得到甲酸硫酯中间体，甲酸硫酯中间体再经过福山还原得到1-甲基吡咯烷-2-甲醛或boc保护的或 cbz保护的甲醛中间体，boc保护的或cbz保护的甲醛中间体再脱去相应的保护基并甲基化得到1-甲基吡咯烷-2-甲醛，无需将脯氨酸反应成醇再将醇进行氧化得到醛，操作简单，收率高。无需特殊催化剂，价格成本低，整个过程方便操作，最终得到的产品收率高，纯度高。
附图说明
[0032]
图1为本发明制备的产品的hplc图谱。
具体实施方式
[0033]
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
[0034]
本发明的综合反应式为：
[0035][0036]
实施例1
[0037]
中间体z1的合成
[0038]
d-脯氨酸150g，甲醇600ml，多聚甲醛45g，10％pd/c2g，投入3000ml 高压釜中，通入氢气，50℃，反应16个小时左右，采用薄层色谱法监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体z1 160g，收率94.9％。
[0039]
实施例2
[0040]
中间体z6的合成
[0041]
250ml三口瓶中加入中间体z1 5g(0.0387mol)，缩合剂edci(1-乙基
ꢀ‑
3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)8.9g(0.0464mol)，dmap(4-二甲氨基吡啶) 0.2g(0.0016mol)，加入80ml二氯甲烷，氮气置换后，氮气保护下，降温至0-5℃。滴加预先配置好的十二硫醇二氯甲烷溶液(其中十二硫醇9.4g (0.0464mol)二氯甲烷10ml)，保温反应1-1.5小时，加入20ml水洗涤，有机层用50ml饱和食盐水洗涤，5g无水硫酸镁干燥，溶剂旋干，得到黄色油状物z6 12.1g，收率＞100％。
[0042]
实施例3
[0043]
中间体z2的合成
[0044]
250ml三口瓶中投入黄色油状物z6 12.1g(0.039mol)、1gpd/c(10％)、 120ml丙
酮，氮气置换后，氮气保护下，降温至0-5℃。滴加13.5g(0.116mol) 三乙基硅烷，滴加完毕，保温反应8-9小时，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入50ml二氯甲烷提取，40ml饱和碳酸钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥后，旋干，得3.8g黄色油状物(z2)，收率86.1％。
[0045]
实施例4
[0046]
中间体z5的合成
[0047]
500ml三口瓶中投入d-脯氨酸20g(0.174mol)加入300ml二氯甲烷，室温搅拌下加入19.3g三乙胺(0.19mol)，搅拌后，加入二碳酸二叔丁酯41.7g (0.19mol)，保温25-30℃反应5-6小时，降温至0℃，用3n盐酸调节ph 值1-2，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得无色油状物，加入石油醚打浆，析出白色固体，过滤，干燥得35.9g白色固体(z5)，收率95.8％。
[0048]
实施例5
[0049]
中间体z7的合成
[0050]
250ml三口瓶中加入中间体z5 10g(0.0465mol)、缩合剂edci(1-乙基
ꢀ‑
3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)10.7g(0.0558mol)、dmap(4-二甲氨基吡啶) 0.23g(0.0016mol)，加入100ml二氯甲烷，氮气置换后，氮气保护下，降温至0-5℃。滴加预先配置好的十二硫醇二氯甲烷溶液(其中十二硫醇11.3g (0.0558mol)二氯甲烷15ml)，保温反应1-1.5小时，加入30ml水洗涤，有机层用60ml饱和食盐水洗涤，5g无水硫酸镁干燥，溶剂旋干，得到黄色油状物z7 18.2g，收率100％。
[0051]
实施例6
[0052]
中间体z8的合成
[0053]
250ml三口瓶中投入黄色油状物z7 18.2g(0.0465mol)、1gpd/c(10％)、 120ml丙酮，氮气置换后，氮气保护下，降温至0-5℃。滴加16.1g(0.14mol) 三乙基硅烷，滴加完毕，保温反应8-9小时，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入50ml二氯甲烷提取，40ml饱和碳酸钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥后，旋干，得8.1g(0.0405mol)黄色油状物(z8),收率87％。
[0054]
实施例7
[0055]
中间体z9的合成
[0056]
500ml三口瓶中投入d-脯氨酸50g(0.434mol)、200ml水，搅拌溶清，加入115g(1.08mol)碳酸钠，搅拌30分钟，降温至0℃左右，滴加预先配置的氯甲酸苄酯甲苯溶液(其中氯甲酸苄酯89g(0.52mol)甲苯90ml),滴加完毕，保温(0℃左右)反应30分钟，升温至20-25℃反应15小时，反应完毕，加入200ml水，过滤，滤液分层，水层用100ml甲苯提取，合并水层，用3n盐酸调ph值至1-2，用200ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到105g油状物(z9)，收率96.7％。
[0057]
实施例8
[0058]
中间体z10的合成
[0059]
250ml三口瓶中加入中间体z9 10g(0.04mol)、缩合剂edci(1-乙基-3(3
‑ꢀ
二甲基丙胺)碳二亚胺)9.2g(0.048mol)、dmap(4-二甲氨基吡啶)0.17g (0.0014mol)，加入100ml二氯甲烷，氮气置换后，氮气保护下，降温至0-5℃。滴加预先配置好的十二硫醇二氯甲烷溶液(其中十二硫醇9.7g(0.048mol) 二氯甲烷15ml)，保温反应1-1.5小时，加入30ml水洗涤，
有机层用60ml 饱和食盐水洗涤，5g无水硫酸镁干燥，溶剂旋干，得到黄色油状物z10 15.1g，收率87％。
[0060]
实施例9
[0061]
中间体z11的合成
[0062]
250ml三口瓶中投入黄色油状物z10 15.1g(0.0348mol)、1gpd/c(10％)、120ml丙酮，氮气置换后，氮气保护下，降温至0-5℃。滴加12.1g(0.104mol) 三乙基硅烷，滴加完毕，保温反应8-9小时，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入50ml二氯甲烷提取，40ml饱和碳酸钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥后，旋干，得7.3g(0.0311mol)黄色油状物(z11),收率89.5％。
[0063]
实施例10
[0064]
中间体z11到中间体z2的合成
[0065]
2000ml高压釜中投入15g中间体z11(0.064mol)、甲醇200ml、多聚甲醛2.3g(0.0736mol)、0.1gpd/c(10％)，通入氢气，50℃，反应16个小时左右，监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到油状物6.12g，收率84.5％。
[0066]
实施例11
[0067]
中间体z8到中间体z2的合成
[0068]
100ml单口瓶中投入中间体z8 10g(0.05mol),加入30ml二氯甲烷，室温搅拌下滴加17.1g三氟乙酸(0.15mol)，室温反应1-1.5小时，反应完毕，将反应液浓缩至干，加入30ml二氯甲烷，加入15.9g(0.15mol)碳酸钠，搅拌下，滴加入碘甲烷14g(0.1mol),室温下搅拌反应2-3小时，过滤，减压浓缩至干，得到5.4g油状物(z2)，收率95.4％。
[0069]
实施例12
[0070]
中间体z3的合成
[0071]
250ml三口瓶中投入中间体z2 10g(0.088mol)，二氯甲烷80ml，10-15℃下，滴加入预先配置好的乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的二氯甲烷溶液(其中乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦30.6g(0.088mol)二氯甲烷30ml)，保温反应 16～18小时，反应完毕后，加入50ml水，用6n盐酸调节ph值至2-3，分区有机层，水层加入100ml二氯甲烷，用4n氢氧化钠调ph值至8-9，取有机层减压浓缩至干，得到酒红色油状物(z3)15.0g，收率93.2％。
[0072]
实施例13
[0073]
中间体z4的合成
[0074]
取中间体(z3)30g(0.164mol)，加入4n氢氧化钠溶液82ml，40℃反应 2-3小时，反应完毕，将反应液浓缩至干，用6n盐酸溶液调节ph值至6-7，加入乙酸乙酯萃取，萃取完毕，用6n盐酸调ph值至2-3，将反应液旋干，得到白色固体，异丙醇重结晶，得到产品白色固体z4 24.3g，收率95.6％，纯度99.58％。
[0075]
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。