一种4,4
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二硝基二苯基脲的制备方法
技术领域
1.本发明属于药物中间体的制备技术领域，主要涉及一种治疗鸡球虫病药物尼卡巴嗪中间体4,4
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二硝基二苯基脲的制备方法。
背景技术：
2.4,4
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二硝基二苯基脲(cas号：587-90-6)，简称dnc，结构如式（ⅰ）所示，是一种重要的医药、农药和染料中间体，为黄绿色固体。 dnc与2-羟基-4,6-二甲基嘧啶(hdp)等摩尔复合成尼卡巴嗪，尼卡巴嗪是一种高效、无毒、性能稳定、抗药性小，较理想的抗球虫类饲料添加剂，对鸡的多种艾美尔球虫有良好的防治果。对于由盲肠球虫引起的球虫病，即柔嫩艾美尔球虫病，单独的dnc只有弱的抗球虫作用，与hdp组成药物共晶后其抗球虫效果提高约10倍，与dnc复合主要是帮助改善dnc在生物体内的吸收效果。
3.（ⅰ）国内外公开的有关dnc的制备方法，大致可分为以下几类：（1）以对硝基苯胺和光气为原料合成dnc，涉及的专利有pl123410和cn1075139a，该方法虽然工艺简单且收率较高，但使用剧毒的光气为原料，给安全生产造成隐患。（2）uk2443892以对硝基苯胺和异氰酸酯为原料合成dnc，该方法所使用过量的三乙胺，同时使用大量有机溶剂。（3）以对硝基苯胺和尿素为原料合成dnc，涉及的专利有cs124613，pl126634，cn101914042a和cn1033179a等，该方法反应所需温度较高，需单独购买特殊的加热装置，且反应时使用的高沸点溶剂难以回收。（4）以对硝基苯胺和双三氯甲基碳酸脂（btc）为原料合成dnc，涉及的专利有cn1463965a。该方法虽然收率较高，产生的三乙胺盐酸盐废水难以处理，耗时较长且反应不完全。基于上述问题，研究一种高效、易操作的4,4
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二硝基二苯基脲的制备方法显得尤其重要。
技术实现要素：
4.针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种4,4
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二硝基二苯基脲（dnc）的制备方法，该制备方法使用对硝基苯胺和对硝基苯异氰酸酯为原料，直接采用机械化学技术来合成dnc。该路线具有收率较好、无需三乙胺、且有效减少了有机溶剂的使用、缩短了反应时间、对环境污染较小，适于推广应用。
5.本发明公开了一种4,4
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二硝基二苯基脲的制备方法，其特征在于将对硝基苯胺和对硝基苯异氰酸酯加入球磨罐中，再加入微量溶剂和球磨介质，将球磨罐密封处理后置于球磨机中，在球磨频率为15~30hz下进行机械球磨反应，球磨结束后纯化得到4,4
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二硝基二苯基脲，本发明的球磨频率优选为30hz；其化学方程式为：
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6.进一步地，本发明还限定了溶剂为甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、甲苯或苯中的一种。
7.进一步地，本发明还限定了以原料总量计，微量溶剂的加入为0.15-0.5μl/mg。
8.进一步地，本发明还限定了球磨介质为不锈钢球磨珠或聚四氟乙烯球磨珠；球磨介质的直径为7mm、10mm、12mm或14mm中的至少一种。
9.进一步地，本发明还限定了机械球磨反应为20~60min。
10.进一步地，本发明还限定了纯化过程为：产物分别用无水乙醇和甲苯打浆，过滤、干燥得到黄绿色固体4,4
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二硝基二苯基脲。
11.本发明通过机械化学法，在微量溶剂存在下，对硝基苯胺和对硝基苯异氰酸酯进行反应，得到产品4,4
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二硝基二苯基脲，避免了使用大量溶剂、三乙胺及有毒原料，减少了三废排放，具有收率较好、反应时间短、对环境污染较小等优点，适于工业化推广应用。
具体实施方式
12.下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的。
13.实施例1将430.2mg对硝基苯胺和493.5mg对硝基苯异氰酸酯置于50ml不锈钢球磨罐中，按照0.15μl/mg比率量取甲醇并加入至球磨罐中，再加入2颗直径为14mm的不锈钢球磨珠，将球磨罐进行密封，设置球磨频率为30hz，球磨时间为35min，球磨后产物依次采用6ml甲苯、6ml无水乙醇打浆，过滤、干燥（80℃）得4,4
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二硝基二苯基脲，收率88.03%，hplc含量为98.84%。
14.实施例2将430.2mg对硝基苯胺和493.5mg对硝基苯异氰酸酯置于50ml不锈钢球磨罐中，按照0.2μl/mg比率量取乙酸乙酯并加入至球磨罐中，再加入直径为14mm
×
2不锈钢球磨珠，将球磨罐进行密封处理，设置球磨频率为30hz，球磨时间为55min，球磨后产物依次采用6ml甲苯、6ml无水乙醇打浆，过滤、干燥（80℃）得4,4
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二硝基二苯基脲，收率为90.57%，hplc含量为99.01%。
15.实施例3将430.2mg对硝基苯胺和493.5mg对硝基苯异氰酸酯置于50ml不锈钢球磨罐中，按照0.25μl/mg比率量取甲苯并加入至球磨罐中，再加入直径为14mm
×
2不锈钢球磨珠，将球磨罐进行密封处理，设置球磨频率为15hz，球磨时间为20 min，球磨后产物依次采用6ml甲苯、6ml无水乙醇打浆，过滤、干燥（80℃）得4,4
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二硝基二苯基脲，收率为76.32%，hplc含量为98.69%。
16.实施例4将430.2mg对硝基苯胺和493.5mg对硝基苯异氰酸酯置于50ml不锈钢球磨罐中，按照0.3μl/mg比率量取水并加入至球磨罐中，再加入直径为14mm
×
2聚四氟乙烯球磨珠，将球磨罐进行密封处理，设置球磨频率为30hz，球磨时间为25min，球磨后产物依次采用6ml甲
苯、6ml无水乙醇打浆，过滤、干燥（80℃）得4,4
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二硝基二苯基脲，收率为88.64%，hplc为98.84%。
17.实施例5将430.2mg对硝基苯胺和493.5mg对硝基苯异氰酸酯置于50ml不锈钢球磨罐中，按照0.4μl/mg比率量取甲醇并加入至球磨罐中，再加入直径为10mm
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2不锈钢球磨珠，将球磨罐进行密封处理，设置球磨频率为30hz，球磨时间为45min，球磨后产物依次采用6ml甲苯、6ml无水乙醇打浆，过滤、干燥（80℃）得4,4
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二硝基二苯基脲，收率为87.56%，hplc含量为98.75%。
18.实施例6将430.2mg对硝基苯胺和493.5mg对硝基苯异氰酸酯置于50ml不锈钢球磨罐中，按照0.5μl/mg比率量取乙醇并加入至球磨罐中，再加入直径为10mm
×
2聚四氟乙烯球磨珠，将球磨罐进行密封处理，设置球磨频率为30hz，球磨时间为35min，球磨后产物依次采用6ml甲苯、6ml无水乙醇打浆，过滤、干燥（80℃）得4,4
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二硝基二苯基脲，收率为83.71%，hplc含量为99.04%。
19.实施例7将430.2mg对硝基苯胺和493.5mg对硝基苯异氰酸酯置于50ml不锈钢球磨罐中，按照0.25μl/mg比率量取乙酸乙酯并加入至球磨罐中，再加入直径为12mm
×
2不锈钢球磨珠，将球磨罐进行密封处理，设置球磨频率为20hz，球磨时间为55min，球磨后产物依次采用6ml甲苯、6ml无水乙醇打浆，过滤、干燥（80℃）得4,4
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二硝基二苯基脲，收率为79.95%，hplc含量为98.63%。
20.实施例8将430.2mg对硝基苯胺和493.5mg对硝基苯异氰酸酯置于50ml不锈钢球磨罐中，按照0.25μl/mg比率量取甲苯并加入至球磨罐中，再加入直径为12mm
×
2加入不锈钢球磨珠，将球磨罐进行密封处理，设置球磨频率为25hz，球磨时间为50min，球磨后产物依次采用6ml甲苯、6ml无水乙醇打浆，过滤、干燥（80℃）得4,4
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二硝基二苯基脲，收率为83.71%，hplc含量98.99%。
21.实施例9将430.2mg对硝基苯胺和493.5mg对硝基苯异氰酸酯置于50ml不锈钢球磨罐中，按照0.25μl/mg比率量取乙醇并加入至球磨罐中，再加入直径为12mm
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2不锈钢球磨珠，将球磨罐进行密封处理，设置球磨频率为15hz，球磨时间为30min，球磨后产物依次采用6ml甲苯、6ml无水乙醇打浆，过滤、干燥（80℃）得4,4
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二硝基二苯基脲，收率为77.18%，hplc含量为98.54%。
22.实施例10将430.2mg对硝基苯胺和493.5mg对硝基苯异氰酸酯置于50ml不锈钢球磨罐中，按照0.25μl/mg比率量取甲醇并加入至球磨罐中，再加入直径为12mm
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2不锈钢球磨珠，将球磨罐进行密封处理，设置球磨频率为30hz，球磨时间为60min，球磨后产物依次采用6ml甲苯、6ml无水乙醇打浆，过滤、干燥（80℃）得4,4
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二硝基二苯基脲，收率为86.03%，hplc含量为98.79%。