一种2-氨基丙二酰胺的生产改良方法

1.本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及一种法匹拉韦中间体2-氨基丙二酰胺的生产改良方法。


背景技术：

2.法匹拉韦(favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是日本富山化学工业公司研发的一种病毒rna聚合酶抑制剂，能够选择性阻断病毒rna的合成，同时，对哺乳动物细胞内的rna合成不起任何抑制作用。于2014年3月被日本政府批准上市，商品名为avigan，适应症为a型流感(包括禽流感和甲型h1n1流感感染)，主要用于新的或重新出现的流感病毒感染。2020年2月15日，浙江海正药业获中国国家药监局有条件批准上市，适应症为成人新型或复发流感(仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用)。2020年6月20日，印度药监机构已加速批准glenmark制药公司研发的法匹拉韦原料药和制剂，用于治疗轻至中度新型冠状病毒肺炎(covid-19)患者。法匹拉韦是一种安全广谱抗病毒药物，能够对抗多种rna病毒，如hiv，埃博拉病毒，黄热病毒等，随着适应症的不断拓展和世界其他各国的陆续上市，法匹拉韦的市场前景会更加广阔。
3.目前，现有文献(wo2010087117，中国医药工业杂志,2014,45(11):1009-1012)披露了法匹拉韦的合成路线，该路线采用2-氨基丙二酰胺(1)为关键中间体，经环合、溴代、双氯代、双氟代、取代、水解等反应制得法匹拉韦，该路线操作简单，收率高，是目前国内外普遍采用的合成路线，对式(1)化合物合成的研究是必要的。
[0004][0005]
现阶段，制备2-氨基丙二酰胺的方法主要有以下几种方式：
[0006]
专利文献wo2007064883以2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为起始物料，在密闭容器中，与氨气的甲醇溶液反应过夜，过滤，滤饼采用甲醇洗涤，真空干燥过夜，即得目标产物。收率91％。该技术方案对反应容器有耐压要求，而且，由于甲醇对氯化铵的溶解度低(18-25℃，100g甲醇溶解约3.3g氯化铵)，反应过程中产生的氯化铵不能被完全洗涤除去，得到产品中含有大量的氯化铵，产品含量低。
[0007]
文献(wo2018136265，wo2007144686)以2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为起始物料，
首先采用碳酸氢钠将2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的水溶液调节至ph＞7，然后再用有机溶剂(乙酸乙酯等)萃取，分取有机相并减压蒸馏，得到游离状态的2-氨基丙二酸二乙酯，最后，与甲醇氨溶液反应，即得目标产物，收率60-70％。该技术方案分离得到游离状态的2-氨基丙二酸二乙酯，该中间体不稳定，放大生产过程中，容易发生变质，导致后续氨化步骤收率降低，氨化产物杂质含量升高。
[0008]
文献(国际药学杂志,2015,42(2):220-224)以2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为起始物料，将起始物料溶解于甲醇中，加入氨水，于室温密闭反应24h，加入乙醇沉降产物，抽滤，真空干燥，即得目标产物，收率82.5％。该技术方案采用氨水为氨化试剂，生产过程中会产生大量含氮危废，环境污染严重，且有机溶剂无法回收，生产成本高。、


技术实现要素：

[0009]
本发明所要解决的技术问题是现有的2-氨基丙二酰胺制备过程中，三废高，污染严重，反应设备要求高，操作过程繁琐，产品纯度低，不适合工业化生产的缺点。
[0010]
本发明提供了一种2-氨基丙二酰胺的生产改良方法，其优势在于，该方法操作简单，溶剂可回收利用，三废少，收率高，产品气相色谱纯度达到99％以上，适于工业化生产。
[0011]
本发明提供了一种2-氨基丙二酰胺的生产改良方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
[0012][0013]
a：依次加入醇类溶剂，2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐，于-10-25℃，持续通氨气的同时，搅拌反应0.5-2h，固液分离；
[0014]
b：将步骤a所得滤液，升温至40-70℃，持续通氨气的同时，继续搅拌反应5-12h，降温至-10-35℃，固液分离，25℃-35℃鼓风干燥，得式(1)化合物。
[0015]
本发明的技术方案，一种生产2-氨基丙二酰胺的改良方法，其特征在于：
[0016]
所述的固液分离，可使用的方法包括过滤，离心，压滤等可将固体和液体分离的方法。
[0017]
步骤a所述的醇类溶剂包括甲醇和乙醇。
[0018]
步骤a所述的醇类溶剂与2-氨基丙二酸二乙酯的质量比为2:1-5:1。
[0019]
步骤a所述的氨气与2-氨基丙二酸二乙酯摩尔比为1.5:1-3:1。
[0020]
步骤b所述的氨气与2-氨基丙二酸二乙酯摩尔比为3:1-5:1。
附图说明
[0021]
图1是空白溶剂gc图谱。
[0022]
图2是实施例1所得2-氨基丙二酰胺的gc图谱。
[0023]
图3是实施例3所得2-氨基丙二酰胺的gc图谱。
具体实施方式
[0024]
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但并不因此而限定本发
明的内容。
[0025]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0026]
本发明中，kg表示千克，l表示升，min表示分钟，h表示小时。
[0027]
实施例1
[0028]
2-氨基丙二酰胺的制备
[0029]
将100kg甲醇抽至500l的反应釜中，加入50kg2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐，降温至-10℃，持续通入氨气的同时(共计6.04kg)，搅拌反应2h，离心，将离心所得滤液抽入带有冷凝装置的500l反应釜中，升温至40℃，持续通入氨气的同时(共计12.1kg)，继续搅拌反应12h，降温至-10℃，离心，25℃鼓风干燥 10h，得25.3kg黄色固体，gc纯度99.5％。
[0030]
实施例2
[0031]
2-氨基丙二酰胺的制备
[0032]
将500kg乙醇抽至1000l的反应釜中，加入50kg2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐，25℃，持续通入氨气的同时(共计12.07kg)，搅拌反应0.5h，离心，将离心所得滤液抽入带有冷凝装置的1000l反应釜中，升温至70℃，持续通入氨气的同时(共计20.1kg)，继续搅拌反应5h，降温至35℃，离心，35℃鼓风干燥10h，得24.7kg黄色固体，gc纯度99.4％。
[0033]
实施例3
[0034]
2-氨基丙二酰胺的制备
[0035]
将150kg乙醇抽至500l的反应釜中，加入50kg2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐，降温至0℃，持续通入氨气的同时(共计8.05kg)，搅拌反应1h，离心，将离心所得滤液抽入带有冷凝装置的500l反应釜中，升温至55℃，持续通入氨气的同时(共计16.1kg)，继续搅拌反应8.5h，降温至0℃，离心，30℃鼓风干燥 10h，得25.8kg黄色固体，gc纯度99.4％。
[0036]
实施例4
[0037]
2-氨基丙二酰胺的制备
[0038]
将200kg甲醇抽至500l的反应釜中，加入50kg2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐，降温至10℃，持续通入氨气的同时(共计10.1kg)，搅拌反应1.5h，离心，将离心所得滤液抽入带有冷凝装置的500l反应釜中，升温至55℃，持续通入氨气的同时(共计12.1kg)，继续搅拌反应7h，降温至10℃，离心，25℃鼓风干燥 10h，得24.4kg黄色固体，gc纯度99.5％。
[0039]
实施例5
[0040]
2-氨基丙二酰胺的gc纯度检测方法：
[0041]
仪器：气相色谱仪(agilent 6890n)，载气流量：1.5ml/min，色谱柱：hp-5(30m*0.32mm*0.25um)，分流比：5:1，进样量：0.5ul，进样口温度：300℃，柱温设定：80℃保持2min，10℃/min升到150℃，保持5min，25℃/min升到300℃，保持11min，检测器：氢焰离子化检测器(fid)，检测器温度：300℃，进样方式：直接进样。
[0042]
样品配置：精密量取样品适量，加入n,n-二甲基甲酰胺溶解制成每1ml含0.05mg的溶液。
[0043]
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。