一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及其盐的制备方法与流程

1.本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及其盐的制备方法。


背景技术：

2.乌拉地尔为α-肾上腺素能受体阻滞剂，它作为一种新型的抗高血压药物，自20世纪70年代进入临床以来，凭借独特的降血压机制和显著的降血压效果日益获得临床的认可。乌拉地尔不仅对患者的血糖、血脂、尿酸、肝功、血尿素氮及肌酐等生化指标无明显影响，而且对患者的心率也无明显影响，对于伴有肾功能不全、冠心病、糖尿病、痛风的患者均可服用，同时乌拉地尔还具有提高高密度脂蛋白、降低胆固醇、逆转左室肥厚和减轻胰岛素抵抗等作用，因此，乌拉地尔是一种降压迅速、效果可靠和安全性高的降血压药。
3.乌拉地尔主要工业生产路线为6-(3-氯丙基)氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪或其盐进行缩合反应制得。1-(2-甲氧基苯基)哌嗪是合成乌拉地尔的关键中间体，其分子式为c
11h16
n2o，分子量为192.26，结构式如下：
[0004][0005]
目前乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及其盐的合成路线主要有以下两种，一种是由邻甲氧基溴苯与哌嗪经三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2dba3)催化合成制得，需要在醇钠强碱的作用下才能发生反应，而且副反应多，收率仅有42％，并且pd2dba3催化剂为贵金属复合物，价格昂贵，同时在产品中还会涉及到重金属残留，其合成路线如下：
[0006][0007]
另一种是由二乙醇胺与氢溴酸反应生成双(β-β’溴乙基)胺氢溴酸盐，再与邻氨基苯甲醚进行环合反应制得1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，该方法收率仅有30％左右，其合成路线如下：
[0008][0009]
因此，现有技术中的合成路线存在收率较低、原料成本较高、重金属残留等问题，
急需研究一种新的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的制备方法。


技术实现要素：

[0010]
针对现有技术中的问题，本发明提供的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的制备方法产物收率得到了很大程度的提高，同时原料成本较低，无重金属残留等问题。
[0011]
为达到上述发明目的，本发明提供了一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
[0012]
步骤一、有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，向邻甲氧基苯酚中缓慢加入甲基磺酰氯进行磺酰化反应，生成邻甲氧基苯基甲磺酸酯；
[0013]
步骤二、有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，向哌嗪中缓慢加入所述邻甲氧基苯基甲磺酸酯进行缩合反应，生成乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪粗品。
[0014]
相对于现有技术，本发明使用全新的合成路线以邻甲氧基苯酚作为起始原料制备乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，采用甲基磺酰氯活化邻甲氧基苯酚上的羟基，使其与哌嗪上的亚氨基进行的缩合反应条件温和，而且在磺酰化反应和缩合反应的中间过程无需分离中间产物，操作简便。缩合反应采用的邻甲氧基苯基甲磺酸酯加入到哌嗪中的方式，避免了哌嗪上两个亚氨基同时发生缩合反应，保证了目标产物的选择性，避免了向体系引入过多的杂质，提高产物纯度。以邻甲氧基苯酚计，本发明的制备方法制得的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的总收率可达到88％以上。同时该制备方法成本优势明显，适宜工业化生产。
[0015]
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的至少一种。
[0016]
优选地，所述缚酸剂为吡啶、三乙胺或n-甲基吗啉中的至少一种。
[0017]
优选地，步骤一中，所述磺酰化反应的温度为-10～20℃，所述缓慢加入的速度为每分钟加入的甲基磺酰氯的摩尔数相当于所述邻甲氧基苯酚摩尔数的1.75％～5.75％，加完后进行磺酰化反应的时间为30～150min。
[0018]
优选地，步骤二中，所述缩合反应的温度为-5～25℃，所述缓慢加入的速度为每分钟加入的邻甲氧基苯基甲磺酸酯的摩尔数相当于所述哌嗪摩尔数的0.89％～1.52％，加完后进行缩合反应的时间为30～60min。
[0019]
上述邻甲氧基苯基甲磺酸酯在加入的时候，以步骤一所得反应液整体的加入方式进行加入，加入速度根据邻甲氧基苯基甲磺酸酯的产量来调节。在上述优选的反应温度、加入时间和加入完毕后的反应时间下，能够提高磺酰化反应和缩合反应的产物得率。
[0020]
优选地，步骤一中，所述邻甲基苯酚、所述甲基磺酰氯和所述缚酸剂的摩尔比为1:1.05～1.15:1.2～1.3。
[0021]
优选地，步骤一中，每克所述邻甲氧基苯酚对应加入所述有机溶剂5～7ml。
[0022]
优选地，所述哌嗪和所述邻甲氧基苯酚的摩尔比为1.10～1.25：1。
[0023]
优选地，步骤二中，所述哌嗪和所述缚酸剂的摩尔比为1:1.20～1.35。
[0024]
优选地，步骤二中，每克所述哌嗪对应加入所述有机溶剂2～3ml。
[0025]
上述优选的溶剂用量有助于加快反应速率，推动反应正向进行，减少反应物残留，提高产物产率和产物纯度。
[0026]
优选地，所述制备方法还包括对所述乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪粗品
进行精制处理。其中，精制处理包括对所述乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪进行加水除盐、分液得到有机相，所得有机相再经酸洗、水洗后浓缩和减压精馏。
[0027]
优选地，所述加水除盐中，加水量为步骤一和二中的所述有机溶剂的总体积的40％～60％。
[0028]
优选地，所述酸洗中，酸性溶剂为氢离子浓度为0.1mol/l的盐酸或硫酸。
[0029]
优选地，所述酸洗和水洗的用量均为步骤一和二中的所述有机溶剂的总体积的15％～20％。
[0030]
采用减压精馏的方式提纯乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，纯度可达到99％以上。
[0031]
以及，本发明还提供了一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐的制备方法，包括以下操作：
[0032]
利用上述的制备方法得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪；
[0033]
将所述乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪和低碳醇混合，缓慢加入卤化氢的低碳醇溶液进行反应，反应结束后析晶得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐。
[0034]
优选地，所述缓慢加入的速度为每分钟加入的卤化氢的低碳醇溶液的摩尔数相当于所述乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪摩尔数的1.72％～3.53％。
[0035]
利用上述成盐过程无需进行重结晶提纯，可以保障乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐的收率。
[0036]
优选地，每克所述乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪对应加入所述低碳醇6～8ml。
[0037]
优选地，所述卤化氢的低碳醇溶液的浓度为100～150g/l。
[0038]
优选地，所述卤化氢的低碳醇溶液和所述乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐的摩尔比为1.03～1.06:1。
[0039]
上述优选的溶剂用量，有助于提高反应速率，提高产物产率。
[0040]
优选地，所述低碳醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种。
[0041]
优选地，所述反应的温度为5～10℃。
[0042]
在特定的温度下进行反应，反应选择性好，杂质含量低，进一步提高了乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐的收率。
[0043]
优选地，所述析晶的条件为：温度为-15～5℃，时间为60～120min。
附图说明
[0044]
图1为本发明所提供的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐及其盐的制备方法的合成路线。
具体实施方式
[0045]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0046]
现有技术中乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的合成路线主要有两种，一是由邻甲氧基溴苯与哌嗪经三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2dba3)催化合成制得，该合成过程需要在醇钠强碱的作用下才能发生反应，收率仅有42％，而且存在催化剂的价格高，产物会有重金属残留等问题；二是由二乙醇胺与氢溴酸反应生成双(β-β’溴乙基)胺氢溴酸盐，再与邻氨基苯甲醚进行环合反应制得，该方法收率仅有30％左右。可见，现有技术的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的合成路线存在产物收率低、原料成本高、涉及重金属残留等问题。对于此，发明人进行了大量的试验研究，提供了一种新的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的制备方法，以克服现有技术存在的不足，下面通过以下实施例对该制备方法进行说明。
[0047]
本发明提供了一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
[0048]
步骤一、有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，向邻甲氧基苯酚缓慢加入甲基磺酰氯进行磺酰化反应，生成邻甲氧基苯基甲磺酸酯；
[0049]
步骤二、有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，向哌嗪缓慢加入所述邻甲氧基苯基甲磺酸酯进行缩合反应，生成乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪粗品。
[0050]
该制备方法中的有机溶剂优选采用二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的至少一种。
[0051]
缚酸剂优选采用吡啶、三乙胺或n-甲基吗啉中的至少一种。
[0052]
本发明使用的合成路线不同于现有技术，邻甲氧基苯酚与甲基磺酰氯在卤代烷烃溶剂中以有机胺为缚酸剂进行磺酰化反应合成邻甲氧基苯基甲磺酸酯，无需分离提纯，邻甲氧基苯基甲磺酸酯反应液直接与哌嗪缩合制备乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪。在磺酰化反应中，甲基磺酰氯活化邻甲氧基苯酚上的羟基，使其与哌嗪上的亚氨基进行的缩合反应条件温和，在缩合反应中，向哌嗪中缓慢加入邻甲氧基苯基甲磺酸酯能够避免哌嗪上两个亚氨基同时发生缩合反应，保证了目标产物的选择性，杂质含量低，显著提高了产物纯度。以邻甲氧基苯酚计，本发明的制备方法制得的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的总收率达到88％以上。同时上述制备方法成本优势明显，适宜工业化生产，因此，本发明提供的制备方法能够解决现有技术中产物收率低、原料成本高、涉及重金属残留等问题。
[0053]
以及，本发明还提供了一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐的制备方法，包括以下操作：
[0054]
利用权利要求1～7任一项所述的制备方法得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪；
[0055]
将所述乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪和低碳醇混合，缓慢加入卤化氢的低碳醇溶液进行反应，反应结束后析晶得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐，所述缓慢加入的速度为每分钟加入的卤化氢的低碳醇溶液的摩尔数相当于所述乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪摩尔数的1.72％～3.53％。
[0056]
该制备方法中反应的温度优选采用5～10℃。
[0057]
利用上述成盐过程无需进行重结晶提纯，在特定的温度下进行反应，反应选择性好，杂质含量低，显著提高了乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐的收率，以邻甲氧基苯酚计收率可达到83％以上。
[0058]
下面分为多个实施例对本发明进行进一步的说明。
[0059]
实施例1
[0060]
本实施例提供一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的制备方法，具体包括：
[0061]
取一2000ml四口瓶，加入氯仿560ml，邻甲氧基苯酚80g和吡啶66.27g，控制温度为-10℃，用20min滴加甲基磺酰氯84.90g，保温反应30min后得到邻甲氧基苯基甲磺酸酯反应液；
[0062]
另取一2000ml四口瓶，加入氯仿208ml、哌嗪69.39g、吡啶136.45g，开启搅拌，控制温度为25℃，用60min滴加上述邻甲氧基苯基甲磺酸酯反应液，保温反应60min；
[0063]
反应结束后加入307ml去离子水，充分洗涤后静置分液，分离得到的有机相分别用115ml 0.1mol/l的盐酸和115ml去离子水洗涤，保留有机相，蒸馏出氯仿至干，继续升温减压精馏，采集1-(2-甲氧基苯基)哌嗪馏分，得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪110.75g，收率89.38％，熔程37.5-38.9℃，hplc纯度99.43％。
[0064]
实施例2
[0065]
本实施例提供一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的制备方法，具体包括：
[0066]
取一2000ml四口瓶，加入二氯甲烷560ml，邻甲氧基苯酚80g和三乙胺78.26g，控制温度为20℃，用20min滴加甲基磺酰氯77.52g，保温反应150min后得到邻甲氧基苯基甲磺酸酯反应液；
[0067]
另取一2000ml四口瓶，加入二氯甲烷122ml、哌嗪69.39g、三乙胺157.78g，开启搅拌，控制温度为-5℃，用90min滴加上述邻甲氧基苯基甲磺酸酯反应液，保温反应30min；
[0068]
反应结束后加入409ml去离子水，充分洗涤后静置分液，分离得到的有机相分别用136ml 0.05mol/l的硫酸和136ml去离子水洗涤，保留有机相，蒸馏出氯仿至干，继续升温减压精馏，采集1-(2-甲氧基苯基)哌嗪馏分，得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪111.91g，收率90.32％，熔程37.3-38.4℃，hplc纯度99.39％。
[0069]
实施例3
[0070]
本实施例提供一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的制备方法，具体包括：
[0071]
取一2000ml四口瓶，加入二氯乙烷400ml，邻甲氧基苯酚80g和n-甲基吗啉84.75g，控制温度为20℃，用60min滴加甲基磺酰氯77.52g，保温反应30min后得到邻甲氧基苯基甲磺酸酯反应液；
[0072]
另取一2000ml四口瓶，加入二氯乙烷208ml、哌嗪69.39g、n-甲基吗啉159.31g，开启搅拌，控制温度为25℃，用60min滴加上述邻甲氧基苯基甲磺酸酯反应液，保温反应30min；
[0073]
反应结束后加入243ml去离子水，充分洗涤后静置分液，分离得到的有机相分别用91ml 0.1mol/l的盐酸和91ml去离子水洗涤，保留有机相，蒸馏出氯仿至干，继续升温减压精馏，采集1-(2-甲氧基苯基)哌嗪馏分，得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪109.21g，收率88.14％，熔程37.8-38.8℃，hplc纯度99.34％。
[0074]
实施例4
[0075]
本实施例提供一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的制备方法，具体包括：
[0076]
取一2000ml四口瓶，加入二氯甲烷400ml，邻甲氧基苯酚80g和三乙胺78.26g，控制温度为-10℃，用60min滴加甲基磺酰氯84.9g，保温反应150min后得到邻甲氧基苯基甲磺酸酯反应液；
[0077]
另取一2000ml四口瓶，加入二氯甲烷122ml、哌嗪61.07g、三乙胺172.81g，开启搅拌，控制温度为-5℃，用90min滴加上述邻甲氧基苯基甲磺酸酯反应液，保温反应30min；
[0078]
反应结束后加入313ml去离子水，充分洗涤后静置分液，分离得到的有机相分别用104ml 0.05mol/l的硫酸和104ml去离子水洗涤，保留有机相，蒸馏出氯仿至干，继续升温减压精馏，采集1-(2-甲氧基苯基)哌嗪馏分，得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪113.67g，收率91.74％，熔程37.5-38.6℃，hplc纯度99.51％。
[0079]
实施例5
[0080]
利用实施例1得到的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪制备一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐，具体操作如下：
[0081]
向1000ml四口瓶中加入异丙醇300ml和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪50g，开启搅拌，控制温度10℃，用30min滴加97.8ml浓度为100g/l的氯化氢异丙醇溶液，滴加完毕降温至5℃养晶120min，抽滤干燥后得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐56.21g，收率94.50％，熔程217.2-218.9℃，hplc纯度99.45％。
[0082]
实施例6
[0083]
利用实施例2得到的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪制备一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐，具体操作如下：
[0084]
向1000ml四口瓶中加入甲醇300ml和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪50g，开启搅拌，控制温度5℃，用60min滴加67.1ml浓度为150g/l的氯化氢甲醇溶液，滴加完毕降温至-15℃养晶60min，抽滤干燥后得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐56.67g，收率95.27％，熔程217.6-218.6℃，hplc纯度99.42％。
[0085]
实施例7
[0086]
利用实施例3得到的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪制备一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐，具体操作如下：
[0087]
向1000ml四口瓶中加入乙醇300ml和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪50g，开启搅拌，控制温度10℃，用30min滴加97.8ml浓度为100g/l的氯化氢乙醇溶液，滴加完毕降温至5℃养晶120min，抽滤干燥后得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐56.38g，收率94.78％，熔程217.5-218.4℃，hplc纯度99.39％。
[0088]
实施例8
[0089]
利用实施例4得到的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪制备一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐，具体操作如下：
[0090]
向1000ml四口瓶中加入乙醇400ml和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪50g，开启搅拌，控制温度5℃，用60min滴加67.1ml浓度为150g/l的氯化氢乙醇溶液，滴加完毕降温至-15℃养晶60min，抽滤干燥后得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐57.11g，收率96.02％，熔程217.4-218.8℃，hplc纯度99.53％。
[0091]
实施例9
[0092]
利用实施例1得到的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪制备一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐，具体操作如下：
[0093]
向1000ml四口瓶中加入甲醇300ml和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪50g，开启搅拌，控制温度5℃，用30min滴加148.7ml浓度为150g/l的溴化氢甲醇溶液，滴加完毕降温至-15℃养晶120min，抽滤干燥后得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐68.73g，收率96.74％，熔程232.6-234.4℃，hplc纯度99.50％。
[0094]
实施例10
[0095]
利用实施例2得到的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪制备一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐，具体操作如下：
[0096]
向1000ml四口瓶中加入乙醇300ml和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪50g，开启搅拌，控制温度5℃，用60min滴加223.0ml浓度为100g/l的溴化氢乙醇溶液，滴加完毕降温至-15℃养晶60min，抽滤干燥后得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐68.18g，收率95.97％，熔程232.3-233.9℃，hplc纯度99.44％。
[0097]
实施例11
[0098]
利用实施例3得到的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪制备一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐，具体操作如下：
[0099]
向1000ml四口瓶中加入乙醇400ml和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪50g，开启搅拌，控制温度10℃，用30min滴加216.7ml浓度为100g/l的溴化氢乙醇溶液，滴加完毕降温至5℃养晶120min，抽滤干燥后得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐67.58g，收率95.13％，熔程232.5-234.0℃，hplc纯度99.46％。
[0100]
实施例12
[0101]
利用实施例4得到的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪制备一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐，具体操作如下：
[0102]
向1000ml四口瓶中加入异丙醇400ml和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪50g，开启搅拌，控制温度10℃，用60min滴加144.5ml浓度为150g/l的溴化氢异丙醇溶液，滴加完毕降温至5℃养晶60min，抽滤干燥后得到乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐67.40g，收率94.88％，熔程232.6-234.3℃，hplc纯度99.54％。
[0103]
对比例1
[0104]
在实施例1的基础上将邻甲氧基苯基甲磺酸酯反应液的滴加时间60min调整为40min，其他条件不变，得到的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪104.29g，收率84.17％，熔程37.2-38.8℃，hplc纯度99.40％。
[0105]
对比例2
[0106]
在实施例2的基础上将邻甲氧基苯基甲磺酸酯的滴加时间90min调整为120min，其他条件不变，得到的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪105.69g，收率85.30％，熔程37.4-38.8℃，hplc纯度99.42％。
[0107]
对比例3
[0108]
在实施例5的基础上将反应温度10℃调整为25℃，其他条件不变，得到的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐53.03g，收率89.15％，熔程217.0-218.8℃，hplc纯度
99.42％。
[0109]
对比例4
[0110]
在实施例9的基础上将反应温度5℃调整为25℃，其他条件不变，得到的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪氢溴酸盐64.97g，收率91.46％，熔程232.2-234.5℃，hplc纯度99.47％。
[0111]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。