作为GABAA受体调节剂的咪唑并哒嗪衍生物、药物组合物和应用的制作方法

本发明涉及一种作为gabaa受体调节剂的咪唑并哒嗪衍生物、药物组合物和应用。

背景技术：

1、γ-氨基丁酸(gaba)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质。调节gaba能神经传导的物质，被广泛地用于治疗各种病症，诸如癫痫症、焦虑症和抑郁症。自然界中，有两类gaba受体，一类是gabaa受体，该类受体为配体门控离子通道超家族的成员，另一类是gabab受体，该类受体是为g蛋白偶联受体超家族的成员。哺乳动物中的gabaa受体亚基已发现的有α1-6、β1-4、γ1-3、δ、ε、θ和ρ1-2等亚基，其中α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型gabaa受体是必不可少的，而α亚基对苯二氮卓类化合物与gabaa受体的结合是至关重要的。

2、在别构结合位置上结合的药物可为增加受体活性的阳性(或者正向)别构调节剂、降低受体活性的负性(或者反向)别构调节剂或不改变受体活性的中性别构调节剂(该指与别构结合位置结合但不调节受体活性的化合物)。最近的证据示意包含α2或α3亚基的gabaa受体(在本文称为α2/3-gabaa受体)可能涉及某些疼痛状态，且这些受体的阳性别构调节剂可能为有效的镇痛剂(mirza,n.r.和munro,g.的drug news and perspectives,2010,23(6),351-360；)。

3、国际专利申请案pct/gb01/04948(公告为wo2002/038568)和pct/gb02/03114(公告为wo2003/008418)描述7-苯基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪衍生物，其对α2、α3和/或α5亚基具有亲和性。国际专利申请案pct/us99/14935(公告为wo2000/001697)尤其公开了4-苯基-7h-咪唑并[4,5-c]哒嗪衍生物，其为促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂。国际专利申请案pct/ib2013/060631(公告为wo2014/091368)和pct/ib2015/054200(公告为wo2015/189744)和robert m.owen的文章(robert m.owen的j.med.chem.2019,62,5773-5796)描述4-(联苯-3-基)-7h-咪唑并[4,5-c]哒嗪衍生物与α2/3-gabaa受体具有相互作用，用于治疗包括疼痛等多种疾病。该类化合物还被用于瘙痒症(国际专利申请案pct/us2019/033598，公告号为wo2019/26820a1)以及癫痫(duveau,v.的cns neurosci ther.2019.25(2):p.255-260.)的治疗。

4、主流观点认为对含有α1亚基的gabaa受体的调节活性，是目前gabaa阳性别构调节剂(诸如苯并二氮杂卓类)的副作用(诸如镇静、成瘾性、嗜睡、健忘)主要来源(uwe rudolph和frederic knoflach的nature reviews:drug discovery,2011,10(9),685-697；)。所以寻找与gabaa受体相互作用的α1-gabaa受体相关副作用更少的新化合物将有巨大的治疗潜力。因此，在进一步深化探索4-(联苯-3-基)-7h-咪唑并[4,5-c]哒嗪衍生物中，获得了一系列结构新颖的化合物，对含有α2/3亚基的gabaa受体具有高亲和性和作为阳性别构调节剂的良好功效，而对其他α亚基的受体(特别为含有α1亚基的受体)具有较低的阳性别构调节活性。

5、这些候选药物应额外具有下列性质中的一种或多种：从胃肠道充分吸收；具有代谢稳定性；具有良好的代谢特征，特别关于所形成的任何代谢物的毒性或过敏性；或具有有利的药物动力学性质，同时仍保留其活性特征。它们应该无毒且表现很少的副作用。理想的候选药物应该以稳定、不吸湿且容易配制的物理形式存在。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是现有对α2/3-gabaa受体具有调节功能的化合物的结构较为单一，为此，本发明提供了一种作为gabaa受体调节剂的咪唑并哒嗪衍生物、药物组合物和应用。该类化合物对含有α2/3亚基的gabaa受体具有较高亲和性，以及较好的相对于α1亚基的功能选择性。

2、本发明提供了如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体，或前述任一者(指前述如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体或其互变异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂合物；

3、

4、其中，

5、r1为c1-c6烷基、被1、2、3、4或5个r1-1取代的c1-c6烷基、c3-c7环烷基或被1、2、3、4或5个r1-2取代的c3-c7环烷基，r1-1和r1-2独立地为卤素、oh、cn、氧代、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基或“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，3-12元，单环或双环的杂环烷基”；

6、l1为不存在、-o-、-c(o)-或其中，b端与环c相连；

7、x1为ch或n；

8、r2为卤素或被1、2或3个卤素取代的c1-c6烷基；

9、环c为苯环、“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，5-6元，单环的芳杂环”或“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，3-12元，单环或双环的脂杂环”；

10、r3为-l2-r3-1、

11、l2为不存在、-o-、-c(o)-、-ch2-、其中，e端与r3-1相连；

12、r3-1为“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，5-12元，单环或双环的杂芳基”、被1、2或3个r3-1-2取代的“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，5-12元，单环或双环的杂芳基”；

13、各r3-1-2独立地为c1-c6烷基、被1、2或3个r3-2-1取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、被1、2或3个r3-2-2取代的c1-c6烷氧基、“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，3-12元，单环或双环的杂环烷基”、被1、2或3个r3-2-3取代的“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，3-12元，单环或双环的杂环烷基”、c3-c7环烷基、被1、2或3个r3-2-4取代的c3-c7环烷基或-nr3-2-5r3-2-6；

14、各r3-2-1和r3-2-2独立地为卤素、c1-c6烷氧基或-nr3-2-1-1r3-2-1-2；

15、r3-2-1-1和r3-2-1-2独立地为氢、c1-c6烷基，或者，r3-2-1-1、r3-2-1-2与它们相连的原子一起形成“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，3-12元，单环或双环的杂环烷基”或被1、2或3个r3-2-1-3取代的“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，3-12元，单环或双环的杂环烷基”；

16、各r3-2-1-3独立地为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7环烷基、卤素、氧代、羟基或cn；

17、各r3-2-3和r3-2-4独立地为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7环烷基、卤素、氧代、羟基或cn；

18、r3-2-5和r3-2-6独立地为氢、c1-c6烷基、被1、2、3、4或5个r3-2-5-1取代的c1-c6烷基、c3-c7环烷基或被1、2、3、4或5个r3-2-5-2取代的c3-c7环烷基，r3-2-5-1和r3-2-5-2独立地为卤素、oh、cn、氧代、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基或“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，3-12元，单环或双环的杂环烷基”；

19、y1和y2独立地为-o-或-nr3-7-；

20、各r3-7独立地为c1-c6烷基；

21、各r3-8独立地为c1-c6烷氧基；

22、n为0、1、2、3或4；

23、各r4独立地为cn、oh、卤素、c1-c6烷基、被1、2或3个r4-1取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、被1、2或3个卤素取代的c1-c6烷氧基或-nr4-2r4-3；

24、各r4-1独立地为卤素或c1-c6烷氧基；

25、r4-2和r4-3独立地为c1-c6烷基，或者，r4-2、r4-3一起形成-(ch2)m-；m为2、3、4或5。

26、在本发明某些优选实施方案中，所述的如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体，或前述任一者(指前述如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体或其互变异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本发明任一方案所述(简称“在本发明某一方案中”)，

27、r1、r2、r3-1-2、r3-2-1-1、r3-2-1-2、r3-2-1-3、r3-2-3、r3-2-4、r3-2-5、r3-2-6、r3-7、r4、r4-2和r4-3中，所述c1-c6烷基和所述取代的c1-c6烷基中，各c1-c6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

28、在本发明某一方案中，r1-1、r1-2、r2、r3-2-1、r3-2-2、r3-2-1-3、r3-2-3、r3-2-4、r3-2-5-1、r3-2-5-2、r4和r4-1中，各卤素独立地为f、cl、br或i，例如为f。

29、在本发明某一方案中，r3-1-2、r3-2-1、r3-2-2、r3-2-1-3、r3-2-3、r3-2-4、r3-2-5-1、r3-2-5-2、r3-8、r4和r4-1中，所述c1-c6烷氧基和所述取代的c1-c6烷氧基中，各c1-c6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基或乙氧基。

30、在本发明某一方案中，环c中，所述“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，5-6元，单环的芳杂环”为“杂原子为n，杂原子数为1或2个，5或6元，单环的芳杂环”，例如再例如

31、在本发明某一方案中，r3-1中，所述“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，5-12元，单环或双环的杂芳基”和所述取代的“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，5-12元，单环或双环的杂芳基”中，各“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，5-12元，单环或双环的杂芳基”独立地为“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，5或6元，单环的杂芳基”，例如噁二唑基(例如)、三唑基(例如)、噻二唑基(例如)、吡唑基(例如)、异噁唑基(例如)、吡啶基(例如)、哒嗪基(例如)、吡嗪基(例如)或嘧啶基(例如)。

32、在本发明某一方案中，r1、r3-1-2、r3-2-1-3、r3-2-3、r3-2-4、r3-2-5和r3-2-6中，所述c3-c7环烷基和所述取代的c3-c7环烷基中，各c3-c7环烷基独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，例如环丙烷基。

33、在本发明某一方案中，r1、r1-1、r1-2、r3-1-2、r3-2-1-1、r3-2-1-2、r3-2-5-1、r3-2-5-2、r3-2-5和r3-2-6中，所述“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，3-12元，单环或双环的杂环烷基”和所述取代的“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，3-12元，单环或双环的杂环烷基”中，各“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，3-12元，单环或双环的杂环烷基”独立地为“杂原子选自n和o中的1种或2种，杂原子数为1或2个，4、5或6元，单环的杂环烷基”，例如氮杂环丁烷基(例如)、环氧丙烷基(例如)、吡咯烷基(例如)或哌嗪基(例如)。

34、在本发明某一方案中，r1为c1-c6烷基，例如-ch(ch3)2或-ch2ch3，优选为-ch2ch3。

35、在本发明某一方案中，l1为不存在。

36、在本发明某一方案中，x1为ch。

37、在本发明某一方案中，r2为卤素；例如，r2为f。

38、在本发明某一方案中，为

39、在本发明某一方案中，环c为苯环或“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，5-6元，单环的芳杂环”；例如，环c为苯环或吡啶环。

40、在本发明某一方案中，r3为-l2-r3-1、较佳地，r3为-l2-r3-1。

41、在本发明某一方案中，l2为不存在(即r3-1与环c以单键连接)。

42、在本发明某一方案中，各r3-1-2独立地为c1-c6烷基、被1、2或3个r3-2-1取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、被1、2或3个r3-2-3取代的“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，3-12元，单环或双环的杂环烷基”或c3-c7环烷基。

43、在本发明某一方案中，各r3-2-3独立地为c1-c6烷基。

44、在本发明某一方案中，n为1、2或3，例如n为1或2。

45、在本发明某一方案中，各r4独立地为cn、卤素、被1、2或3个r4-1取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或-nr4-2r4-3；例如cn、f、-o-ch3、-o-ch2ch3、-ch2-o-ch3、-n(ch3)2或较佳地，各r4独立地为卤素、被1个c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基或c1-c6烷氧基。

46、在本发明某一方案中，至少有1个r4为被1个c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基或c1-c6烷氧基(例如-o-ch3、-o-ch2ch3或-ch2-o-ch3)，其余r4为卤素(例如f)或不存在。

47、在本发明某一方案中，为

48、

49、

50、

51、

52、所述如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物具有如式i-1所示结构：

53、

54、其中，环c、r1、r3、r4和n的定义如本发明任一方案所述。

55、在本发明某一方案中，所述如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物为以下任一方案：

56、方案一：r3为-l2-r3-1；

57、r3-1为“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，5-12元，单环或双环的杂芳基”、被1、2或3个r3-1-2取代的“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，5-12元，单环或双环的杂芳基”；

58、n为1或2；

59、环c为苯环或吡啶环；

60、至少有1个r4为被1个c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基(例如-ch2-o-ch3)或c1-c6烷氧基(例如-o-ch3或-o-ch2ch3)，其余r4为卤素(例如f)或不存在。

61、方案二：l1为不存在(即单键)；

62、为

63、环c为苯环或吡啶环；

64、r3为-l2-r3-1，l2为不存在；r3-1为被1个r3-1-2取代的“杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1、2或3个，5或6元，单环的杂芳基”；r3-1-2为c1-c6烷基或c3-c7环烷基。

65、本发明还提供了如下所示的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体，或前述任一者(指前述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体或其互变异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂合物：

66、

67、

68、

69、

70、

71、

72、

73、用于制备如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。

74、如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物可能具有一个或多个手性碳原子，因此可以分离得到光学纯度异构体，例如纯的对映异构体，或者外消旋体，或者混合异构体。可以通过本领域的分离方法来获得纯的单一异构体，如手性结晶成盐，或者手性制备柱分离得到。

75、本发明所述的合成路线中所用的化学品，包括溶剂，试剂，催化剂以及保护基团，脱保护基团，保护基团包括叔丁氧基羰基(boc)。上述方法还可以另外包括在本文具体描述的步骤之前或之后的步骤，可以添加或除去合适的保护基团，以得到目标化合物。另外，各种合成步骤可以交替或顺次的进行以得到最终的目标产物。

76、本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：

77、(1)如前任一项所述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体，或前述任一者(指前述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体或其互变异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂合物；以及

78、(2)药学上可接受的载体。

79、尽管用于本发明治疗的咪唑并哒嗪衍生物可以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种添加剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料一起混合成药物组合物。

80、在优选的实施方案中，本发明提供含如前任一项所述的如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体，或前述任一者(指前述如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体或其互变异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂合物的药物组合物，其中如前任一项所述的如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体，或前述任一者(指前述如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体或其互变异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式i所示的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂合物与一种或多种药学上可接受的载体、和任选地与其它本领域已知的或使用的治疗性的和/或预防性的组份混合。该载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其它成分相容且不会对其接受者有害。

81、用于本发明的药物组合物可以是那些适合于经口、直肠、支气管、鼻腔、肺、局部(包括颊内和舌下)、经皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹腔内的、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的组合物，或那些以适合于吸入或喷洒给药的形式，包括粉末和液体气雾剂给药、或缓释系统给药的药物组合物。合适的缓释系统的例子包括含本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，其中基质可以是成形的制品形式，例如膜或微囊。

82、因此可将用于本发明的化合物与常规的添加剂、或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。诸如此类的形式包括固体(尤其是片剂、填充胶囊、粉末以及丸剂的形式)、和液体(尤其是水溶液或非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂)、和填充上述形式的胶囊、所有口服给药的形式、直肠给药的栓剂、以及肠胃外给药的无菌可注射的溶液。诸如此类药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成分、含或不含另外的活性化合物或成分，这类单位剂量形式可含与所需的每日应用剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。

83、用于本发明的化合物可以各种的口服的和胃肠外的剂型给药。对本说领域的技术人员来说下述的剂型可含作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

84、为将用于本发明的化合物制成药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、九剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或囊化材料作用的物质。

85、粉末中，载体为细分的固体，它与细分的活性成分混合。

86、片剂中，活性成分与具有必要的粘合性能的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。

87、粉末和片剂优选地含5％或10％到约7 0％的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等等。术语“制剂”包括含与作为载体的囊化材料配制的活性化合物，囊化材料提供囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，这样与其结合在一起。同样地，制剂包括扁囊剂和锭剂(lozenges)。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形式。

88、为制备栓剂，首先将低熔点的蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的泥合物熔化，然后通过搅拌将活性成分均匀地分散于其中。然后将该熔化的均匀混合物倒入适当大小模具中，让其冷却并由此固化。

89、适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，组合物除含活性成分外还含本领域已知的合适的载体。

90、液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成水-聚乙二醇的溶液。

91、因此用于本发明的化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如快速浓注或连续输注)的制剂，和可以与添加的防腐剂一起以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小体积的输液袋中或多剂量容器中。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由灭菌的固体无菌分离或由溶液冻干获得，用于临用前与合适的载体如无菌的、无热原的水重建。

92、适合于口服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中和加入所需的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。

93、适合于口服给药的水悬浮液可通过将细分的活性成分分散于含粘性物质，如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。

94、还包括为在临用前不久转化为用于口服给药的液态制剂而设计的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。除活性成分之外，这类制剂可含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂增稠剂、增溶剂等。

95、为了局部施用到表皮，可将本发明的化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂或透皮贴剂。例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。

96、适合于口腔局部给药的组合物包括在调味基质通常为蔗糖和金合欢胶或西黄蓍胶中含有活性成分的锭剂(lozenges)；在惰性的基质如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中含活性成分的锭剂(pastiiles)；以及在合适的液体载体中含活性成分的漱口药。

97、可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用到鼻腔。该组合物可以是单剂量或多剂量的形式。

98、呼吸道给药也可以通过气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进剂一起装在加压的包装中，合适的推进剂包括氟氯化碳(cfc)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过量阀控制。

99、另外活性成分可以是干粉的形式，例如化合物与合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的粉末混合物。粉末载体可方便地在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量的形式存在，例如存在于胶囊或药筒(如明胶的胶裘或药筒)中，或存在于粉末可经吸入器给药的泡罩包装中。

100、在用于呼吸道给药的组合物(包括鼻内用的组合物)中，通常化合物具有小的粒度，例如为5微米或更小数量级的粒度。这样的粒度可以用本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。

101、需要时，可以应用适于活性成分缓释的组合物。

102、药物制剂优选为单位剂量形式。这类形式中，制剂被细分成合适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是封装的制剂，其中密封包装中含分离的大量制剂，如封装的片剂、胶囊和装入小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁裘剂或锭剂(lozenge)本身，或可以是任何封装形式的适量上述胶囊、片剂等。

103、用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉给药的液体以及连续的输液为优选的组合物。

104、关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在remington's pharmaceuticalsciences(雷明顿药物科学)(maack publishing co.,easton,pa)的最新的版本上见到。

105、单位剂量制剂中活性组份的量可根据具体的应用和活性组份的效力而变化，可调节自0.01mg至约0.1g。例如，在医药用途中，该药物可以0.01至约100mg的胶囊每天给药三次，必要时该组合物还可以含其他相容的治疗剂。

106、本发明还提供了如前任一项所述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体，或前述任一者(指前述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体或其互变异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂合物、或如前任一项所述的药物组合物在制备α2/3-gabaa受体调节剂中的应用。

107、在所述的应用中，所述的α2/3-gabaa受体调节剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为α2/3-gabaa受体调节效果提供快速检测。

108、本发明还提供了如前任一项所述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体，或前述任一者(指前述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体或其互变异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂合物、或如前任一项所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与α2/3-gabaa受体有关的疾病，缓解疼痛、癫痫、焦虑、瘙痒或抑郁。

109、本发明还提供了如前任一项所述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体，或前述任一者(指前述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体或其互变异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂合物、或如前任一项所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物为用于治疗和/或预防下列疾病：疼痛、癫痫、焦虑、瘙痒和抑郁。

110、本发明还提供了治疗和/或预防与α2/3-gabaa受体有关的疾病的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的如前任一项所述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体，或前述任一者(指前述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体或其互变异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂合物、或如前任一项所述的药物组合物。

111、本发明还提供了一种治疗和/或预防疼痛、癫痫、焦虑、瘙痒和抑郁的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的如前任一项所述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体，或前述任一者(指前述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体或其互变异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述的咪唑并哒嗪衍生物、其立体异构体、其互变异构体或前述任一者的药学上可接受的盐)的溶剂合物、或如前任一项所述的药物组合物。

112、在所述的应用和方法中，较佳地，所述疾病选自疼痛、癫痫症、焦虑症、瘙痒和抑郁症。

113、在所述的应用和方法中，较佳地，所述的疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、躯体痛、内脏痛、功能障碍性疼痛和癌性痛。所述的癫痫包括癫痫症和癫痫症相关的病症，包括林-戈(lennox-gastaut)综合征、德拉维特氏(dravet)病和全身性癫痫症加上热性发作(gefs+)。所述的焦虑症包括惊恐性障碍、恐惧症、繁华性焦虑症、压力障碍及强迫症。

114、在所述的应用和方法中，较佳地，所述的疼痛选自：头痛，面部痛，颈痛，肩痛，背痛，胸痛，腹痛，背部痛，腰痛，下肢痛，肌肉与骨骼疼痛，血管疼痛，痛风，关节炎疼痛，内脏疼痛，感染性疾病(如aids和带状疱疹后神经痛)导致的疼痛，多骨疼痛，镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛，损伤或手术引起的慢性疼痛，伤害感受性疼痛，疼痛性糖尿病，三叉神经痛，腰部或子宫颈神经根病痛，舌咽神经痛，自主神经反射性疼痛，反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、病毒或细菌感染、退行性骨关节病有关的疼痛。

115、在治疗用途中，用于本发明的化合物以起始剂量每天0.001mg/kg至10mg/kg体重。但是，这些剂量可以根据患者的需要、被治疗病症的严重性以及使用的化合物而变化，一般来说，开始以小于该化合物最佳剂量的较小剂量治疗，此后，小量增加此剂量达到最佳效果，方便起见，如果需要可将总日剂量再细分为一天内分次给药。

116、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

117、本发明所用试剂和原料均市售可得。

118、除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。

119、本发明中使用的命名规则是基于autonomtm 2000，用于产生iupac系统命名的beilstein institute计算机化的系统。在本文中给出的化学结构是采用chemdraw版本12得到的。在本文中给出的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价键表明存在氢原子。

120、本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。

121、本文中，所用的取代基前面可以加单破折号“-”，表明被命名取代基与母体部分之间通过单键相连。

122、若某个连接基团表示为“不存在”，则该连接基团两侧的结构直接通过单键连接，例如-a-b-c-，当b不存在时，-a-b-c-即为-a-c-。

123、术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。

124、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journal of pharmaceutical science 66:1-19(1977)、或、handbook of pharmaceuticalsalts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camille g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。

125、术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。

126、术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。

127、术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述，是指本发明化合物与1、与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的2、与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。所述的“药学上可接受的盐的溶剂合物”包括但不限于本发明化合物的盐酸一水合物。

128、当任意变量(例如r3-2)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个r3-2基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个r3-2取代，该位置r3-2的定义与其余位置r3-2的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。

129、术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

130、术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其类似烷基。

131、术语“烷氧基”是指基团-o-rx，其中，rx为如上文所定义的烷基。

132、术语“环烷基”是指具有指定的环碳原子数(例如c3～c6)、环原子仅由碳原子组成的、饱和的单环环状基团。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

133、术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如3-12元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的1种、2种或3种)的环状基团，其为单环或双环，当为双环时，其为桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。

134、术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5-6元单环或7-12元双环，当为双环时，至少有一个环具有芳香性，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。

135、如本文所用，“癌性痛”是指恶性肿瘤在其发展过程中出现的疼痛，癌性痛发生目前认为有三种机制，即：癌症发展直接造成的疼痛、癌症治疗后造成的疼痛和癌症患者并发疼痛性疾病。

136、如本文所用，“神经病理性疼痛”是为由神经系统原发性损害和功能障碍所激发或引起的疼痛。

137、如本文所用，“炎性疼痛”是局部急性炎症或是慢性炎症刺激神经所致的疼痛。

138、如本文所用，“慢性疼痛”定义为持续超出急性疾病通常的病程或损伤治愈的合理时间，或与引起持续疼痛的慢性病理过程有关，或疼痛以一定间隔复发数月或数年，如果在应该已经达到治愈后或超过通常的治疗过程后仍存在疼痛，则认为是慢性疼痛。在疼痛需要经过的时间长度取决于疼痛的性质和与疼痛有关的治疗过程，如果疼痛超过通常的治疗过程，则疼痛是慢性的。慢性疼痛包括但不限于头痛、面部痛、颈痛、肩痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、肌与骨骼疼痛、与躯体病样精神障碍有关的疼痛、内脏痛、疼痛性糖尿病性神经病、血管疼痛、痛风、关节炎性疼痛、癌症疼痛、自主神经反射性疼痛、感染性疾病(如艾滋病和带状疱疹)导致的疼痛、自身免疫性疾病(风湿)导致的疼痛、急慢性炎症导致的疼痛、手术后疼痛和烧伤后疼痛。

139、本发明揭示的药物能有效地治疗如上定义的慢性疼痛，而且本发明揭示的药物可用于治疗伴随其他病症的痛敏，包括痛觉过敏、异常性疼痛、痛觉增强和疼痛记忆增强，该发明将改善对其疼痛的治疗。

140、如本文所用，“头痛”可分为原发性头痛和继发性头痛，原发性头痛包括紧张性头痛、偏头痛和丛集性头痛，而继发性头痛是由于其他疾病引起的。头面部的痛敏感组织发生病变或受到刺激时，可引起各种头痛，这些痛敏感组织包括分布于头皮、面部、口腔及咽喉等，由于它们主要是头部的肌肉或血管，含有丰富的神经纤维，对疼痛比较敏感，所以当这些组织受到伤害时可引起头痛。

141、如本文所用，“面部痛”包括但不限于三叉神经痛、非典型面痛、面神经麻痹和面肌痉挛。

142、如本文所用，“三叉神经痛”是一种独特的慢性疼痛性疾病，又称痛性抽搐，是指在三叉神经分布区域出现短暂的、阵发性的和反复发作的电击样剧烈性疼痛，或伴有同侧面肌痉挛。三叉神经痛分为原发性和继发性两种类型，原发性三叉神经痛是指临床上未发现神经系统体征，检查未发现器质性病变；继发性三叉神经痛是指在临床上有神经系统体征，检查发现有器质性病变，如肿瘤和炎症等。

143、如本文所用，“非典型面痛”是指由多种病因引起的疼痛。表现为持续性烧灼样疼痛、无间歇性、与特殊的动作或触发刺激无关，疼痛多为双侧、疼痛常常超出三叉神经的分布范围甚至累及颈部皮肤。病因可由鼻窦炎、恶性肿瘤、颌及颅底感染等原因刺激或损伤三叉神经而引起疼痛。

144、如本文所用，“颈痛、背痛、肩痛”是指由于急慢性肌肉劳损及骨关节的退行性变和外伤等导致的疼痛。引起颈、肩及上肢疼痛的常见疾病有颈肩肌筋膜炎、项韧带炎、颈椎病、肩周炎、胸廓出口综合症、肱骨外上髁炎等，或由自身免疫性疾病引起的疼痛常见于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和风湿性关节炎等疾病，其他可能引起颈痛、背痛、肩痛的疾病还有颈、肩部的肿瘤、神经炎、动静脉疾病和各种感染以及胸、腹腔脏器病变引起的牵涉痛等。

145、如本文所用，“胸、腹及背部痛”指由于胸腹部内脏、胸腹壁组织的疾病导致的疼痛，包括但不限于肋间神经痛、肋间软骨炎、心绞痛、腹痛(急性腹部内脏痛)和腰背部肌筋膜综合征。

146、如本文所用，“腰、下肢痛”是指下腰、腰骶、骶髂、髋、臀及下肢痛。腰和下肢痛往往并不是独立的疾病，而是多种疾病的共有特征，临床表现多样，病因十分复杂，以退行性和损伤为多，包括但不限于腰椎间盘突出、急性腰扭伤、坐骨神经痛、骨质疏松症、第三腰椎横突综合症、梨状肌综合症、膝关节骨性关节炎、尾痛症和足跟痛等涉及的疼痛。

147、如本文所用，“肌与骨骼疼痛”包括但不限于肌筋膜疼痛、创伤引发的疼痛和慢性区域性疼痛综合症。

148、如本文所用，“疼痛性糖尿病”是指糖尿病并发的神经损伤而引起的疼痛，糖尿病中的神经损伤至少部分是由于血流减少和高血糖引起的。某些糖尿病患者不发生神经病变，而其他患者早期就发生该疾病，糖尿病性神经病痛可以分为涉及一个或者多个病灶部位的单神经病和全身性多神经病，所述多神经病可以是扩散和对称的，通常主要涉及感觉方式(merrit’s textbook of neurology，第9版，lprowland lp编辑)。糖尿病性神经病的表现可以包括植物神经功能障碍，导致包括心脏、平滑肌和腺体在内的调节障碍，引起低血压、腹泻、便秘和性无能。糖尿病神经病往往分阶段发展，早期在神经末梢区，植物神经病或感觉神经病的时发生在足部，脑神经病时发生在面部和眼周围，出现间歇性疼痛和麻刺感，在随后的阶段中，疼痛更强和经常发生，最后，当某一区域痛觉丧失时，发生为无痛性神经病，由于没有疼痛作为损伤的指示，大大增加了发生严重组织损伤的风险。

149、如本文所用，“内脏疼痛”包括但不限于刺激性肠综合征(ibs)，伴有或不伴有慢性疲劳综合征(cfs)、炎性肠病(ibd)和间质性膀胱炎的疼痛。

150、如本文所用，“血管疼痛”是由以下一种或多种因素产生的疼痛。第一，组织的灌注不当。引起暂时或连续的局部缺血，诸如在运动期间发生肢体肌肉中的局部缺血；第二，迟发性变化。例如在皮肤或腹部内脏中的溃疡或坏疽；第三，大血管口径的突然或加速变化。例如动脉瘤发生的变化；第四，主动脉破裂。结果是血液溢出，刺激腹膜或胸膜壁层中的伤害感受纤维；第五，由于动脉内注射严重刺激动脉内皮而引起的强痉挛；第六，静脉血回流的损害，结果是迅速扩张筋膜隔室的大量水肿(bonica等，the management of pain，第一卷(第二版)，philadelphia；lea&feboger，1990)。实例包括但不限于闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓脉管炎、急性动脉闭合、栓塞、先天性动静脉瘤、血管痉挛性疾病、rayaud病、手足发绀、急性静脉闭合、血栓静脉炎、静脉曲张和淋巴水肿。

151、如本文所用，“自主神经反射性疼痛”是指由“反射性交感神经萎缩征”导致的疼痛。反射性交感神经萎缩征是指机体遭受急慢性损伤后，有剧烈的自发疼痛，对触觉和痛觉过敏，可伴有浮肿和血行障碍，随后可出现皮肤及肌肉骨骼的营养障碍和萎缩等症状。

152、如本文所用，“术后疼痛”是指机体对疾病本身和手术造成的组织损伤的一种复杂的生理反应，它表现为心理和行为上的一种不愉快的经历。

153、如本文所用，“关节炎性疼痛”包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、关节强直性脊椎炎、牛皮癣性关节病、痛风、假痛风、传染性关节炎、腱炎、粘液囊炎、骨损害和关节软组织炎症等疾病导致的疼痛。

154、如本文所用，“伤害感受性疼痛”是由刺激伤害性感受器传入的组织损害过程引起的疼痛，或是由伤害性感受器延长的兴奋引起的疼痛。由伤害感受器延长的兴奋引起的疼痛可以是由于伤害感受器的持久有害刺激或其敏化或这两者共同引起，或它们可以由这些因素引起，并由其持久性、各种反射机制和其他因素而延长。

155、术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。

156、术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。

157、术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。

158、术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。

159、本发明的积极进步效果在于：

160、本发明化合物对α2/3-gabaa具有良好的亲和活性和别构调节功能选择性，遗传毒风险较低，安全性高。