药物吡非尼酮的流动相自动合成方法

1.本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种药物吡非尼酮的流动相自动合成方法。


背景技术：

2.吡非尼酮由日本盐野义于2008年上市，已获得美国食品药品监督管理局批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的ⅲ期临床试验证明对特发性肺纤维化(ipf)有一定疗效的药物；且该药在肾间质纤维化、肝纤维化等纤维化疾病也有较好疗效；同时还在肾脏疾病(局灶性节段性肾小球硬化症)、肥厚性心肌病、成年人i型多发性神经纤维瘤、青少年i型多发性神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤、糖尿病伴有肾脏疾病、子宫平滑肌瘤的ⅱ期临床研究等方面有广泛应用。
3.现有的合成吡非尼酮的方法主要有两类：
4.(1)5-甲基吡啶-2-醇与卤代苯在金属催化剂，反应条件在120-180℃的条件下生成产物吡非尼酮。此系列反应在有机溶剂存在的条件下，反应温度较高，生产过程十分危险。
[0005][0006]
(2)三组分反应体系，虽然反应条件比较温和，但是反应副反应多，产率低，并不适合工业生产。
[0007][0008]
以上两类合成方案都存在着成本高，反应条件苛刻，产率低的缺点，由于以上因素都极大地限制了此类合成方法的实际应用，也制约了吡非尼酮作为各类疾病有效药物的推广。


技术实现要素：

[0009]
本发明的目的在于克服上述技术不足，提供一种药物吡非尼酮的流动相自动合成方法。
[0010]
本技术旨在从不同的原料出发，通过新的合成路线，将原工艺中涉及的高温部分能够在流动相反应器中室温完成。在大大降低生产成本的同时，将生产过程中最关键的步
骤在流动相反应器中完成，实现了连续、安全、高效地合成药物吡非尼酮。与此同时大大降低了环境污染与废弃物排放，契合我国对化工药物生产企业的环保要求。
[0011]
为达到上述技术目的，本发明提供的技术方案如下：
[0012]
一种药物吡非尼酮的合成方法，包括以下步骤：
[0013]
(1)3-氧代戊酸乙酯(丙酰乙酸乙酯)与苯胺混合，室温下生成固体产物3-氧代-n-苯基戊酰胺；反应式如下：
[0014][0015]
进一步，所述3-氧代戊酸乙酯与苯胺的物质的量之比为1：(1.2-1.5),优选物质的量之比为1：1.2；
[0016]
(2)3-氧代-n-苯基戊酰胺与35wt％-40wt％的甲醛水溶液(福尔马林)，在cu-壳聚糖为催化剂下，0-30℃(优选温度25-30℃)下发生成环反应，得到5-甲基-1-苯基吡啶-2,4(1h，3h)-二酮；反应式如下：
[0017][0018]
进一步，所述3-氧代-n-苯基戊酰胺与甲醛的物质的量之比为1：(1.2-1.3)，优选物质的量之比为1：1.2；
[0019]
进一步，所述cu-壳聚糖催化剂：由壳聚糖加入醋酸铜水溶液搅拌反应，之后洗涤干燥制得。
[0020]
(3)5-甲基-1-苯基吡啶-2,4(1h，3h)-二酮经还原得到产物吡非尼酮；反应式如下：
[0021][0022]
优选的，一种药物吡非尼酮的流动相自动合成方法，包括以下步骤：
[0023]
s1、3-氧代戊酸乙酯(丙酰乙酸乙酯)与苯胺按照物质的量之比为1：1.2混合，室温下生成固体产物3-氧代-n-苯基戊酰胺，直接过滤分离；
[0024]
s2、调节微通道反应器的温度为0-30℃；所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂为cu-壳聚糖，其由壳聚糖加入醋酸铜水溶液搅拌反应，之后洗涤干燥制得；
[0025]
s3、将s1中获得的产物3-氧代-n-苯基戊酰胺溶解于四氢呋喃(thf)，与35wt％-40wt％的甲醛水溶液(福尔马林)，按照反应物3-氧代-n-苯基戊酰的物质的量与甲醛的物质的量之比为1：1.2加入流动相反应器中，得到5-甲基-1-苯基吡啶-2,4(1h，3h)-二酮；
[0026]
s4、将s3中获得产物5-甲基-1-苯基吡啶-2,4(1h，3h)-二酮经硼氢化钠还原得到吡非尼酮粗品，过滤，使用乙酸乙酯萃取，留取有机相，柱层析获得最终产物吡非尼酮。
[0027]
与现有技术相比，本发明具有的优点及有益效果包括：
[0028]
1、与现有各项技术相比，本技术原料成本低，生产所需反应仪器简单，生产过程也不会对生产设备造成损失，大大降低了生产成本；
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2、与现有各项技术相比，生产全部使用thf和水作为溶剂，极大的减少了生产过程中有机溶剂的使用，降低了成本，减少了污染，增加了生产过程中的安全保障；
[0030]
3、与现有各项技术相比，生产过程全部在室温下完成，且热效应不明显，不需要额外控温，大大提高了生产过程的安全性。
[0031]
4、与现有各项技术相比，生产过程中最关键的步骤在流动相反应器中完成，便于控制生产进度，提高生产的安全性；
[0032]
5、生产过程中没有副反应发生，产物便于分离，未反应的原料都可以循环应用，降低了成本，有利环境保护。
附图说明
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图1为本发明药物吡非尼酮的流动相自动合成方法的流程图。
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图2为本发明实施例1制备的吡非尼酮的核磁1hnmr谱图。
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图3为本发明实施例1制备的吡非尼酮的核磁
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c nmr谱图。
具体实施方式
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以下是申请人结合具体实施例及附图，对本发明的技术方案作进一步的描述。
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图1为本发明药物吡非尼酮的流动相自动合成方法的流程图。
[0038]
实施例1：一种药物吡非尼酮的流动相自动合成方法
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a.取1l 3-氧代戊酸乙酯(1.012kg,7.02mol)与0.77l苯胺(0.78kg,8.424mol)，加入5l容器搅拌半小时，过滤，烘干后，获得1.32kg固体产物，即3-氧代-n-苯基戊酰胺。
[0040]
b.调节微通道反应器的温度为25-30℃；所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂由壳聚糖加入醋酸铜水溶液搅拌反应，之后洗涤干燥制得。
[0041]
c.将a中制得产物全部溶解于5l thf中，得溶液1。同时向b所述微通道反应器中通入两种溶液，分别为前述溶液1，流量为5ml/min，以及溶液2：37wt％的福尔马林，流量为0.63ml/min(3-氧代-n-苯基戊酰胺与甲醛的物质的量之比为1：1.2。得到5-甲基-1-苯基吡啶-2,4(1h，3h)-二酮的thf和水的混合溶液。
[0042]
d.将c中溶液加入过量的硼氢化钠(400g，约10.6mol)，室温搅拌4h，过滤，使用乙酸乙酯萃取，留取有机相。
[0043]
e.将d中有机相使用乙酸乙酯与正己烷体积比例为1：18柱分离，获得产物吡非尼酮湿品。
[0044]
f.旋干溶剂，称重，得到产物1.212kg，6.54mol，总产率93.16％。
[0045]
产物吡非尼酮核磁谱图见图2、图3，数据如下：
[0046]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.55-7.46(m,2h),7.47-7.36(m,2h),7.14(dt,j＝2.7,1.0hz,1h),6.64(d,j＝9.4hz,1h),2.13(d,j＝1.0hz,3h).
[0047]
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ161.85,142.70,141.24,135.45,129.43,128.46,126.70,121.60,114.93,17.17.。