喹喔啉酮不对称氢化方法

1.本发明涉及于不对称氢化合成领域，特别涉及一种喹喔啉酮不对称氢化方法。


背景技术：

2.在合成化学中发展立体选择性反应是光学活性分子，如手性药物、农药和精细化学品构建策略中一种高效合成目标产物的方法。不对称氢化反应以原子经济性、优良的不对称选择性、广泛的官能团耐受性以及产物的高可拓展性等多种优点，成为手性不对称催化领域的研究前沿和热点。杂芳香族化合物的不对称氢化反应为合成对映纯饱和杂环化合物提供了一种有价值的方法。
3.杂芳香族化合物不对称加氢主要存在以下困难；首先，杂芳香族化合物是高度稳定的，这意味着需要苛刻的加氢条件，以打破初始原料的芳香性(即高压和高温)。虽然高压通常不是问题，只会导致反应装置要求更高，但不幸的是，高温可能与最终氢化产物的对映体选择性低有关；第二，许多要被氢化的杂芳衍生物在金属中心缺少一个辅助配位基；最后，催化剂的活性可能被底物或氢化产物降低，甚至完全抑制，因为这两种化合物都可能含有像氮或硫这样的能够协调金属中心的连接基团，从而失去催化活性。而杂环喹喔啉酮的还原产物是许多具有治疗和生物活性的化合物的关键结构单元，具有巨大的开发潜力。
4.例如，手性3,4-二氢-1h-2-喹喔啉酮类衍生物kinin b1被用于治疗败血症引起的炎症和疼痛，gw420867x被用作非核苷类hiv-1逆转录酶抑制剂，kinin b1与gw420867x的结构式如图1所示。化合物的手性对其生物活性起着非常重要的作用，因此合成光学纯手性分子变得十分重要。而在手性喹喔啉酮合成方法中，直接氢化反应具有原子经济性高、反应步骤简单。


技术实现要素：

5.针对现有技术，本发明开发了一种喹喔啉酮不对称氢化方法。首先，通过引入强酸hcl活化底物，将金属前体[rh(cod)cl]2与配体l混合，原位制备rh催化剂，在此基础上对反应条件进行筛选得出，该反应体系在室温、低压(1pma)、18h的条件下就可以实现喹喔啉酮衍生物的不对称氢化，其产率高达96％，对映选择性高达99％ee。
[0006]
为解决上述技术问题，本发明提供一种喹喔啉酮不对称氢化方法，至少包括以下步骤：
[0007]
s1、取喹喔啉酮溶于有机溶剂a后，滴加含有无水有机溶剂d的盐酸溶液，得到喹喔啉酮盐酸盐；
[0008]
s2、在氮气环境中，将[rh(cod)cl]2和配体l溶解于无水有机溶剂b中，得到溶液c；
[0009]
s3、将喹喔啉酮盐酸盐加入溶液c中，得到目标产物，步骤s3的反应式和反应条件如下：
[0010]
式中：r为c
1-5
的烷基取代基中的任意一种；r1为c
1-5
的烷基取代基、苯甲基、萘-2-亚甲基、环己亚甲基、3,5-二甲氧基苄基中的任意一种；r2为-h、甲基、卤素原子中的任意一种。
[0011]
进一步地，所述配体l的结构式为：进一步地，所述配体l的结构式为：进一步地，所述配体l的结构式为：中的任意一种。
[0012]
进一步地，所述[rh(cod)cl]2与配体l的摩尔比为1:2。
[0013]
进一步地，步骤s2中，所述[rh(cod)cl]2与配体l在无水有机溶剂b于22-28℃的条件下搅拌反应30-40min。
[0014]
进一步地，步骤s3中，反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯溶液，分别使用饱和碳酸氢钠溶液、去离子水洗涤，之后收集有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，干燥，快速过柱机纯化，得所述目标产物。
[0015]
进一步地，步骤s3中，所述[rh(cod)cl]2与喹喔啉酮盐酸盐的摩尔比为0:005:1。
[0016]
进一步地，所述有机溶剂a为乙酸乙酯、二氯甲烷中的任意一种；所述有机溶剂d为二氧六环、乙酸乙酯中的任意一种。
[0017]
进一步地，所述有机溶剂b为二氯甲烷、乙醇、异丙醇、氯仿中的至少一种。
[0018]
进一步地，步骤s1中，反应完成后，将得到的混合物过滤，之后用石油醚洗涤，真空干燥后，得到喹喔啉酮盐酸盐。
[0019]
进一步地，所述含有无水有机溶剂d的盐酸溶液的浓度为2-2.4mol/l。
[0020]
综上所述，本发明具有以下有益效果：
[0021]
1、本发明开发了一种喹喔啉酮不对称氢化方法。首先，通过引入强酸hcl活化底物，将金属前体[rh(cod)cl]2与配体l混合，原位制备rh催化剂。该催化剂为溶剂依赖型催化剂，且在二氯甲烷作为溶剂时反应最佳，对温度、压力及反应时间并不敏感，于是在此基础上对反应条件进行筛选得出，该反应体系在室温、低压(1pma)、18h的条件下就可以实现喹喔啉酮衍生物的不对称氢化，其产率高达96％，对映选择性高达99％ee。
[0022]
2、该氢化方法温和高效，对喹喔啉酮类衍生物具有较好的耐受性，氮上取代基的变化以及喹喔啉酮苯环上取代基的改变均可得到较高产率和对映选择性的产物。
附图说明
[0023]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图示出的结构获得其他的附图。
[0024]
图1为背景技术中kinin b1与gw420867x的结构式。
[0025]
图2为本发明的实施例一至实施例十二中产物n-1至n-12的结构式。
[0026]
本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
[0027]
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0028]
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值
±
标准差。
[0029]
另外，全文中的“和/或”包括三个方案，以a和/或b为例，包括a技术方案、b技术方案，以及a和b同时满足的技术方案；另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
[0030]
本发明一种喹喔啉酮不对称氢化方法，至少包括以下步骤：
[0031]
s1、取喹喔啉酮溶于有机溶剂a后，滴加含有无水有机溶剂d的盐酸溶液，得到喹喔啉酮盐酸盐；
[0032]
s2、在氮气环境中，将[rh(cod)cl]2和配体l溶解于无水有机溶剂b中，得到溶液c；
[0033]
s3、将喹喔啉酮盐酸盐加入溶液c中，得到目标产物，步骤s3的反应式和反应条件如下：
[0034]
式中：r为c
1-5
的烷基取代基中的任意一种；r1为c
1-5
的烷基取代基、苯甲基、萘-2-亚甲基、环己亚甲基、3,5-二甲氧基苄基中的任意一种；r2为-h、甲基、卤素原子中的任意一种。
[0035]
在一些实施例中，所述配体l的结构式为：
中的任意一种。
[0036]
在一些实施例中，所述[rh(cod)cl]2与配体l的摩尔比为1:2。
[0037]
在一些实施例中，步骤s2中，所述[rh(cod)cl]2与配体l在无水有机溶剂b于22-28℃的条件下搅拌反应30-40min。
[0038]
优选的，所述室温为25℃，搅拌时间为30min。
[0039]
在一些实施例中，步骤s3中，反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯溶液，分别使用饱和碳酸氢钠溶液、去离子水洗涤，之后收集有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，干燥，快速过柱机纯化，得所述目标产物。
[0040]
在一些实施例中，饱和碳酸氢钠溶液、去离子水的洗涤次数为3次。
[0041]
在一些实施例中，步骤s3中，所述[rh(cod)cl]2与喹喔啉酮盐酸盐的摩尔比为0:005:1。
[0042]
在一些实施例中，所述有机溶剂a为乙酸乙酯、二氯甲烷中的任意一种；所述有机溶剂d为二氧六环、乙酸乙酯中的任意一种。
[0043]
优选的，所述有机溶剂a为乙酸乙酯，所述有机溶剂d为二氧六环。
[0044]
在一些实施例中，所述有机溶剂b为二氯甲烷、乙醇、异丙醇、氯仿中的至少一种。
[0045]
优选的，所述有机溶剂b为二氯甲烷。
[0046]
在一些实施例中，步骤s1中，反应完成后，将得到的混合物过滤，之后用石油醚洗涤，真空干燥后，得到喹喔啉酮盐酸盐。
[0047]
在一些实施例中，石油醚的洗涤次数为2次。
[0048]
在一些实施例中，所述含有无水有机溶剂d的盐酸溶液的浓度为2-2.4mol/l。
[0049]
优选的，所述含有无水有机溶剂d的盐酸溶液的浓度为2mol/l。
[0050]
综上所述，本发明开发了一种喹喔啉酮不对称氢化方法。首先，通过引入强酸hcl活化底物，将金属前体[rh(cod)cl]2与配体l混合，原位制备rh催化剂。该催化剂为溶剂依赖型催化剂，且在二氯甲烷作为溶剂时反应最佳，对温度、压力及反应时间并不敏感，于是在此基础上对反应条件进行筛选得出，该反应体系在室温、低压(1pma)、18h的条件下就可以实现喹喔啉酮衍生物的不对称氢化，其产率高达96％，对映选择性高达99％ee。
[0051]
实施例一
[0052]
s1、取1mmol 1,3-二甲基喹喔啉-2(1h)-酮溶于2ml干燥的乙酸乙酯中，滴加1ml无水二氧六环的盐酸溶液，其中无水二氧六环的盐酸溶液的浓度为2mol/l，形成沉淀后将得到的混合物过滤，用石油醚(2ml*2)洗涤固体。将收集的固体真空干燥10h，得到1,3-二甲基喹喔啉-2(1h)-酮盐酸盐。
[0053]
s2、在充氮的手套箱中，将0.0025mmol[rh(cod)cl]2和0.005mmol配体l溶于装有2ml无水二氯甲烷的10ml的安瓿瓶中，25℃条件下搅拌反应30min，得到溶液c，其中，配体l的结构式为：
[0054]
s3、将0.5mmol 1,3-二甲基喹喔啉-2(1h)-酮盐酸盐加入到溶液c中，将反应釜从手套箱中取出；向反应釜中注入1mpa的氢气，25℃条件下搅拌反应18h；反应结束后将反应液倒入50ml的分液漏斗中，之后加入10ml乙酸乙酯溶液；经饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10ml*3)，去离子水洗涤(10ml*3)后，收集有机层；无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，干燥，快速过柱机纯化，得到目标产物80mg，记为n-1。生成的产物为(r)-1,3-二甲基-3,4-二氢-1h-2-喹喔啉酮。
[0055]
其中，产率91％，对映选择性99％ee。表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.00-6.85(m,3h),6.80-6.74(m,1h),3.98(q,j＝6.7hz,1h),3.89-3.86(m,1h),3.38(d,j＝1.5hz,3h),1.47(dd,j＝6.8,1.6hz,3h)。
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ168.35,134.62,129.41,123.57,120.12,114.80,114.61,52.28,29.18,17.77。
[0056]
实施例二与实施例一的不同之处在于：r为甲基，r1为乙基，r2为-h，生成的产物为(r)-1-乙基-3-甲基-3,4-二氢-1h-2-喹喔啉酮，记为n-2。其中，产率93％，对映选择性99％ee。表征数据：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.98-6.81(m,3h),6.71(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),3.98(ddq,j＝28.4,13.2,6.9hz,3h),1.42(d,j＝6.6hz,3h),1.26(t,j＝7.1hz,3h)。
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ167.75,135.38,128.02,123.39,119.81,114.65,114.61,52.21,37.11,17.77,12.68。
[0057]
实施例三与实施例一的不同之处在于：r为甲基，r1为甲基，r2为甲基，生成的产物为(r)-1,3,6,7-四甲基-3,4-二氢-1h-2-喹喔啉酮，记为n-3。其中，产率90％，对映选择性99％ee。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.73(s,1h),6.54(s,1h),3.93(q,j＝6.7hz,1h),3.37(s,3h),2.22(d,j＝14.8hz,6h),1.44(d,j＝6.6hz,3h)。
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.49,132.74,131.51,127.68,116.13,115.88,52.53,29.14,19.37,19.20,17.80。
[0058]
实施例四与实施例一的不同之处在于：r为甲基，r1为正丁基，r2为-h，生成的产物为(r)-1-丁基-3-甲基-3,4-二氢-1h-2-喹喔啉酮，记为n-4。其中，产率94％，对映选择性99％ee。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.96
–
6.80(m,3h),6.71(d,j＝7.4hz,1h),3.92(dt,j＝9.7,6.0hz,4h),1.63(p,j＝7.8hz,2h),1.40(ddd,j＝15.3,7.1,2.0hz,5h),0.95(td,j＝7.4,2.0hz,3h)。
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ167.95,135.39,128.21,123.35,119.75,114.81,114.64,52.21,41.88,29.33,17.80,13.92。
[0059]
实施例五与实施例一的不同之处在于：r为甲基，r1为苯甲基，r2为-h，生成的产物为(r)-1-苄基-3-甲基-3,4-二氢-1h-2-喹喔啉酮，记为n-5。其中，产率92％，对映选择性99％ee。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.34
–
7.26(m,2h),7.23(s,2h),6.87(td,j＝7.5,1.3hz,1h),6.80(d,j＝7.5hz,1h),6.70(ddd,j＝7.9,6.2,1.6hz,2h),5.20(d,j＝16.2hz,1h),5.10(d,j＝16.2hz,1h),4.06(q,j＝6.6hz,1h),3.99(s,1h),1.49(d,j＝6.6hz,3h)。
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ168.52,136.83,135.26,128.86,128.49,127.23,126.42,123.70,119.84,115.66,114.55,52.39,45.95,17.87。
[0060]
实施例六与实施例一的不同之处在于：r为甲基，r1为异丁基，r2为-h，生成的产物为(r)-1-异丁基-3-甲基-3，4-二氢-1h-2-喹喔啉酮，记为n-6。其中，产率94％，对映选择性99％ee。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.99
–
6.90(m,2h),6.90
–
6.82(m,1h),6.75(d,j＝7.6hz,1h),4.00
–
3.85(m,3h),3.78(dd,j＝14.0,7.1hz,1h),2.12(hept,j＝6.9hz,1h),1.45(d,j＝6.6hz,3h),0.96(t,j＝6.3hz,6h)。
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ168.39,135.55,128.25,123.35,119.60,115.33,114.74,52.26,48.34,26.45,20.16,20.02,17.84。
[0061]
实施例七与实施例一的不同之处在于：r为乙基，r1为甲基，r2为-h，生成的产物为(r)-3-乙基-1-甲基-3,4-二氢-1h-2-喹喔啉酮，记为n-7。其中，产率90％，对映选择性99％ee。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.95(ddd,j＝9.1,7.1,1.8hz,2h),6.90
–
6.82(m,1h),6.74(dd,j＝7.6,1.5hz,1h),4.09(s,1h),3.84(ddd,j＝8.3,4.6,1.7hz,1h),3.39(s,3h),1.95
–
1.67(m,2h),1.04(t,j＝7.4hz,3h)。
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ167.88,134.66,128.94,123.57,119.47,114.61,114.30,57.90,29.03,24.84,9.83。
[0062]
实施例八与实施例一的不同之处在于：r为甲基，r1为甲基，r2为-cl，生成的产物为(r)-6,7-二氯-1,3-二甲基-3,4-二氢-1h-2-喹喔啉酮，记为n-8。其中，产率70％，对映选择性99％ee。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.94(s,1h),6.76(s,1h),3.96(q,j＝9.8,8.2hz,2h),3.32(s,3h),1.43(d,j＝6.6hz,3h)。
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ167.64,134.47,128.89,126.37,122.31,116.16,115.09,52.03,29.30,18.10。
[0063]
实施例九与实施例一的不同之处在于：r为甲基，r1为甲基，r2为-br，生成的产物为(r)-6,7-二溴-1,3-二甲基-3,4-二氢-1h-2-喹喔啉酮，记为n-9。其中，产率93％，对映选择性99％ee。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.09(s,1h),6.94(s,1h),4.02
–
3.91(m,2h),3.32(s,3h),1.43(d,j＝6.6hz,3h)。
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ167.60,135.15,129.63,119.06,118.11,117.94,113.33,52.00,29.26,18.15。
[0064]
实施例十与实施例一的不同之处在于：r为甲基，r1为萘-2-亚甲基，r2为-h，生成的产物为(r)-3-甲基-1-(萘-2-亚甲基)-3,4-二氢-1h-2-喹喔啉酮，记为n-10。其中，产率92％，对映选择性99％ee。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.84
–
7.73(m,3h),7.66(s,1h),7.49
–
7.34(m,3h),6.91
–
6.83(m,2h),6.76
–
6.65(m,2h),5.39(d,j＝16.2hz,1h),5.25(d,j＝16.2hz,1h),4.14(q,j＝6.6hz,1h),3.95(s,1h),1.55(d,j＝6.6hz,3h)。
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ168.54,135.26,134.41,133.51,132.75,128.73,128.56,127.80,127.76,126.24,125.81,125.05,124.70,123.70,119.92,115.74,114.53,52.44,46.18,17.88。
[0065]
实施例十一与实施例一的不同之处在于：r为甲基，r1为环己亚甲基，r2为-h，生成的产物为(r)-1-(环己亚甲基)-3-甲基-3,4-二氢-1h-2-喹喔啉酮，记为n-11。其中，产率91％，对映选择性99％ee。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.00
–
6.91(m,2h),6.90
–
6.84(m,1h),6.74(d,j＝7.7hz,1h),4.02
–
3.76(m,4h),1.78
–
1.58(m,6h),1.45(d,j＝6.6hz,3h),1.22
–
1.07(m,4h)。
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ168.29,135.40,128.47,123.28,119.68,115.29,114.68,52.23,47.41,35.84,30.87,30.75,26.40,25.92,25.89,17.88。
[0066]
实施例十二与实施例一的不同之处在于：r为甲基，r1为3，5-二甲氧基苯，r2为-h，生成的产物为(r)-1-(3,5-二甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氢-1h-2-喹喔啉酮，记为n-12。其中，产率94％，对映选择性99％ee。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.92(td,j＝7.6,1.4hz,1h),6.86(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),6.81
–
6.71(m,2h),6.42(d,j＝2.2hz,2h),6.37(d,j＝2.3hz,1h),5.19
–
5.05(m,2h),4.16
–
4.07(m,1h),3.96(s,1h),3.79(s,6h),1.54(d,j＝6.6hz,3h)。
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ168.39,161.23,139.41,135.08,128.56,123.69,119.91,115.69,114.49,104.44,98.88,55.33,52.40,46.06,17.87。
[0067]
实施例一至实施例十二中产物的结构式如图2所示。
[0068]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载范围。
[0069]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。