一种粉背蕨酸衍生物、制备方法及其应用

本发明涉及医药化工，具体涉及一种粉背蕨酸衍生物、制备方法及其应用。

背景技术：

1、天然产物是指由动植物及海洋生物和微生物体内分离出来的生物二次代谢产物及生物体内源性生理活性化合物。天然产物是一种重要的药物来源，在抗肿瘤方面有显著作用，并且具有活性强、毒性低、安全性好等优势。迄今为止，已经有很多天然产物的结构及其抗癌机制被阐释，由于其具备结构多样、多靶点、活性高、毒性低等多重优势，天然产物可能是多靶点药物的最佳和最有价值的资源之一。

2、蕨类是天然产物中的一种，全世界约有12000种蕨类植物，多分布于热带、亚热带地区，中国约有2600种，其中可以入药的有300余种，主要分布在中国南部地区以及西南地区。银粉背蕨是中国蕨科粉背蕨属植物。粉背蕨酸是从银粉背蕨中分离得到的，属于半日花烷型二萜类天然产物。尽管我国很早就将银粉背蕨作为中草药使用，在上个世纪六十年代科学家也发现并鉴定了粉背蕨酸的结构，研究表明，粉背蕨酸表现出抗菌、抗寄生虫、抗病毒及抗肿瘤等多种生物活性，但目前其具体作用机制和药理活性还不太明确。

3、肉桂酸，又名β-苯丙烯酸、3-苯基-2-丙烯酸，是从肉桂皮或安息香中分离出的有机羧酸化合物，主要用于香精香料、食品添加剂、医药工业、美容、农药、有机合成等方面。肉桂酸是人非小细胞肺癌细胞a549的有效抑制剂，在抗癌方面具有极大的应用价值。哌嗪，又称为六氢吡嗪，是六元环二胺，是一种重要的医药中间体。由于其分子中存在对称二级胺结构，常被作为药物连接体参与到药物合成过程之中。其分子结构具有一定的刚性，能够一定程度增强药物与靶点结合的选择性。但现有技术中并无粉背蕨酸上引肉桂酸和哌嗪结构单元，并进行抗癌活性的研究。

4、鉴于上述原因，本发明创作者经过长时间的研究获得了本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决如何将粉背蕨酸和肉桂酸结合应用到抗癌药物的制备中，本发明公开了一种粉背蕨酸衍生物、制备方法及其应用。

2、为了实现上述目的，本发明公开了一类粉背蕨酸衍生物，该衍生物的结构通式如下：

3、

4、其中，r为肉桂基、含取代的肉桂基或烯基。

5、所述r为肉桂基、含取代的肉桂基、1-甲基乙烯基或1,3-戊二烯基中的任意一种。所述衍生物包括如下具体结构：

6、

7、

8、本发明还公开了一种上述粉背蕨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：

9、s1，取粉背蕨酸加入二氯甲烷溶解，然后依次加入二异丙基乙基胺、n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐和哌嗪，待反应完全后，用水淬灭反应，萃取，洗涤，干燥有机相，旋干，蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到中间产物粉背蕨哌嗪酰胺；

10、s2，将步骤s1中得到的粉背蕨哌嗪酰胺和有机羧酸化合物加入二氯甲烷溶解，然后依次加入二异丙基乙基胺、n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐和哌嗪，室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，萃取，洗涤，干燥有机相，旋干，蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。

11、所述步骤s2中有机羧酸化合物为肉桂酸、含取代基的肉桂酸、2-甲基-1-丙烯酸和山梨酸中的任意一种。

12、本发明还公开了上述粉背蕨酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

13、与现有技术比较本发明的有益效果在于：

14、1、合成过程简单方便，且合成效率高，经分离后的化合物纯度高；

15、2、在抗肿瘤活性筛选中，大部分的化合物均表现出明显的抗肿瘤活性，18个衍生物中的16个对四种细胞系a549(人非小细胞肺癌细胞)、hepg2(人肝癌细胞)、mcf-7(人乳腺癌细胞)以及mda-mb-231(人三阴性乳腺癌细胞)普遍表现出较强的抑制活性；

16、其中，化合物3b、3e、3f、3g、3h、3j、3k、3m和3n对于a549细胞系的抑制活性较好，ic50值均小于10μm，化合物3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3j、3k、3l、3m和3n对于 hepg2细胞系的抑制活性较好，ic50值均小于10μm；

17、化合物3a、3b、3c、3e、3f、3g、3h、3j、3k、3l、3m、3n、3o、3p和3r对于mcf-7 细胞系的抑制活性较好，ic50值均小于10μm；

18、化合物3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3j、3k、3l、3m、3n、3o和3r对于mda-mb-231 细胞系的抑制活性较好，ic50值均小于10μm；

19、其中，化合物3m对a549、hepg2、mcf-7以及mda-mb-231细胞系的ic50值分别为 2.48±0.49μm、1.04±0.01μm、0.73±0.28μm和1.55±0.12μm；在合成的18个衍生物中，化合物3m具有最强的细胞毒性，是抗肿瘤效果最好的化合物，可作为抗肿瘤先导化合物进行进一步研究；

20、3、本发明制得的粉背蕨酸衍生物有应用于抗肿瘤药物制备的潜力。

技术特征：

1.一种粉背蕨酸衍生物，其特征在于，该衍生物的结构通式如下：

2.如权利要求1所述的一种粉背蕨酸衍生物，其特征在于，所述r为肉桂基、含取代的肉桂基、1-甲基乙烯基或1，3-戊二烯基中的任意一种。

3.如权利要求1所述的一种粉背蕨酸衍生物，其特征在于，所述衍生物包括如下具体结构：

4.一种如权利要求1～3任一项所述的粉背蕨酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

5.如权利要求4所述的一种粉背蕨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中有机羧酸化合物为肉桂酸、含取代基的肉桂酸、2-甲基-1-丙烯酸和山梨酸中的任意一种。

6.一种如权利要求1～3任一项所述的粉背蕨酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种粉背蕨酸衍生物的制备方法及其应用，以粉背蕨酸为底物，在缩合剂作用下与哌嗪发生反应生成中间产物粉背蕨哌嗪酰胺，然后中间产物粉背蕨哌嗪酰胺在缩合剂作用下与肉桂酸化合物或不饱和羧酸化合物反应生成一系列粉背蕨酸的衍生物，对所得的粉背蕨酸衍生物，测试了它们对四种常见肿瘤细胞系的细胞毒性。结果表明，大部分化合物对四种肿瘤细胞系均表现出明显的抗增殖活性，其中部分化合物的半数抑制浓度(IC50)低于10μM。本发明化合物合成过程简易快捷，合成效率高，是对粉背蕨酸结构改造合成新化合物的一种有效途径，合成制备得到的粉背蕨酸衍生物有望应用于抗肿瘤药物领域。

技术研发人员：黄国正,夏晨露,金鑫,王妮娜,王雨洁,吴龙婧,张雨蒙,曹建国,刘姿,马亮
受保护的技术使用者：安徽工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1